馬如雪 于秀軍

作者單位：050000河北省石家莊市河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院

視神經(jīng)脊髓炎(optic myelitis，NMO)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，其特征性臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和橫貫性脊髓炎(transverse myelitis，TM)。隨著其特異性抗體水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體，即NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)，2007年Wingerchuk等[1]提出視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)的概念。NMOSD的概念極大地擴展了經(jīng)典的NMO的范疇，但其中部分疾病具有NMOSD的臨床和影像學特點而血清和腦脊液AQP4抗體陰性。國際視神經(jīng)脊髓炎診斷小組(IPND)于2015年取消了NMO這個單獨的定義，將其納入更為廣泛的NMOSD范疇中。由于AQP4抗體具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進一步對NMOSD進行了分層診斷，根據(jù)血清AQP4抗體檢測結果分為AQP4抗體陽性與AQP4抗體陰性的NMOSD。近年來，對于AQP4抗體陽性患者的致病機制已取得一定的成果，而AQP4抗體陰性患者的致病機制尚不清楚。一些研究發(fā)現(xiàn)在AQP4抗體陰性的NMOSD患者中可以檢出AQP1-IgG、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocytic glycoprotein，MOG)-IgG和副腫瘤綜合征相關抗體抗CV2/CMRP5 抗體[2-5]，因此，AQP4抗體陰性的NMOSD可能由一系列獨立的或重疊的機制介導，是一組包括體內存在其他抗體的NMOSD及其他非抗體介導的NMOSD的異質性疾病。本文主要介紹AQP4抗體陽性與陰性NMOSD患者的致病機制，并對近年來關于二者在性別、年齡、臨床表現(xiàn)、影像學及預后等方面的研究進展進行綜述，以期提高對此類疾病的認識。

1 NMOSD的免疫學致病機制

1.1AQP4抗體陽性NMOSDAQP4主要表達于星形膠質細胞和脈絡叢上皮細胞表面，集中表達于血管和星形膠質細胞足突末端周圍，與毛細血管內皮細胞和軟腦膜基底膜直接接觸[6]。海馬、小腦、下丘腦和腦室周圍結構，包括視上核和穹窿下神經(jīng)膠質板，均為AQP4高表達區(qū)域[6]。AQP4主要參與腦組織與血液和腦脊液(CSF)之間的水分子轉運和滲透壓調節(jié)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平衡[7]；參與細胞膜鉀離子和興奮性谷氨酸水平的調節(jié)，從而影響神經(jīng)元興奮性[8]；參與神經(jīng)膠質細胞遷移，促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質瘢痕形成[9]。AQP4抗體由周圍血中的B細胞產(chǎn)生，可透過血腦屏障，并選擇性地與中樞內微血管、腦和脊髓的軟膜、軟膜下與Virchow-Robin間隙處的靶抗原水通道蛋白-4(AQP4)結合，尤其是與存在于血腦屏障和腦-腦脊液屏障處的星形膠質細胞與突觸末端的AQP4結合[10]。AQP4抗體與AQP4結合是NMOSD發(fā)病的始動因素，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4抗體與分布于星形膠質細胞的AQP4結合，激活補體系統(tǒng)，引發(fā)炎性級聯(lián)反應，募集炎性細胞(包括中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和自然殺傷T細胞)和炎性因子，產(chǎn)生補體依賴性細胞毒性和細胞介導的抗體依賴性細胞毒性作用[11]。此外，AQP4和Na+-依賴興奮性氨基酸轉運體(Na-dependment excitatory aminoacid transporter，EAAT2)是一種胞質膜的復合物，一旦NMO-IgG與AQP4結合反應，會引起AQP4和EAAT2復合物破壞，即EAAT2減少，使星形膠質細胞無法限制谷氨酸攝入，導致谷氨酸鹽平衡破壞，引起繼發(fā)性髓鞘脫失[12-13]，最終導致星形膠質細胞損傷、軸索變性、神經(jīng)元死亡。

1.2AQP4抗體陰性NMOSD對于AQP4抗體陰性NMOSD患者的致病機制目前尚不清楚，目前與此疾病發(fā)病機制的相關因素中研究較多的有AQP1抗體、MOG抗體和CV2/CMRP5 抗體。

1.2.1AQP1抗體：現(xiàn)有研究表明，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性脫髓鞘疾病和類似AQP4抗體陰性NMOSD患者中發(fā)現(xiàn)AQP1抗體[5]。AQP1與AQP4同屬AQP家族成員，與AQP4一樣，AQP1也在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質細胞表面高表達，此外AQP1還在微血管內皮表達豐富，提示AQP1-Ab可能導致血腦屏障破壞和星形膠質細胞損傷[14]。但對于AQP1-Ab的致病機制及其是否可以輔助診斷NMOSD尚有爭議。

1.2.2MOG 抗體： Mader等[3]首先發(fā)現(xiàn)部分血清AQP4抗體陰性的NMO患者存在MOG-IgG介導的免疫反應。MOG-IgG多存在于兒童，既往認為其是兒童脫髓鞘疾病的標志物[15]。然而，已有研究發(fā)現(xiàn)MOG亦存在于許多成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中，如ADEM、少數(shù)成人MS、ON、LETM及部分AQP4抗體陰性的NMO[3]。MOG-IgG的致病機制尚未明了，但研究證實具有MOG特異性的T細胞和B細胞可協(xié)作誘導近似NMO的小鼠模型[16]，高水平的MOG-IgG可介導類似AQP4抗體的補體依賴的細胞毒性反應，通過觸發(fā)補體的級聯(lián)反應，在體外表達有MOG的包膜上形成攻膜復合體而致病[3]。

1.2.3CV2/CMRP5 抗體：CMRP5 是collapsin反應調節(jié)蛋白家族成員的一種，屬神經(jīng)元胞漿蛋白，對神經(jīng)元生長和修復具有重要作用。Jarius等[4]綜合報道了11例類似NMO患者腦脊液或血清中CV2/CMRP5 抗體陽性，但AQP4抗體均陰性，經(jīng)過糖皮質激素、免疫抑制劑、血漿置換治療后病情有所好轉，但后期隨著病程進展檢出惡性腫瘤。雖然有報道稱極少數(shù)AQP4抗體陽性的NMO患者亦合并惡性腫瘤，然其發(fā)生率遠較CV2/CMRP5 抗體陽性NMO患者的90%腫瘤合并率為低[17]。推測這些患者在腫瘤發(fā)生前后體內組成性的表達CV2/CMRP5 抗體，通過某種免疫反應介導類NMO的發(fā)生，這也是抗體介導的副腫瘤性NMO這一猜想形成的原因。目前國內尚無NMO患者CMRP5抗體和腫瘤相關性的研究，有待于進一步研究驗證。

2 AQP4抗體水平與NMOSD關系

2.1一般資料國內外學者對于AQP4抗體陽性與AQP4抗體陰性NMOSD患者在性別、發(fā)病年齡及病程方面的研究結果存在一定的差異。2016年第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院白亞楠等[18]回顧性研究探討AQP4抗體陰性與陽性患者的臨床及影像學特征，該研究納入96例符合2015年版NMOSD診斷標準的患者，依據(jù)AQP4抗體水平分為陽性組和陰性組：(1)AQP4抗體陽性組64例患者，男12例、女52例；發(fā)病年齡10～69歲，平均(39.42±15.34)歲；病程6～192個月，中位病程31個月；(2)AQP4抗體陰性組32例患者，男8例、女24例；發(fā)病年齡10～68歲，平均(42.22±13.48)歲；病程8～192個月，中位病程39個月。該研究結果表明兩組在性別、發(fā)病年齡及病程方面的差異無統(tǒng)計學意義。然而，另有一些研究結果顯示，AQP4抗體陽性患者與陰性患者相比女性患者的比例為6∶1，83.3% 的女性患者和 48%的男性患者AQP4抗體為陽性[19]；AQP4抗體陰性患者發(fā)病年齡中位數(shù)(31歲)較陽性患者(37.5歲)年輕[20-21]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡與首發(fā)癥狀有關：以ON為首發(fā)表現(xiàn)的患者平均發(fā)病年齡低于以TM為首發(fā)表現(xiàn)的患者[22-23]；僅有腦部/腦干癥狀而沒有ON和TM癥狀的患者平均發(fā)病年齡更年輕[24]。因此，AQP4調節(jié)的腦部/腦干疾病可能發(fā)生在比ON和TM更年輕的患者中。

2.2臨床表現(xiàn)2015年IPND新制定的NMOSD診斷標準中，NMOSD的六組核心臨床表現(xiàn)為：視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、最后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、有癥狀的嗜睡發(fā)作或急性間腦綜合征及有癥狀的大腦綜合征[25]，其中以ON和TM最為常見。依據(jù)AQP4抗體表達狀態(tài)不同，IPND分別制定了AQP4抗體陰性和AQP4抗體陽性的NMOSD的診斷標準：AQP4抗體陽性患者的診斷標準主要為核心臨床癥狀；而NAQP4抗體陰性患者的診斷標準較復雜，需要嚴格的臨床特點和附加的影像學表現(xiàn)[26]。AQP4抗體血清狀態(tài)不同的NMOSD患者在首發(fā)癥狀、診斷及復發(fā)時間、EDSS評分和預后等方面均不盡相同。

2.2.1首發(fā)癥狀：ON、TM及腦部/腦干癥狀是NMOSDD中主要的首發(fā)表現(xiàn)。

(1)ON：ON是一種視神經(jīng)炎性損害病變，早期在兒童和青年人中可引起急性或亞急性視力減退，最后可導致失明[27]。ON可以是MS和NMO/NMOSD的首發(fā)癥狀，因此對于以ON為首發(fā)表現(xiàn)的患者是MS還是NMOSD的鑒別是至關重要的，因為二者選擇的治療方法是不同的，且NMOSD的預后通常較MS差[28]。AQP4抗體是NMOSD病理學特異而又敏感的標志物，為鑒別NMO/NMOSD、MS和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了依據(jù)。近年來，越來越多研究顯示AQP4抗體陽性與陰性的NMOSD患者在首發(fā)表現(xiàn)上存在一定的差異。Jarius等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，以同時出現(xiàn)ON和TM為首發(fā)癥狀的患者多表現(xiàn)為AQP4抗體陰性，且ON多表現(xiàn)為雙側的。在急性ON發(fā)作期，視敏度(visual acuity，VA)小于0.1多見于AQP4抗體陽性患者[29-30]，然而在首次發(fā)作ON后AQP4抗體陽性與陰性患者在VA恢復程度上沒有明顯差異，不過在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陽性患者較陰性患者有更嚴重的視敏度降低[19，29]。上述研究提示AQP4抗體的表達可能預示著更差的視力結果。

(2)TM：縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎(LETM)是指在脊椎MRI T2加權像上有連續(xù)三個或以上的高信號。有研究發(fā)現(xiàn)，70%在最初表現(xiàn)為LETM的NMOSD患者AQP4抗體陰性[31]。短節(jié)段的橫貫性脊髓炎(STM)是指NMOSD患者在脊髓MRI上表現(xiàn)為脊髓病灶可以少于3個[32]。該類患者的脊髓病灶多位于延髓與頸髓交界處，或除了脊髓上的病灶同時累積延髓、腦干或腦室旁。Huh等[33]和Jarius等[19]的研究均發(fā)現(xiàn)，一部分NMOSD患者以STM為首發(fā)表現(xiàn)，在AQP4抗體陽性的STM中，有92%的患者后續(xù)發(fā)展為長節(jié)段橫貫性脊髓炎。由于STM較常見于MS，因此，與起初表現(xiàn)為LETM的NMOSD患者相比，首發(fā)表現(xiàn)為STM的患者可能會延誤診斷和治療[32]。這為診斷提出了嚴峻的挑戰(zhàn)，此時就需要結合腦部MRI的表現(xiàn)和AQP4抗體的檢測來協(xié)助診斷NMOSD。部分STM患者存在無癥狀性腦部病灶，包括皮質脊髓束和圍繞在第三腦室旁的病灶，這些病灶都是NMOSD典型的腦部病灶[34]。此外，有國內研究發(fā)現(xiàn)，不管是以ON或TM為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD患者，其首發(fā)表現(xiàn)與AQP4抗體血清狀態(tài)之間無關[20，35]。因此，關于NMOSD患者首發(fā)表現(xiàn)是否與AQP4抗體表達狀態(tài)有關，仍需多中心、大樣本的前瞻性研究來進一步證實。

(3)腦部/腦干癥狀：越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，部分NMOSD患者以腦部癥狀作為他們的首發(fā)表現(xiàn)，或者發(fā)展為復發(fā)的腦部癥狀而沒有ON和TM的表現(xiàn)[36-38]。NMO患者中17.05%～30.61%腦干癥狀為惟一表現(xiàn)[39]。各種腦干癥狀如最后區(qū)綜合征(包括難治性的呃逆、惡心和嘔吐)、復視、延髓背外側病灶引起的功能障礙、第四腦室周圍的腦橋病變等都可以是首發(fā)癥狀[39-40]。有研究表明，最后區(qū)綜合征多見于AQP4抗體陽性的患者，難治性的呃逆、惡心、嘔吐發(fā)生于71.43%AQP4抗體陽性患者中，較陰性患者發(fā)生頻繁[41]。另有研究報道，有18%的AQP4抗體陽性患者沒有ON和TM的表現(xiàn)，而是以腦部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，或者腦部癥狀先于ON和TM發(fā)生，但在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腦部發(fā)作都是單相的病程，且最后都會發(fā)展為伴有ON或TM的NMOSD[36]。由此可見，以腦部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD患者并不少見。然而以前的兩項大樣本研究發(fā)現(xiàn)在AQP4抗體陽性的NMOSD患者中僅有4.7% (5/106) 和2.3% (4/175)患者沒有ON和TM的癥狀，而是以腦部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[19，23]。對于急性期沒有ON和TM癥狀的患者，其正在經(jīng)歷著腦部病灶所帶來的損害可能被忽略。因此，認識不同腦部病灶的表現(xiàn)對于盡早和準確診斷NMOSD是至關重要的。

2.2.2診斷及復發(fā)的時間：一項小樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)，AQP4抗體陽性患者確診為NMO的中位時間(12個月)較陰性患者(28個月)明顯縮短，且2年內診斷為NMO的血清AQP4抗體陽性患者多于陰性患者[20]。而Jarius等[19]針對高加索人種的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)以ON和TM同時發(fā)生的NMOSD患者多見于AQP4抗體陰性患者，且平均正確診斷時間較AQP4抗體陽性者短(AQP4抗體陰性為11個月，陽性為45個月)?？紤]兩組實驗結果不同的原因可能與人種及地域、起病形式的不同有關，故今后需要大樣本回顧研究加以驗證。Jarius等還發(fā)現(xiàn)，不管是ON、TM、兩者同時發(fā)生或是腦干癥狀，首發(fā)到再發(fā)的平均時間均為8.5個月。間隔時間在AQP4抗體陽性組和陰性組之間沒有顯著區(qū)別，但是復發(fā)時間與其首發(fā)表現(xiàn)有關：以ON為首發(fā)表現(xiàn)的患者復發(fā)時間早于以TM為首發(fā)的患者，且起初無ON和TM表現(xiàn)患者的復發(fā)時間較以ON或TM為首發(fā)表現(xiàn)患者的時間短[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)，AQP4抗體陽性的NMOSD患者伴有孤立的ON或TM，其在1年內發(fā)展為NMO的可能性更高[30，42]。原因可能是AQP4所調節(jié)單相的或復發(fā)的ON沒有被發(fā)現(xiàn)和沒有可供選擇的有效的預防性免疫抑制劑治療方法[23]。另有研究表明，AQP4抗體陽性的LETM患者較AQP4抗體陰性患者在首次發(fā)作后有較高的復發(fā)率[42]。100% AQP4抗體陽性的急性腦干綜合征的患者都會經(jīng)歷臨床復發(fā)，71.43%的陽性患者在后續(xù)3年內轉變?yōu)镹MO，僅有11.76%的陰性患者轉變?yōu)镹MO[41]，這表明AQP4抗體有助于對伴有急性腦干綜合征患者的診斷和判斷預后。

2.2.3EDSS評分和預后：若以發(fā)病初期EDSS評分為0分計，患者的病程大于12個月時，平均年EDSS增加0.65[19]。AQP4抗體陽性與陰性患者的年EDSS增長指數(shù)并無明顯差異[19]。進一步研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)表現(xiàn)為腦部/腦干癥狀患者的平均EDSS分值低于以ON或TM為首發(fā)表現(xiàn)的患者[24]。特別是與ON患者相比，大多數(shù)腦部/腦干表現(xiàn)患者的EDSS<3，很少有腦部/腦干首發(fā)癥狀患者的EDSS評分>6。以ON為首發(fā)表現(xiàn)的患者的預后很差，可能與這類患者有較高比例發(fā)展為NMO，最終導致視力和運動功能障礙有關。TM患者(不管伴不伴隨ON)經(jīng)過長時間的隨訪(時間大于100個月)發(fā)現(xiàn)，在TM初期表現(xiàn)為單純感覺障礙的患者與表現(xiàn)為運動障礙的患者相比，其EDSS評分結果較低[19]。對于急性腦干綜合征患者來說，AQP4抗體陽性患者的年復發(fā)率明顯高于陰性患者；盡管兩組患者在首次發(fā)作后EDSS評分結果相近，但在多次復發(fā)后AQP4抗體陽性患者的EDSS評分明顯高于陰性患者[41]。因此，抗體血清狀態(tài)可以作為評估患者病情嚴重程度和預測預后的重要指標。

2.3影像學表現(xiàn)一項對326個NMOSD患者的脊髓MRI進行分析[19]，每個MRI上最長病灶的平均節(jié)段數(shù)為5，AQP4抗體陽性患者的節(jié)段數(shù)較陰性患者稍長；超過6個節(jié)段數(shù)或更長節(jié)段數(shù)的病灶多見于AQP4抗體陽性患者，并且目前全部脊髓受累即連續(xù)大于17個脊髓節(jié)段的病灶僅見于AQP4抗體陽性患者。NMOSD患者的典型病灶位于頸髓向上相連的最后區(qū)、腦干周圍第四腦室的室管膜表面、皮質脊髓束、下丘腦、丘腦、第三腦室的室管膜表面以及深部白質等[25]。這些典型的病灶只見于AQP4抗體陽性的LETM患者中；而正常的腦部MRI見于抗體陰性患者[31]，該類患者的診斷主要依據(jù)脊髓MRI顯示≥3個連續(xù)病灶[19]。AQP4抗體陽性患者室管膜周圍的病灶較AQP4抗體陰性患者多見。Jarius等[43]的研究進一步表明：脊髓受累長度與EDSS評分呈正相關，而AQP4抗體陽性與陰性患者脊髓受累節(jié)段數(shù)量均與EDSS評分并無顯著差異，但AQP4抗體陽性患者的抗體滴度水平同EDSS評分呈正相關。這提示NMOSD可能存在臨床和病理機制的異質性，AQP4抗體陽性和陰性患者的病理機制可能有所不同。

2.4腦脊液特點腦脊液細胞數(shù)、白細胞計數(shù)、蛋白質水平以及IgG水平在抗體陽性與陰性患者中沒有明顯差異[19，29]，提示AQP4抗體可能并不是NMOSD發(fā)病過程中免疫細胞進入中樞和決定中樞免疫強度的先決條件。另有研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦干綜合征患者中，AQP4抗體陽性與陰性患者的腦脊液蛋白質濃度相似；腦脊液白細胞計數(shù)AQP4抗體陽性患者稍高于陰性患者；然而，AQP4抗體陽性患者IgG指數(shù)明顯高于陰性患者[41]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液白細胞計數(shù)和蛋白質水平在無ON和TM 表現(xiàn)患者中明顯高于以二者為首發(fā)表現(xiàn)的患者[24]。進一步研究在AQP4抗體陽性和陰性患者的血清或腦脊液中均可發(fā)現(xiàn)MOG抗體的存在，尤其是AQP4抗體陰性患者(約20%左右)[44-45]。MOG抗體陽性和AQP4抗體陽性患者腦脊液細胞數(shù)及蛋白差異無統(tǒng)計意義，但MOG抗體陽性患者腦脊液中膠質纖維酸性蛋白水平正?；蚱?，但髓鞘堿性蛋白明顯升高，缺乏寡克隆區(qū)帶的產(chǎn)生[46]，這暗示與MS不同，預示著一類不同于NMO/NMOSD和MS的疾病。因此對MOG-IgG的檢測有非常重要的臨床意義。

2.5伴隨/共存疾病或自身免疫性抗體NMOSD常伴有風濕免疫自身抗體指標的異常，有時亦可伴發(fā)結締組織疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)，此外甲狀腺疾病、重癥肌無力等時常被發(fā)現(xiàn)與NMOSD相關[47]。與NMOSD共存的明確的自身免疫性疾病和自身免疫性血清標志物更常見于AQP4抗體陽性患者[19，29]。另有研究報道較為罕見的AQP4抗體陽性患者伴有血小板減少性紫癜[48]，其免疫學發(fā)病機制可能與NMOSD患者相似，需要進一步研究來解釋二者之間的關系。乳腺癌是NMOSD常見的腫瘤，其他腫瘤如宮頸癌、卵巢癌、直腸癌、胸腺癌、鼻咽癌和皮膚癌等也可見于NMOSD患者，且多數(shù)患者的AQP4抗體陽性[19，49]。這可能與AQP4也表達于腫瘤組織有關。然而，目前尚不清楚AQP4抗體陽性的NMOSD是否可能以副腫瘤性疾病的形式出現(xiàn)，或者二者同時出現(xiàn)僅是個巧合。

2.7治療在NMOSD發(fā)病急性期，標準的治療方法是大劑量甲潑尼龍(1000 mg/d)靜脈注射3～5 d，這種方法可能讓大多數(shù)患者恢復正常；對于治療5 d后沒有任何反應和治療7～10 d后反應不足的患者來說，應當盡快地采用血漿置換方法[50]。靜脈注射免疫球蛋白的方法在NMO急性加重期似乎沒有明確效果；但有研究報道靜注免疫球蛋白在預防NMO復發(fā)中有效[51]。目前對于糖皮質激素和免疫球蛋白治療AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性患者的療效方面尚無臨床研究見諸報道。緩解期的治療目前多采用免疫抑制劑/免疫調節(jié)劑。有研究表明，AQP4抗體陽性患者的治療需要強效有力的免疫抑制劑和免疫調節(jié)劑(如硫唑嘌呤、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、免疫球蛋白、米托蒽醌等)，而此方法是否適用于MOG-IgG陽性和AQP4抗體陰性患者目前尚不清楚[4]。一項對67例NMOSD患者使用嗎替麥考酚酯作為一線治療的研究結果顯示，AQP4抗體陽性患者中有57.8%患者需要持續(xù)治療，46.7%患者無復發(fā)；MOG-IgG陽性患者中有60%患者需要持續(xù)治療，20%患者無復發(fā)；AQP4抗體陰性患者中有64.7%患者需要持續(xù)治療，61.3%患者無復發(fā)[52]。這表明無論AQP4抗體狀態(tài)如何，嗎替麥考酚酯作為NMOSD患者的一線治療是有效且有較好的耐受性。如果患者能夠耐受硫唑嘌呤的不良反應，那么該藥也是一線藥物的較好選擇；如果患者不能耐受嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤，可以選擇環(huán)磷酰胺作為治療方案。因此對于需要長期使用免疫抑制劑/免疫調節(jié)劑的患者應該謹慎選藥，充分考慮藥物的短期或長期的不良反應。

綜上所述，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)NMOSD中AQP4抗體陽性與抗體陰性患者在臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)以及腦脊液檢查等方面存在一定的差異，然而對于二者的發(fā)病機制目前尚無確切的研究結論，尤其是對于AQP4抗體陰性患者，雖然已在抗體陰性患者中發(fā)現(xiàn)其他自身免疫性抗體，并觀察到不同類型的自身抗體可能導致不同亞型的NMOSD，其發(fā)病機制仍不明了。因此， NMOSD患者的臨床和病理機制的異質性仍需要進一步深入研究來了解，以便于在臨床上根據(jù)不同的臨床亞型給予個體化和更高效的治療。