王世秀 鄧軍吉 馮坤 劉瑞文

(濰坊市中醫(yī)院放療科，山東 濰坊 261041)

放療是目前治療腫瘤的主要手段之一，其在損傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還不可避免損傷照射范圍內(nèi)的正常組織，從而引起相應(yīng)的放射性損傷，其中以神經(jīng)系統(tǒng)損傷最為常見(jiàn)，并且發(fā)生率隨著患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，從而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。據(jù)文獻(xiàn)[1]報(bào)道，放射性腦病大多發(fā)生在放療后3個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間后，發(fā)生率約為3%～24%，現(xiàn)將我科2012年1月至2015年12月診治的4例放射性腦損傷病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者1，男，52歲，因“右肺癌腦轉(zhuǎn)移”入院，右肺穿刺病理：中低分化腺癌，給予全腦放療(4 000 cGy/20次)后腦轉(zhuǎn)移瘤局部加量放療(2 000 cGy/10次)，復(fù)查顱腦磁共振成像(MRI)行療效評(píng)價(jià)示完全緩解，之后定期行多周期化療。8個(gè)月后因“惡心”入院，行顱腦MRI提示右側(cè)顳葉新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，遂給予右側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移瘤伽馬刀治療(周邊劑量3 600 cGy/8次，50%等劑量線包繞病灶)。放療結(jié)束后4個(gè)月復(fù)查顱腦MRI提示右側(cè)顳葉進(jìn)展，遂再次給予該轉(zhuǎn)移瘤伽馬刀治療(周邊劑量3 500 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)。3個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI提示右側(cè)顳葉轉(zhuǎn)移瘤較前明顯增大，壓迫中線，水腫帶明顯，遂轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行手術(shù)切除，術(shù)后病理：送檢組織見(jiàn)多灶性壞死區(qū)，部分血管淀粉樣變性，少許炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)明顯腫瘤細(xì)胞。術(shù)后4個(gè)月復(fù)查顱腦強(qiáng)化MRI可見(jiàn)環(huán)形糟糠樣強(qiáng)化，范圍較前增大，中線壓迫較手術(shù)前有所緩解，遂后行顱腦波譜分析提示右側(cè)顳枕葉壞死性病變。

患者2，男，因“發(fā)現(xiàn)左肺及顱腦占位”入院，左肺穿刺病理：腺癌，給予腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)吨委?周邊劑量2 400 cGy/8次，50%等劑量線包繞病灶)后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行全腦放療(4 000 cGy/20次)，后定期行多周期化療，定期復(fù)查顱腦MRI療效評(píng)價(jià)示穩(wěn)定。放療后8個(gè)月復(fù)查顱腦MRI提示顱腦病灶進(jìn)展，于外院再次行伽瑪?shù)吨委? 800 cGy/7次，6個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI提示右側(cè)顳葉腫瘤較前增大，水腫帶明顯，遂行手術(shù)切除，術(shù)后病理：星形細(xì)胞瘤Ⅱ級(jí)。

患者3，女，因“胸悶、憋氣”入院行胸部CT檢查提示右側(cè)大量胸腔積液，右肺占位性病變，胸水查見(jiàn)腺癌細(xì)胞，遂行多周期化療，患者1 a后行顱腦MRI檢查提示左側(cè)額葉可見(jiàn)大小約1.1 cm×1.0 cm均勻強(qiáng)化灶，周圍可見(jiàn)環(huán)形水腫帶，考慮轉(zhuǎn)移，于我院行左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)吨委?周邊劑量3 800 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，5個(gè)月后復(fù)查療效評(píng)價(jià)示部分緩解。但伽瑪?shù)吨委熀?0個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI提示左側(cè)額葉病變較前增大，右側(cè)顳葉新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，再次行左側(cè)額葉病伽瑪?shù)吨委?周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，右側(cè)顳葉病灶伽瑪?shù)吨委?周邊劑量4 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，4個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI可見(jiàn)右側(cè)顳葉病灶消失，左側(cè)額葉環(huán)形強(qiáng)化灶，周圍伴有大片水腫帶，左側(cè)額葉病灶再次行伽瑪?shù)吨委?周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，8個(gè)月后復(fù)查顱腦MRI提升左側(cè)額葉環(huán)形強(qiáng)化灶較前增大，周圍伴有大片水腫帶，右側(cè)顳葉未發(fā)現(xiàn)明顯強(qiáng)化灶，考慮左側(cè)額葉環(huán)形強(qiáng)化灶為壞死病灶，給予脫水降顱內(nèi)壓及激素等內(nèi)科保守治療。

患者4，女，因“進(jìn)行性吞咽困難”發(fā)現(xiàn)食管下段癌，并行食管癌根治術(shù)，術(shù)后病理(食管)中分化腺癌，遂后行多周期化療，患者于術(shù)后2 a余發(fā)現(xiàn)小腦轉(zhuǎn)移瘤，于外院行2次伽瑪?shù)吨委煟?次周邊劑量分別為9 000、8 000 Gy，50%等劑量線包繞病灶，2次治療時(shí)間間隔1周，遂再次給予化療。伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束后4個(gè)月復(fù)查顱腦MRI提示小腦轉(zhuǎn)移瘤較前進(jìn)展，遂于我科行小腦轉(zhuǎn)移瘤放療(周邊劑量3 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，8個(gè)月后患者出現(xiàn)頭暈癥狀，復(fù)查顱腦MRI提示小腦再次進(jìn)展，遂給予小腦轉(zhuǎn)移瘤放療(周邊劑量2 000 cGy/10次，50%等劑量線包繞病灶)，半個(gè)月后患者頭暈，惡心進(jìn)行性加重，遂行手術(shù)切除，術(shù)后病理:轉(zhuǎn)移性腺癌。

2 討論

在顱腦腫瘤放療中多數(shù)患者顱腦損傷在急性期及早期遲發(fā)反應(yīng)期經(jīng)脫水、激素等治療是可逆的，未觀察到腦組織壞死及晚期放射性反應(yīng)。但晚期遲發(fā)性反應(yīng)期是不可逆的，一旦發(fā)生將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

目前關(guān)于放射性腦損傷機(jī)制主要有2種假說(shuō)：血管假說(shuō)和膠質(zhì)細(xì)胞假說(shuō)。血管假說(shuō)認(rèn)為白質(zhì)壞死是因放療造成血管晚期遲發(fā)性損傷從而導(dǎo)致缺血所致。膠質(zhì)細(xì)胞假說(shuō)則認(rèn)為少枝膠質(zhì)細(xì)胞是主要的參與細(xì)胞，而其他細(xì)胞如星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也可能參與促進(jìn)放射性壞死，有研究[2]發(fā)現(xiàn)大鼠半腦照射后出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增生及少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少，放射性腦病的病理改變中可見(jiàn)膠質(zhì)增生。在放射性腦壞死中有巨細(xì)胞、白介素-6和腫瘤壞死因子-α的參與進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)和炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子可進(jìn)一步促進(jìn)放射性腦壞死，這也是放射性腦壞死不斷進(jìn)展，甚至手術(shù)切除后仍可持續(xù)的原因[3]。

Kumar等[4]描述了放射性壞死的MRI特征表現(xiàn)：放療前非強(qiáng)化病灶在放療后轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)化病灶；遠(yuǎn)離原發(fā)灶出現(xiàn)新病灶，且仍在放療區(qū)域內(nèi)；腦室旁白質(zhì)強(qiáng)化或非強(qiáng)化病變；新強(qiáng)化灶呈瑞士奶酪樣或肥皂泡樣表現(xiàn)，多為壞死性表現(xiàn)。放射性腦損傷的MRI表現(xiàn)主要與其病理改變，包括腦組織水腫、脫髓鞘及腦損傷有關(guān)，病理為反應(yīng)性白質(zhì)水腫表現(xiàn)為T(mén)1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)區(qū)。注射對(duì)比劑后腦水腫及脫髓鞘區(qū)無(wú)強(qiáng)化，而腦損傷由于周圍反應(yīng)性膠質(zhì)增生和新生肉芽組織豐富，且血腦屏障受到不同程度破壞可使壞死周圍出現(xiàn)強(qiáng)化，強(qiáng)化方式多數(shù)為不規(guī)則，呈結(jié)節(jié)狀、花環(huán)狀強(qiáng)化；也可出現(xiàn)周邊均勻輕度到中度強(qiáng)化。MRI平掃及增強(qiáng)不能有效鑒別顱腦腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷，因兩者均可表現(xiàn)為逐漸增大的強(qiáng)化灶，出現(xiàn)水腫及占位效應(yīng)，以及局部壞死、囊變。本文所述病例均在原發(fā)灶的基礎(chǔ)上出現(xiàn)進(jìn)行性增大，且強(qiáng)化方式由原來(lái)的均勻強(qiáng)化轉(zhuǎn)變?yōu)榫鶆虻谋迎h(huán)形強(qiáng)化或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，并伴有大片水腫帶，與腫瘤復(fù)發(fā)不易鑒別。

顱內(nèi)腫瘤患者放療后存在繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，放射導(dǎo)致的繼發(fā)性腫瘤主要類型有腦膜瘤、高分化膠質(zhì)瘤和肉瘤，發(fā)生膠質(zhì)瘤及腦膜瘤的平均時(shí)間分別為9、17 a[5]，繼發(fā)性腫瘤可發(fā)生在照射野內(nèi)，也可發(fā)生于照射野外。在本組資料中病例2術(shù)后病理結(jié)果為高分化膠質(zhì)細(xì)胞瘤，不是照射野內(nèi)或照射野外的新發(fā)病灶，而是腦轉(zhuǎn)移瘤放、化療后復(fù)發(fā)經(jīng)再次放療后轉(zhuǎn)變而成，且顱腦MRI特點(diǎn)為中心無(wú)強(qiáng)化，邊緣均勻的中度環(huán)形強(qiáng)化，結(jié)合放療后出現(xiàn)的時(shí)間考慮為放射性腦損傷導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞增生出現(xiàn)的病理改變。

有學(xué)者認(rèn)為，頭頸部腫瘤放療劑量不應(yīng)超過(guò)6 000 cGy，連續(xù)照射不應(yīng)超過(guò)6周，多程放療是引起放射性腦壞死的重要因素，本文4例患者均有多程放療史，1例無(wú)病理證實(shí)，1例病理證實(shí)仍為轉(zhuǎn)移性腺癌，但結(jié)合顱腦MRI表現(xiàn)與Kumar等[4]所述MRI表現(xiàn)相符，可以認(rèn)為，除個(gè)體差異外，大劑量多程放療是造成放射性腦壞死的一個(gè)重要因素，郭藝航等[6]認(rèn)為生物效應(yīng)劑量、是否聯(lián)合全腦放療、治療分割次數(shù)是放射性腦壞死的影響因素,生物效應(yīng)劑量是放射性腦壞死的最佳預(yù)測(cè)因子,生物效應(yīng)劑量>7 410 cGy為放射性腦壞死劑量閾值。因此，在實(shí)施頭部腫瘤放療時(shí)應(yīng)考慮照射時(shí)間、劑量、分割和累及放射效應(yīng)，盡量避免放射性腦病的發(fā)生，一旦發(fā)生，若經(jīng)甘露醇脫水降顱內(nèi)壓、腎上腺皮質(zhì)激素減輕腦水腫、改善微循環(huán)等內(nèi)科保守治療無(wú)效均需手術(shù)治療，甚至手術(shù)切除后仍需間斷應(yīng)用脫水藥，本文病例1即如此，右側(cè)顳葉病灶進(jìn)行性增大，伴有大片水腫帶，壓迫中線，經(jīng)內(nèi)科保守治療無(wú)效后行外科手術(shù)切除，切除后仍有大片水腫帶，需間斷應(yīng)用脫水藥及地塞米松，且患者伴有頭暈、嗜睡、反應(yīng)遲鈍、記憶力減退等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

從本文所述4例患者顱腦MRI特點(diǎn)可見(jiàn)，顱腦MRI平掃及強(qiáng)化并不能有效鑒別放射性損傷及腫瘤復(fù)發(fā)，本文病例4的MRI特點(diǎn)為經(jīng)多程伽瑪?shù)吨委熀蟮念悎A形不均勻強(qiáng)化，與Kumar等[4]描述的放射性腦損傷強(qiáng)化方式相符，但經(jīng)手術(shù)切除后術(shù)后病理為轉(zhuǎn)移性腺癌，遂考慮腫瘤復(fù)發(fā)。目前在鑒別腫瘤復(fù)發(fā)及放射性損傷的影像學(xué)技術(shù)上包括普通計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)及MRI、MR波譜、MR灌注、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、CT灌注。以上影像技術(shù)各有其優(yōu)勢(shì)但也均有其局限性，最終確診仍依賴于病理檢查，但由于腦組織取活檢較困難，尤其臨近重要組織時(shí)風(fēng)險(xiǎn)性加大，因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為除非必須行手術(shù)切除者行病理檢查，其余患者是不必要的，因此，要鑒別放射性損傷及腫瘤復(fù)發(fā)除了需依賴影像技術(shù)外，還需依賴臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，放射性腦損傷的預(yù)防重于治療，在從制定治療方案及實(shí)施治療方案開(kāi)始就預(yù)防放射性腦損傷的發(fā)生，一旦出現(xiàn)，應(yīng)完善相關(guān)檢查區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與放射性腦損傷，因2種情況治療方案截然不同，盡早明確病情，當(dāng)出現(xiàn)藥物難以控制的頑固性腦水腫和液化壞死，及占位效應(yīng)明顯時(shí)，就應(yīng)當(dāng)積極進(jìn)行手術(shù)治療。

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