吳佳瑤，段 蓉，李正翔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052)

目前，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)在學(xué)術(shù)界及臨床上有多重定義，在我國其定義為與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及2次以上20妊娠周期以前的自然流產(chǎn)(胎兒體質(zhì)量<500 g)[1]。據(jù)報(bào)道，流產(chǎn)在所有妊娠婦女中的發(fā)病率約為15～25%，而15%～20%的流產(chǎn)患者患有RSA[2-3]；并且，在環(huán)境、生活方式等因素的影響下，RSA發(fā)病率逐年升高。RSA的病因多樣，有時(shí)同時(shí)有2～3種病因，目前已知的病因包括遺傳因素、女性妊娠期內(nèi)分泌異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、凝血功能障礙及自身免疫功能障礙等。有研究對(duì)1 676例RSA患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，已知病因的RSA患者占總患者數(shù)的31%，仍有69%的RSA患者沒有明確的病因，其被稱為不明原因RSA(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)[4]。已知病因的RSA患者中，染色體異常者所占比例最高，其次為內(nèi)分泌異常及凝血功能障礙者。RSA已有的治療方法包括藥物治療、免疫治療、基因治療以及手術(shù)治療。目前，藥物治療主要針對(duì)于血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)、內(nèi)分泌、免疫及其他方面，化學(xué)藥及生物藥物如阿司匹林、肝素、孕酮及免疫調(diào)節(jié)劑等被廣泛應(yīng)用[5]。同時(shí)，中藥方劑因安全、療效好等優(yōu)勢，在我國臨床上的使用也越來越多。現(xiàn)從化學(xué)藥及生物藥物、中藥治療RSA等2個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)藥及生物藥物

化學(xué)藥及生物藥物主要用于治療凝血功能異常、內(nèi)分泌異常及其他免疫因素等導(dǎo)致的RSA，臨床上常使用抗凝血藥、激素及免疫調(diào)節(jié)劑等，療效確切。

1.1 抗凝血藥

近年來，許多研究者認(rèn)為，RSA患者持續(xù)的血栓形成傾向會(huì)導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生，這種持續(xù)的血栓形成傾向被稱為PTS，既往稱作血液高凝狀態(tài)[6]，其具有導(dǎo)致血栓形成的作用，也是凝血功能異常導(dǎo)致RSA的主要原因。根據(jù)我國2015年的RSA指南，通常單獨(dú)使用肝素或與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用治療PTS；對(duì)于能導(dǎo)致PTS發(fā)生的抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrom，APS)的RSA患者，可以給予小劑量阿司匹林，并給予肝素進(jìn)行抗凝治療[7]。有研究回顧性分析了APS相關(guān)的RSA患者，結(jié)果顯示，抗炎加抗凝治療組患者重復(fù)流產(chǎn)、胎盤功能障礙的發(fā)生率明顯降低，妊娠周期和胎兒的平均體質(zhì)量高于簡單抗凝治療組，表明抗炎藥與抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用的治療效果優(yōu)于單純使用抗凝血藥[8]。相比于單用阿司匹林，阿司匹林與肝素聯(lián)合應(yīng)用能顯著降低患有APS的RSA患者的流產(chǎn)率[9]。佟樂等[10]通過文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)比較了367例聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與肝素的URSA患者和540例單純使用阿司匹林或孕激素的URSA患者，結(jié)果顯示，兩種方案的治療效果相當(dāng)，但聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林與肝素的安全性優(yōu)于單純使用阿司匹林或孕激素。

1.2 激素

內(nèi)分泌因素導(dǎo)致的RSA主要是由于體內(nèi)孕激素不足而導(dǎo)致流產(chǎn)，可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，達(dá)到治療RSA的目的。孕激素在妊娠過程中扮演著重要的角色，能促進(jìn)受精卵著床、維持早期胚胎的生長發(fā)育。文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)充孕激素能減少流產(chǎn)的發(fā)生，臨床常用補(bǔ)充孕激素的藥物包括地屈孕酮、黃體酮及甲羥孕酮等[11-12]。黃體酮在胚胎的生長發(fā)育過程中具有重要重要，其通過與子宮內(nèi)膜上特異靶組織受體結(jié)合，從而抑制母體對(duì)胚胎抗原的免疫應(yīng)答，同時(shí)能夠抑制母體對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的排斥作用。如果妊娠期婦女由于各種原因?qū)е卵妩S體酮和孕酮水平過低，可能會(huì)造成流產(chǎn)或者胎兒發(fā)育不良。研究結(jié)果顯示，補(bǔ)充孕激素可以有效降低流產(chǎn)的發(fā)生率，臨床聯(lián)合應(yīng)用黃體酮與地屈孕酮已成為治療先兆流產(chǎn)及早期流產(chǎn)的首選方案[13]。

人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)由胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，在整個(gè)妊娠期持續(xù)表達(dá)，其分泌高峰出現(xiàn)在妊娠第10周。HCG在妊娠早期具有重要作用，如促進(jìn)胚胎著床、通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜組織促進(jìn)胎盤形成和促進(jìn)母體對(duì)胎兒產(chǎn)生內(nèi)源性免疫耐受等[14]。輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)是一類產(chǎn)生白細(xì)胞介素17的輔助性T細(xì)胞亞群，與許多炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[15]。在HCG聯(lián)合免疫球蛋白治療不明原因RSA及對(duì)Th17、Treg細(xì)胞水平的影響的試驗(yàn)中，通過測定治療前后Th17及Treg細(xì)胞的比例，發(fā)現(xiàn)治療后Th17/Treg細(xì)胞的比值明顯降低，因此，調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞的比值可能是有效治療不明原因RSA的關(guān)鍵[16]。

維生素是人體必需的物質(zhì)，臨床上廣泛應(yīng)用維生素E作為妊娠期營養(yǎng)補(bǔ)充劑。研究結(jié)果顯示，服用多種維生素加鐵和葉酸的妊娠期婦女發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[17]。還有研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，維生素D3能明顯降低反復(fù)流產(chǎn)患者Th17比例及外周血Th17/Treg細(xì)胞比值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[18]。

1.3 免疫調(diào)節(jié)劑

由免疫因素導(dǎo)致的RSA主要分為自身免疫和同種免疫，自身免疫主要與APS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相關(guān)，同種免疫主要包括自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)和淋巴細(xì)胞等。一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，免疫調(diào)節(jié)治療能改善妊娠結(jié)局[19]；對(duì)于沒有明確病因的RSA，可以優(yōu)先考慮使用免疫調(diào)節(jié)治療[20]。RSA的免疫調(diào)節(jié)治療主要包括主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療，主動(dòng)免疫治療常用淋巴細(xì)胞免疫法，被動(dòng)免疫治療常使用靜注人免疫球蛋白(human immunog-lobulin for intravenous injection，IVIG)。有研究比較了淋巴細(xì)胞免疫法與IVIG治療封閉抗體陰性的RSA的療效，發(fā)現(xiàn)兩種方法的臨床療效相當(dāng)，但I(xiàn)VIG更加簡單、安全[21]。

NK細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致不明原因的RSA的高危因素。據(jù)報(bào)道，IVIG能降低NK細(xì)胞的活性，從而改善妊娠結(jié)局。IVIG是一組具有抗體活性的蛋白質(zhì)，目前作為非特異性免疫抑制劑在臨床上被用于多種免疫相關(guān)性疾病的治療。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IVIG對(duì)細(xì)胞免疫異常的RSA患者具有臨床療效[22]。

一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)比較了內(nèi)皮素與免疫球蛋白的臨床作用，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素與免疫球蛋白的治療效果相當(dāng)，且內(nèi)皮素的細(xì)胞毒性更低，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和促進(jìn)滋養(yǎng)層侵襲而達(dá)到治療效果。因此，內(nèi)皮素作為一種價(jià)格較低、不良反應(yīng)較少的藥物可以替代IVIG使用[23]。

1.4 化學(xué)藥及生物藥物的安全性

化學(xué)藥及生物藥物治療RSA療效確切，相應(yīng)的不良反應(yīng)也較為明確。目前，RSA的化學(xué)療法安全性良好，尚未見嚴(yán)重的不良事件的報(bào)道，但依存在較多的不良反應(yīng)，如過敏、出血、頭痛及惡心等。

韓利偉[24]、于喜紅等[25]及黃玫[26]對(duì)黃體酮與地屈孕酮治療RSA進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，兩組患者均發(fā)現(xiàn)頭痛、惡心等不良反應(yīng)。周澤良[27]比較了地屈孕酮與黃體酮的療效及并發(fā)癥，結(jié)果顯示，黃體酮組65例患者中有1例新生兒畸形，全部135例用藥患者中出現(xiàn)了嘔吐、過敏及乳房痛等癥狀，地屈孕酮組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，遠(yuǎn)低于黃體酮組的15.4%，即地屈孕酮的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于黃體酮。

目前，肝素、阿司匹林的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)[28]、出血[29]及血小板減少癥[30]，還有患者用藥后出現(xiàn)少量牙齦出血，能自行止血；大劑量阿司匹林(>150 mg/d)可致畸胎，但小劑量阿司匹林(75 mg/d)是安全的。葉少珍等[31]、鄧金枝[32]及桑艷萍等[33]使用靜脈滴注丙種免疫球蛋白聯(lián)合低分子肝素治療了104例RSA患者，其中7例患者出現(xiàn)不同程度過敏性皮疹及牙齦出血。

王源[34]研究了淋巴細(xì)胞免疫治療的濃度對(duì)RSA患者妊娠結(jié)局的影響，發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞濃度<20×106/ml時(shí)，其濃度升高，患者的封閉抗體轉(zhuǎn)陽率、妊娠成功率逐漸升高；當(dāng)淋巴細(xì)胞濃度達(dá)到20×106/ml后，治療效果基本不受其濃度影響；2例患者發(fā)生過敏反應(yīng)，癥狀為輕微皮膚紅腫，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

總體而言，目前臨床常用的化學(xué)藥及生物藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，且大部分不需要相關(guān)治療即可自行痊愈，但是，對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)的研究較少，不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)不清晰，還需要更多的病例支持。

2 中藥

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RSA屬于“滑胎”范疇，主要中醫(yī)證型包括腎氣虧損型、腎虛肝郁型、脾腎兩虛型、氣血兩虛型及腎虛血熱型等。蔡逸苗[35]通過大量數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，妊娠前預(yù)防用藥中使用最多的10種中藥分別為菟絲子、山藥、續(xù)斷、桑寄生、白術(shù)、黨參、覆盆子、雞血藤、黃芪和女貞子；妊娠時(shí)安胎治療中使用最多的10味中藥分別為菟絲子、續(xù)斷、桑寄生、山藥、黨參、白術(shù)、陳皮、覆盆子、黃芪和金櫻子。根據(jù)不同的中醫(yī)證型，治療藥物有所不同。通常在基本方藥菟絲子、山藥、續(xù)斷和桑寄生等的基礎(chǔ)上加味，腎氣虧損型加用白術(shù)、黃芪、砂仁、阿膠、黃芩及當(dāng)歸[36]；腎虛肝郁型加用阿膠、香附、柴胡、枸杞子、黨參及蘇梗[37]；脾腎兩虛型加用白術(shù)、黨參、砂仁、黃芪、阿膠、山藥及黃芩[38]；氣血兩虛型加用當(dāng)歸、白術(shù)、甘草、黃芩、茯苓、川芎、黨參、黃芪及阿膠[39]；腎虛血熱型加用知母、黃芩、山茱萸、黃柏、竹茹及墨旱蓮[40]。

2.1 保胎療效

中藥治療RSA具有較好的臨床療效，不良反應(yīng)的報(bào)道較化學(xué)藥及生物藥物少。與單用化學(xué)藥及生物藥物治療相比，中藥復(fù)方單獨(dú)應(yīng)用或與化學(xué)藥及生物藥物聯(lián)合應(yīng)用能提高RSA患者的活產(chǎn)率，降低再次流產(chǎn)的發(fā)生率[41-42]。研究結(jié)果表明，滋腎育胎丸可以增加子宮受體的重要標(biāo)志物HOXA10基因的表達(dá)，緩解控制性超促排卵誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜早熟，從而改善妊娠率[43]。中藥聯(lián)合黃體酮治療不僅能提高胎兒的出生率，對(duì)于血清孕酮水平及細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4、γ-干擾素水平也有顯著影響[44-46]。張楊等[47]通過補(bǔ)腎活血方對(duì)RSA小鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方可能通過調(diào)節(jié)小鼠蛻膜細(xì)胞腫瘤壞死因子受體1、磷酸肌醇3-激酶P110和B淋巴細(xì)胞瘤-xl基因表達(dá)水平而達(dá)到治療目的。

目前，中醫(yī)“治未病”的思想逐漸被應(yīng)用于臨床。楊秀芳等[48]、周閣等[49]及王靜[50]應(yīng)用臨床隨機(jī)對(duì)照方法，比較了RSA患者妊娠前進(jìn)行中藥干預(yù)與妊娠前不進(jìn)行中藥干預(yù)的妊娠成功率、血清黃體酮及孕酮水平，發(fā)現(xiàn)妊娠前進(jìn)行中藥干預(yù)能提高妊娠成功率，降低流產(chǎn)率，提高血清中雌二醇、孕酮及β-HCG水平，促進(jìn)胚胎發(fā)育。趙素蕊等[38]、劉桂英等[51]及楊武韜等[52]研究結(jié)果顯示，與單純使用化學(xué)藥或生物藥物比較，妊娠前使用補(bǔ)腎調(diào)血類中藥聯(lián)合化學(xué)藥及生物藥物治療RSA的保胎成功率明顯升高，治療有效率也有顯著性提高。

2.2 安全性

中藥一直以來被認(rèn)為是安全有效、副作用小的藥物。但也有文獻(xiàn)指出，妊娠期婦女使用中藥可能會(huì)增加早產(chǎn)和新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是否會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形仍缺乏研究[53]。Chuang等[54]對(duì)已有先天性畸形的1 455名活產(chǎn)兒進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)妊娠前3個(gè)月服用中藥可能與胎兒畸形有關(guān)，黃連可能增加神經(jīng)性先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。有研究對(duì)211篇妊娠期患病婦女使用中藥的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)>90%的臨床研究未納入安全性指標(biāo)[55]。一項(xiàng)納入23篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)、干預(yù)失敗和不良妊娠結(jié)局等指標(biāo)中，聯(lián)合使用中藥的干預(yù)措施的失敗率明顯低于單純使用化學(xué)藥及生物藥物，但兩種方案不良反應(yīng)、不良妊娠結(jié)局相近[56]?，F(xiàn)有的臨床研究多未提及是否發(fā)生不良反應(yīng)，少數(shù)提及不良反應(yīng)的文獻(xiàn)認(rèn)為妊娠期服用中藥不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前，已有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)的妊娠期服用中藥的不良反應(yīng)主要包括惡心嘔吐[57-58]、頭暈頭痛[59]及乳房腫脹[60-61]等，還未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。一項(xiàng)RSA的藥物治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，納入了63項(xiàng)研究，僅21項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，除3項(xiàng)研究中妊娠期婦女出現(xiàn)輕微惡心的癥狀外，其余研究均未發(fā)生不良事件[62]。一些臨床研究中，服用中藥保胎的妊娠期婦女出現(xiàn)了胃腸道不適[63-64]、口干及便秘等癥狀，但無嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件發(fā)生。鑒于此，中藥保胎治療對(duì)于妊娠期婦女及胎兒是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)還有待深入研究。

由于目前關(guān)于中藥治療RSA的臨床文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，缺乏不良反應(yīng)相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)，妊娠期服用中藥進(jìn)行保胎治療是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)還需要更加嚴(yán)格、可靠的臨床研究來驗(yàn)證，同時(shí)為中藥治療RSA提供有力的證據(jù)。

3 總結(jié)與展望

化學(xué)藥及生物藥物已被廣泛用于RSA的治療，不論是單獨(dú)使用或配合其他治療方法都可以得到較好的療效，其臨床療效已得到了有效的證實(shí)，且適應(yīng)證確切；但在作用機(jī)制方面還需進(jìn)一步研究，不良反應(yīng)尚未完全明確，還需要大量的臨床觀察。免疫療法作為一種新的治療方法得到了人們的廣泛關(guān)注，在已有的臨床試驗(yàn)中取得了良好的治療效果，但其治療范圍還有所限制，多用于免疫功能障礙導(dǎo)致的RSA，對(duì)其他類型的RSA是否具有療效還不明確，安全性方面也還需要進(jìn)一步明確。

中藥保胎相較于化學(xué)藥及生物藥物更加安全、有效，不良反應(yīng)較少，適用范圍廣，具有廣泛的應(yīng)用前景。而且，與單用化學(xué)藥及生物藥物相比，中藥方劑單獨(dú)使用或與化學(xué)藥及生物藥物聯(lián)合應(yīng)用不僅能提高RSA患者的活產(chǎn)率，還能降低再次流產(chǎn)的發(fā)生率[41]。但是，由于中藥成分復(fù)雜，活性成分多，各種成分之間的相互作用復(fù)雜，臨床不良反應(yīng)及妊娠期用藥的安全性信息還不完善，因此，中藥保胎的作用機(jī)制及安全性還需要進(jìn)一步深入研究。