李元元，劉 玨，周 慶，鄧艾平（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430014）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中較常見類型，在我國占NHL的8.1% ～ 23.5%，目前利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案為NCCN推薦的一線化療方案，可顯著延長患者中位生存期。然而，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者在接受化療或免疫抑制治療同時很可能會誘發(fā)HBV再激活，從而增加患者肝炎發(fā)病率及相關(guān)病死率，并導(dǎo)致化療的中斷。藥師通過參與1例結(jié)腸濾泡性淋巴瘤伴拉米夫定耐藥乙型肝炎患者治療過程，分析抗HBV病毒核苷類似物藥物差異，從而幫助醫(yī)師選擇最佳抗HBV再激活治療方案，有效降低HBV DNA拷貝數(shù)，避免了患者急性肝損傷的發(fā)生，保障了后續(xù)化療的順利進行。

1 病例概況

患者，男性，61歲，2014年10月行腸腔鏡示“結(jié)腸多發(fā)隆起，直腸炎”，腸鏡示橫結(jié)腸見數(shù)個0.2 ～ 0.3 cm息肉，脾曲結(jié)腸見0.4 cm×0.5 cm隆起2個，行EMR切除術(shù)后病理示：（橫結(jié)腸及脾曲組織活檢）濾泡性淋巴瘤（1 ～ 2級）?；颊唢嬀剖?0年，無食物、藥物過敏史，既往有乙肝“小三陽”病史3年，口服拉米夫定至今長達2年，且每3個月復(fù)查HBV DNA陰性，入院前于2014年11月3日檢查HBV DNA 0.23×103IU·mL-1。

入院查體：T 36.5℃，P 80次·min-1，R 19次·min-1，BP 110/77 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高164 cm，體質(zhì)量58 kg，體表面積1.63 m2。KPS 80分，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音清，心臟聽診無異常，腹平軟，肝脾肋下未及，雙下肢無浮腫。

輔助檢查：11月5日肝功能檢查示：ALT 47 IU·L-1、AST 46 IU·L-1、ALP 184 IU·L-1、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶109 IU·L-1。血常規(guī)、腎功能檢查無異常。心動彩超檢查示：竇性心律，EF值65%。

入院診斷：1）結(jié)腸濾泡性淋巴瘤（1 ～ 2級）Ⅲ期；2）乙肝小三陽HBV DNA陰性。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護

患者于11月7日行第1周期R-CHOP（利妥昔單抗500 mg，d1，ivgtt；環(huán)磷酰胺1 g，d1，iv；表柔比星100 mg，d1，iv；長春新堿2 mg，d1，iv；潑尼松100 mg，d1-5，po）方案化療。住院期間照常服用拉米夫定（100 mg，qd），同時常規(guī)給予注射用門冬氨酸鳥氨酸（5 g，ivgtt）聯(lián)合還原型谷胱甘肽注射液（1.8 g，ivgtt）護肝治療。11月13日查肝功能：ALT 103 IU·L-1、AST 69 IU·L-1、ALP 144 IU·L-1。11月18日查肝功能：ALT 121 IU·L-1、AST 69 IU·L-1。11月19日行乙肝血清免疫學(xué)標(biāo)志物檢測：HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）；HBV DNA 3.44×105IU·mL-1。

藥師認真查閱患者拉米夫定既往服藥史及既往HBV DNA檢查結(jié)果，建議臨床醫(yī)生對該患者快速抽血送檢YMDD基序（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸）基因檢測，11月20日聚合酶反應(yīng)（PCR）結(jié)合測序技術(shù)檢測結(jié)果示：M 204I位點變異，提示YMDD基因突變。遂建議臨床立即停用拉米夫定，換行恩替卡韋（1 mg，qd）治療，繼續(xù)行原護肝治療。11月27日復(fù)查肝功能：ALT 41 IU·L-1、AST 38 IU·L-1，HBV DNA 2.31×104IU·mL-1。

藥師繼續(xù)密切關(guān)注該患者，反復(fù)交代其每日應(yīng)堅持服用恩替卡韋，12月4日復(fù)查HBV DNA 0.76×104IU·mL-1。12月5日如期行第2周期R-CHOP化療，12月12日復(fù)查肝功能正常及HBV DNA 0.78×104IU·mL-1，至2015年6月患者共行8個化療周期。后持續(xù)隨訪患者，至2017年2月復(fù)查HBV DNA 0.54×103IU·mL-1，期間肝功能正常。

3 討論

3.1 HBV再激活的原因分析

有相關(guān)指南[1]指出：ALT ＞ 2 ULN同時HBV DNA上升10倍以上，或HBV DNA ＞ 1×105IU·mL-1，兩者具備其一即定義為HBV再激活。該患者住院治療后轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，11月18日ALT 121 IU·L-1（＞ 80 IU·L-1）、HBV DNA 3.44×105IU·mL-1，提示該患者HBV再激活。

患者初次化療前有乙肝“小三陽”病史3年，口服拉米夫定期間持續(xù)監(jiān)測HBV DNA（-），HBsAg（+），有文獻[2]指出此類患者肝細胞核中長期存在HBV復(fù)制模板-乙肝病毒閉合、共價和環(huán)狀DNA沒有清除，在免疫系統(tǒng)受侵犯時會成為HBV再激活主要根源，研究[3]表明HBsAg攜帶者HBV再激活危險性最高，發(fā)生率可達24% ～ 53%。

該患者采用R-CHOP方案化療，其誘發(fā)HBV再激活風(fēng)險的藥物有利妥昔單抗、潑尼松和阿霉素：①濾泡性淋巴瘤屬于成熟（外周）B細胞腫瘤類型，細胞表面表達CD20，患者R-CHOP方案中的利妥昔單抗嵌合抗CD20單克隆抗體的B淋巴細胞，導(dǎo)致B細胞耗竭，極大地提高CD20陽性淋巴瘤患者的預(yù)后，但是也同時導(dǎo)致B細胞耗竭同時抑制B細胞功能，從而使HBV逃逸機體的免疫清除，為HBV再激活創(chuàng)造條件。FDA在2013年已變更利妥昔單抗的處方信息，并增加關(guān)于HBV感染再激活風(fēng)險的新的黑框警告信息，患者接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療比沒有接受利妥昔單抗HBV再激活率高出5倍[3-4]。②R-CHOP方案中的糖皮質(zhì)激素潑尼松可特異性地作用于HBV基因組上的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件，調(diào)控HBV基因組的轉(zhuǎn)錄而增加HBV再激活風(fēng)險，并可誘導(dǎo)、易化拉米夫定的抗HBV作用。③《中國淋巴瘤并HBV感染患者管理專家共識》指出蒽環(huán)類藥物阿霉素為HBV再激活的已知高危因素[5]。

3.2 抗HBV病毒核苷類似物藥物調(diào)整

該患者口服拉米夫定長達2年，長期使用拉米夫定可誘發(fā)HBV多聚酶編碼基因區(qū)的點突變，研究報道了接受拉米夫定預(yù)防性抗病毒的HBsAg陽性淋巴瘤患者的HBV再激活率為20% ～ 30%，應(yīng)用拉米夫定1年時的平均YMDD變異率約為14%，2年、3年和4年YMDD變異率分別為38%、49%和66%[6]。因正常情況下編碼HBV-DNA多聚酶高度保守區(qū)“酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸”（YMDD主型區(qū)）既是HBV依賴RNA的DNA多聚酶的生物活性部分，又是拉米夫定的結(jié)合位點。該患者11月20日PCR檢測結(jié)果示：M204I位點變異，其編碼的第550位蛋氨酸變?yōu)楫惲涟彼幔╕MDD→YIDD）[7]，提示YMDD基因突變，拉米夫定耐藥，失去了對病毒的抑制作用，病毒重新出現(xiàn)復(fù)制，該患者伴有明顯HBV DNA水平反跳和肝功能下降，故藥師建議停用此藥，調(diào)整治療藥物。

目前口服抗HBV病毒核苷類似物還有阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋。恩替卡韋和替諾福韋是具有高遺傳阻力的藥物，用于治療慢性HBV感染的血液病患者優(yōu)于拉米夫定，恩替卡韋基因屏障非常高；替比夫定耐藥發(fā)生率兩年高達25%以上，且長期使用52周和104周出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級肌酸激酶（CK）升高達7.5%和12.9%，并導(dǎo)致肌病和神經(jīng)病變[2,8]。同時根據(jù)相關(guān)指南推薦對于HBV DNA水平高和/或接受長期和多周期免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)使用強效且不易耐藥藥物，一線藥物為恩替卡韋或替諾福韋（ⅢA）。該患者既往服用拉米夫定2年，還需要R-CHOP方案化療至少6周期，目前HBV DNA高達3.44×105IU·mL-1，因此抗病毒治療難度較大，宜選用更加強效且不易耐藥的恩替卡韋或替諾福韋。替諾福韋腎毒性較恩替卡韋大，考慮該患者年齡大，為減輕腎臟負荷最終優(yōu)選恩替卡韋為最佳，依據(jù)恩替卡韋片說明書，對于拉米夫定治療時出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變患者的推薦劑量為1 mg，qd。

該患者口服抗病毒藥物時間：依據(jù)相關(guān)指南[9]推薦，若患者是HBsAg陽性，如果有臨床適應(yīng)證則在化療開始前至少1周預(yù)防性接受抗病毒治療，并持續(xù)至化療結(jié)束后至少6個月（A-Ⅰ）；推薦HBsAg陽性者最遲在化療前1周應(yīng)檢測HBV DNA水平并接受核苷類抗病毒藥物治療（不管HBV DNA水平）至化療結(jié)束后12個月（A-Ⅰ）。雖然上述指南在抗病毒治療周期上不一致[10]，但該患者HBsAg陽性、目前HBV病毒復(fù)制活躍，建議抗病毒治療持續(xù)至R-CHOP方案化療結(jié)束后至少6個月。

3.3 用藥教育

告知患者應(yīng)定期監(jiān)測肝腎功能，因進食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時口服恩替卡韋會導(dǎo)致藥物吸收輕微延遲，故囑患者應(yīng)規(guī)律空腹服用該藥，1天1次、1次2片，并囑患者堅持服藥，不可擅自停服造成病毒反彈從而影響治療效果。

綜上，該患者為結(jié)腸濾泡性淋巴瘤晚期伴HBsAg陽性，因R-CHOP化療中利妥昔單抗靶向誘導(dǎo)B細胞凋亡與糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類藥物聯(lián)合治療時，致患者HBV再激活，且該患者化療前預(yù)防性服用拉米夫定抗HBV再激活失敗致肝功能逐漸下降。藥師全程監(jiān)護該患者化療過程，并通過查詢相關(guān)指南、依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議該患者“停用拉米夫定，換用每日口服1 mg恩替卡韋繼續(xù)行抗HBV再激活治療，服藥時間持續(xù)至R-CHOP方案化療結(jié)束后至少6個月，再行HBV DNA檢測確定后續(xù)服藥時間”，此方案有效抑制了HBV再激活，確保了后續(xù)化療順利進行，有效改善了臨床預(yù)后。