羅忠勇，鄧志清

(婁底市中心醫(yī)院藥劑科，湖南 婁底 417000)

暗色絲孢霉病是指由暗色真菌引起的皮膚、皮下組織或系統(tǒng)性感染。目前，已知有皮炎外瓶霉、甄氏外瓶霉、棘狀外瓶霉和叢梗孢外瓶霉等17種外瓶霉可在人類和動(dòng)物體內(nèi)定植或引起感染。外瓶霉感染引起的肺部暗色絲孢霉病治療困難，療程長(zhǎng)，難以治愈[1-2]。現(xiàn)參考《中國(guó)藥歷書寫原則與推薦格式(第二版)》，報(bào)告1例肺部暗色絲孢霉病患者的藥歷，臨床藥師主要針對(duì)抗真菌、抗細(xì)菌和化痰解痙等用藥進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)治療策略進(jìn)行討論，與臨床醫(yī)師共同制訂最佳治療方案，使患者病情得以明顯改善，避免或減少了藥品不良事件的發(fā)生，也為臨床藥師針對(duì)真菌感染開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的切入點(diǎn)提供參考。

1 病例資料

某61歲女性患者，主訴“發(fā)熱，咳嗽，咳痰，呼吸費(fèi)力12 d”。患者于2017年8月27日因口角歪斜、吐詞不清在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，診斷為“腦梗死”，予以抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂等治療；治療中出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，行相關(guān)檢查后考慮肺炎，并積極使用氨曲南、阿米卡星抗炎治療，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT檢查提示肺部感染進(jìn)展，并出現(xiàn)呼吸衰竭。于2017年9月9日來(lái)婁底市中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)急診科就診，以“肺部感染”收住呼吸內(nèi)科。患者自起病以來(lái)，精神食納差，疲憊。體格檢查：體溫37.8 ℃，脈搏90次/min，呼吸23次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)158/86 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，查體合作，中度構(gòu)音障礙，自主體位，改變體位氣促，雙瞳孔等大等圓，直徑為3 mm，對(duì)光反射靈敏，口角左歪，伸舌右偏；頸軟，雙肺呼吸音低，雙肺可聞及濕性啰音，心律齊；腹軟，脊柱、四肢正常，肌張力不高，腦膜刺激征未引出。輔助檢查：外院頭顱磁共振成像檢查提示左側(cè)基底節(jié)梗死，多發(fā)硬化待排查，左側(cè)大腦后狹窄；肺部CT檢查提示左肺上葉舌段部分感染，左肺上葉尖后段肺結(jié)核，雙肺胸腔積液。臨床診斷：重癥肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭，胸腔積液；腦梗死恢復(fù)期；冠心??；帕金森?。荒I結(jié)石；慢性淺表性胃炎。

2 病程進(jìn)展及用藥情況

患者的主要治療方案包括抗感染、化痰解痙和護(hù)胃等，部分靜脈滴注藥物見(jiàn)表1。

表1 患者靜脈滴注藥物情況Tab 1 Intravenous infusion of drugs

第1日，患者以“發(fā)熱，咳嗽，咳痰，呼吸費(fèi)力12 d”入院，完善各項(xiàng)檢查，血常規(guī)及生化檢查結(jié)果見(jiàn)表2。患者目前血象高，感染重，且存在Ⅰ型呼吸衰竭，考慮為重癥肺炎，經(jīng)驗(yàn)性選用氨曲南聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療；同時(shí)給予倍氯米松混懸液+異丙托溴銨溶液霧化吸入改善氣道阻力，泮托拉唑護(hù)胃，依達(dá)拉奉治療帕金森病等對(duì)癥治療。

第3日，患者反復(fù)高熱，最高體溫39.7 ℃，咳嗽、咳痰等癥狀無(wú)明顯改善。臨床藥師建議將氨曲南改為美羅培南加強(qiáng)抗感染，理由是美羅培南對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性(除金屬β-內(nèi)酰胺酶外)，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌敏感，吸收后易滲入各種組織達(dá)到有效濃度[3]；而氨曲南的抗菌譜主要是革蘭陰性菌。臨床醫(yī)師同意采用美羅培南聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，余治療同前。

第5日，患者無(wú)發(fā)熱，有咳嗽、咳白色濃痰，呼吸費(fèi)力，病情有所好轉(zhuǎn)，停用美羅培南+左氧氟沙星，改為頭孢哌酮舒巴坦+依替米星降階梯抗感染治療；霧化藥改為沙丁胺醇霧化吸入溶液+乙酰半胱氨酸霧化吸入溶液，化痰解痙。

第8日，患者再次反復(fù)發(fā)熱，夜間尤甚，最高體溫38.9 ℃，咳嗽、咳痰困難，有胸痛，呼吸費(fèi)力。2017年9月10日、14日細(xì)菌培養(yǎng)均為無(wú)菌生長(zhǎng)，9月15日痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)真菌孢子及菌絲，停用頭孢哌酮舒巴坦+依替米星，改為氟康唑靜脈滴注抗真菌治療，余治療同前。

第12日，患者偶有發(fā)熱，咳嗽、咳痰癥狀有所好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT提示雙肺間實(shí)質(zhì)性炎癥較前有所好轉(zhuǎn)，右側(cè)胸腔積液有所吸收。改氟康唑靜脈滴注為口服序貫治療。

第14日，患者再次高熱，體溫達(dá)39.3 ℃，偶有咳嗽，咳少量白色黏痰，血常規(guī)等檢查提示感染未得到良好控制。結(jié)合臨床和既往檢查結(jié)果，考慮為細(xì)菌和真菌混合感染，予以莫西沙星加強(qiáng)抗感染治療，改氟康唑口服為伏立康唑口服抗真菌治療。

第16日，2017年9月16日的肺活檢和肺組織培養(yǎng)結(jié)果提示氣生菌絲，菌種鑒定為甄氏外瓶霉；藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)兩性霉素B敏感，對(duì)伊曲康唑耐藥。根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，改伏立康唑口服為兩性霉素B脂質(zhì)體治療，從5 mg/d逐漸增至30 mg/d。2周后，患者呼吸困難明顯緩解，肺部濕性啰音減少，偶有發(fā)熱，咳嗽、咳痰等癥狀得到明顯控制，復(fù)查胸部CT提示兩肺實(shí)質(zhì)性感染明顯吸收，停用兩性霉素B脂質(zhì)體，改為伏立康唑口服治療至出院，出院后繼續(xù)予以伏立康唑口服治療3個(gè)月，至今無(wú)復(fù)發(fā)。

表2 患者的血常規(guī)及血生化檢查結(jié)果Tab 2 Results of blood routine and blood biochemical tests

注：“—”表示無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

Note：“—”means no relevant data

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 對(duì)抗菌藥物的監(jiān)護(hù)

監(jiān)護(hù)抗菌藥物臨床應(yīng)用療效與不良反應(yīng)，協(xié)助臨床醫(yī)師合理選用抗菌藥物，積極有效地控制感染，盡量減少后遺癥。該案例中，患者先后使用了氨曲南、左氧氟沙星、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、依替米星和莫西沙星等廣譜抗菌藥物，應(yīng)警惕腸道菌群失調(diào)所致的真菌感染和相關(guān)腹瀉的發(fā)生。使用美羅培南前后及用藥過(guò)程中應(yīng)注意：(1)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能；(2)定期監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞、血小板及淋巴細(xì)胞等的數(shù)量。左氧氟沙星和莫西沙星均為氟喹諾酮類抗菌藥物，左氧氟沙星主要自腎臟排泄，腎功能減退者需減量應(yīng)用。文獻(xiàn)報(bào)道，莫西沙星發(fā)生過(guò)爆發(fā)性肝衰竭和過(guò)敏性休克、室性心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)[4-6]。因此，定期監(jiān)測(cè)肝臟功能，若出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥，積極對(duì)癥治療，避免發(fā)生嚴(yán)重不良后果。

3.2 對(duì)抗真菌藥的監(jiān)護(hù)

監(jiān)護(hù)抗真菌藥臨床應(yīng)用療效與不良反應(yīng)，協(xié)助臨床醫(yī)師合理選用抗真菌藥，積極有效地控制感染，盡量減少后遺癥。使用兩性霉素B前后及用藥過(guò)程中應(yīng)注意：(1)該藥使用期間可出現(xiàn)低血鉀癥[7-8]，應(yīng)高度重視，及時(shí)補(bǔ)鉀；(2)治療期間嚴(yán)密隨訪血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血鉀水平及心電圖等，若血尿素氮或血肌酐水平明顯升高，需減量或暫停治療，直至腎功能恢復(fù)。

4 討論

4.1 抗菌藥物使用的評(píng)價(jià)與分析

該患者曾因口角歪斜、吐詞不清在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腦梗死，治療中出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫為39 ℃，行相關(guān)檢查后考慮肺炎，并積極使用氨曲南和阿米卡星抗炎治療，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，遂來(lái)我院進(jìn)一步診治。該患者擬診為醫(yī)院或社區(qū)獲得性肺炎，根據(jù)以往臨床診治經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[9-10]，醫(yī)院和社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為革蘭陰性菌，以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌為主。研究結(jié)果顯示，腦卒中患者醫(yī)院獲得性肺炎的主要病原菌為革蘭陰性菌；氣管切開(kāi)、氣管插管、使用呼吸機(jī)、預(yù)防性使用抗菌藥物、合并糖尿病、吞咽困難和鼻飼胃管等是導(dǎo)致腦卒中患者發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。

為了達(dá)到最佳療效，應(yīng)正確選擇抗菌藥物，同時(shí)必須使用合理的劑量、療程和給藥途徑。臨床藥師根據(jù)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論優(yōu)化給藥方案，建議采用美羅培南+左氧氟沙星[13]、莫西沙星與左氧氟沙星序貫治療方案[14]，在增強(qiáng)抗感染療效的同時(shí)，減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。美羅培南為時(shí)間依賴性抗菌藥物，研究結(jié)果表明，與30 min常規(guī)輸注給藥方法相比，延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間至3 h可以提高老年醫(yī)院獲得性肺炎患者的臨床療效，不良反應(yīng)未增加[15-16]。因此，臨床藥師建議將美羅培南輸注時(shí)間延長(zhǎng)至3 h。

4.2 抗真菌藥使用的評(píng)價(jià)與分析

該患者以持續(xù)性發(fā)熱、呼吸困難進(jìn)行性加重和低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)，經(jīng)過(guò)積極的抗感染治療，發(fā)熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難等癥狀并未明顯改善。臨床藥師參與查房，在詢問(wèn)患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者右下肢出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢、紅腫、丘疹及水泡近1周，臨床醫(yī)師予以地塞米松抗過(guò)敏治療，效果不理想。臨床藥師查閱文獻(xiàn)[17-18]并結(jié)合患者抗感染治療效果不佳的實(shí)際情況分析，有可能是細(xì)菌和真菌的混合感染，因此，提醒臨床醫(yī)師進(jìn)行肺活檢和肺組織培養(yǎng)，結(jié)果提示為甄氏外瓶霉導(dǎo)致的系統(tǒng)性肺部暗色絲孢霉病。本病好發(fā)于老年人、免疫功能低下或有肺部基礎(chǔ)疾病的患者，皮膚和黏膜損傷是病原菌侵入人體的主要途徑，也可經(jīng)呼吸道吸入真菌孢子而致病。外瓶霉感染引起的肺部暗色絲孢霉病治療困難，療程長(zhǎng)，難以治愈，尤其是系統(tǒng)性感染，目前只能依靠抗真菌藥治療。體外藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果提示，外瓶霉對(duì)兩性霉素B、伏立康唑和泊沙康唑敏感，尤其對(duì)泊沙康唑有較低的最小抑菌濃度。文獻(xiàn)報(bào)道，有采用兩性霉素B、伏立康唑治療系統(tǒng)性外瓶霉感染成功的案例[19-21]。傳統(tǒng)藥物兩性霉素B的不良反應(yīng)限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，臨床藥師建議選用兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行治療，采用深靜脈置管輸液，24 h內(nèi)持續(xù)泵入的方法，從5 mg/d逐漸加量至30 mg/d，較好地避免了惡心、頭痛、低鉀血癥、腎損傷及靜脈炎等不良反應(yīng)。治療2周后，患者呼吸困難明顯緩解，肺部濕性啰音減少，偶有發(fā)熱，咳嗽、咳痰等癥狀得到明顯控制，復(fù)查胸部CT提示兩肺實(shí)質(zhì)性感染明顯吸收，遂停用兩性霉素B脂質(zhì)體，改為伏立康唑口服治療至出院；出院后繼續(xù)予以伏立康唑口服治療3個(gè)月，至今無(wú)復(fù)發(fā)。

綜上所述，臨床藥師通過(guò)對(duì)患者的治療實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，再次印證了抗真菌治療的巨大困難：療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)大和見(jiàn)效慢，往往會(huì)導(dǎo)致抗真菌治療失敗或延誤病情。因此，只有早期、足量和長(zhǎng)療程應(yīng)用抗真菌藥，才能提高真菌感染的治療水平。臨床藥師運(yùn)用循證藥學(xué)方法，發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢(shì)，與臨床藥師共同討論制訂了最終治療方案；同時(shí)，配合護(hù)士監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，提高患者的依從性，避免或減少了藥品不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。由此可見(jiàn)，臨床藥師在對(duì)患者執(zhí)行動(dòng)態(tài)藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過(guò)程中，應(yīng)與醫(yī)師、護(hù)士及檢驗(yàn)師緊密合作，深入臨床實(shí)踐，加強(qiáng)臨床知識(shí)的積累，掌握相關(guān)疾病的診斷學(xué)基礎(chǔ)，建立臨床思維，促進(jìn)藥物合理應(yīng)用，提高患者用藥的依從性，避免或減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。