任桂晶，韓 琳，秦少游，周長(zhǎng)玉

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 消化內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

近年來(lái)冠心病的發(fā)病率逐年升高，相應(yīng)的診療技術(shù)也在飛速進(jìn)步。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的開(kāi)展，提高了此類患者血管重建的成功率。但也帶來(lái)了麻煩，即術(shù)后必須長(zhǎng)期規(guī)律口服抗血小板藥，以預(yù)防支架部位血栓形成。最常用的抗血小板藥是阿司匹林和氯吡格雷。隨著低劑量阿司匹林(LDA)的廣泛應(yīng)用，相關(guān)副作用逐漸出現(xiàn)，如腹部不適、腹脹、便秘、出血等，許多患者因不能耐受明顯的腹部不適而自行停藥，還有部分患者長(zhǎng)期無(wú)明顯不適，直至出現(xiàn)消化道出血、穿孔、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥而被迫停藥。研究顯示[1]，心血管疾病患者停用LDA，會(huì)使死亡和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。因此，對(duì)此類患者的LDA相關(guān)胃腸疾病的早期診斷很重要。對(duì)于不能耐受或因嚴(yán)重心血管疾病不宜行胃鏡、小腸鏡檢查的患者，膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用對(duì)其具有重要意義，憑借其無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的特點(diǎn)，在此類患者中得以廣泛應(yīng)用。

1 我國(guó)冠心病死亡情況及阿司匹林使用情況

心血管疾病是威脅人類生命健康的頭號(hào)殺手，隨著生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，冠心病成為老年心血管疾病的主要死亡原因。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2016》記載[2]，2015年中國(guó)冠心病死亡率城市為110.67/10萬(wàn)，農(nóng)村為110.91/10萬(wàn)，呈逐年上升趨勢(shì)。2002-2015年急性心肌梗死的死亡率總體也呈上升態(tài)勢(shì)。中國(guó)冠心病介入治療總例數(shù)增加趨勢(shì)明顯，2015年大陸地區(qū)冠心病介入治療的總例數(shù)為567583例，我國(guó)平均每百萬(wàn)人口有426.82例患者行介入治療。從逐年增加的死亡率可以看出，冠心病的患病率在不斷升高，推測(cè)死亡率增加的原因，部分患者沒(méi)有得到及時(shí)、正確或規(guī)律的治療可能是其中一個(gè)重要原因。

阿司匹林因具有抗血小板作用，能有效預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生，成為心血管不良事件的一級(jí)預(yù)防用藥。2010年首部《中國(guó)國(guó)家處方集》規(guī)定[4]，所有冠心病患者均應(yīng)長(zhǎng)期服用LDA作為二級(jí)預(yù)防。專家共識(shí)[5]指出，急性冠脈綜合征患者無(wú)論是否行PCI，均應(yīng)長(zhǎng)期服用LDA，PCI術(shù)后患者應(yīng)聯(lián)合口服替格瑞洛或氯吡格雷12個(gè)月。劉軍等[3]曾對(duì)中國(guó)內(nèi)地31個(gè)省市自治區(qū)32家三級(jí)醫(yī)院和32家二級(jí)醫(yī)院的2781例既往確診為冠心病的門診患者進(jìn)行調(diào)查，證實(shí)平均83．6%的患者在服用LDA。

2 LDA相關(guān)胃腸病臨床及內(nèi)鏡表現(xiàn)

在膠囊內(nèi)鏡(CE)開(kāi)展之前，關(guān)于LDA相關(guān)消化道損傷，人們更關(guān)注胃及十二指腸，即上消化道。Cayla等[6]報(bào)道，約15%-20%的LDA服用者會(huì)出現(xiàn)上消化道癥狀，如燒心、上腹不適、噯氣、早飽等。Valkhoff等[7]進(jìn)行一項(xiàng)納入22901例長(zhǎng)期服用阿司匹林(<325 mg.d-1)患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共有207例發(fā)生上消化道出血，發(fā)生率為2.6%。Iwamoto 等[8]報(bào)道，長(zhǎng)期服用LDA的患者中，約60%伴有上消化道黏膜糜爛，潰瘍檢出率為11%。楊黃歡等[9]對(duì)119例服用LDA超過(guò)1年的患者行胃鏡檢查，通過(guò)與同期250例未服用LDA者的胃鏡比較，證實(shí)胃竇、尤其近幽門區(qū)是最常發(fā)生損傷的部位，且以不典型、多發(fā)潰瘍最常見(jiàn)。為避免LDA對(duì)胃的直接刺激，同時(shí)防止藥物在胃內(nèi)溶解而導(dǎo)致藥物失效，醫(yī)藥專家研制出了可在小腸堿性環(huán)境下分解的腸溶阿司匹林，這在很大程度降低了胃黏膜損傷的風(fēng)險(xiǎn)，因此目前廣泛應(yīng)用于臨床。然而，Endo等[10]納入70例服用LDA超過(guò)3個(gè)月且行CE檢查的患者，其中55例服用腸溶阿司匹林(腸溶組)，15例服用緩沖阿司匹林(緩沖組)，對(duì)他們的CE圖像進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，腸溶組黏膜損傷比緩沖組更常見(jiàn)，腸溶組中診斷為小腸潰瘍(≥1處)者為22例(38.2%)，而緩沖組僅1例(6.7%)，且兩組患者潰瘍及糜爛病灶數(shù)量存在顯著差異，前者明顯多于后者。此外，大多數(shù)服用LDA者的小腸黏膜損傷呈多灶性、均勻分布，但在腸溶組，潰瘍有分布于小腸遠(yuǎn)端的趨勢(shì)，而緩沖組小腸近端略傾向于發(fā)生糜爛和潰瘍，且前者小腸潰瘍患者的百分比高于后者(27.3% VS 0%，P<0.05)。因此認(rèn)為，使用腸溶阿司匹林可能將損傷效應(yīng)轉(zhuǎn)移給了遠(yuǎn)端小腸。

幾十年來(lái)，由于被LDA等非甾體抗炎藥(NSAID)在胃和近端十二指腸內(nèi)引起的損傷所掩蓋及檢查手段限制，NSAID相關(guān)小腸損傷在很大程度上被忽視，隨著CE的廣泛使用，NSAID腸病逐漸被大家認(rèn)識(shí)。Adebayo等[11]報(bào)道，60%-70% 的NSAID腸病處于亞臨床狀態(tài)，疾病表現(xiàn)為非特異性癥狀，如缺鐵性貧血、消化道出血、低白蛋白血癥、維生素B12或膽汁酸吸收不良、腹瀉和急性腹痛。小腸損傷引起的消化道大出血、腸腔狹窄和潰瘍穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥罕見(jiàn)，但可能致命。Park等[12]總結(jié)道，典型的NSAID誘導(dǎo)的小腸損傷被稱為隔膜樣狹窄，是長(zhǎng)期潰瘍性病變發(fā)生纖維化所致，臨床可表現(xiàn)為腸梗阻癥狀、腸出血及腹痛等。Iwamoto等[13]納入181例因不明原因消化道出血行CE檢查的患者，依據(jù)LDA和NSAID應(yīng)用類型及鏡下特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估：在181例患者中，13例(7.2%)診斷為小腸潰瘍，45例(24.9%)診斷為小腸糜爛；在13例小腸潰瘍患者中，8例服用LDA 或NSAID(5例為NSAID，3例為L(zhǎng)DA聯(lián)合氯吡格雷)；在45例小腸糜爛患者中，27例服用LDA或NSAID(7例為NSAID，9例為L(zhǎng)DA，9例為L(zhǎng)DA 聯(lián)合氯吡格雷，2例為L(zhǎng)DA 聯(lián)合華法林)；糜爛主要發(fā)生于長(zhǎng)期服用LDA 者，而潰瘍主要發(fā)生于非阿司匹林NSAID服用者；在長(zhǎng)期服用LDA、LDA聯(lián)合氯吡格雷、非阿司匹林NSAID中，糜爛及潰瘍的患病率分別為64.3%，80.0%，75.0%，LDA聯(lián)合氯吡格雷者，其潰瘍發(fā)生比例從0%增加至20%；糜爛性病變可位于整個(gè)小腸(空腸、回腸)，而潰瘍性病變主要位于回腸(P<0.05)。

研究表明[14]，服藥后12個(gè)月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，3個(gè)月時(shí)為高峰期。短期應(yīng)用LDA也可造成小腸黏膜受損，Smecuol 等[16]入選 20 例健康成年志愿者，服用14天LDA(100 mg.d-1)后行CE檢查，發(fā)現(xiàn) 50% 的受試者出現(xiàn)小腸黏膜損傷，包括出現(xiàn)淤血點(diǎn)、糜爛、潰瘍或伴潰瘍出血。因此，對(duì)于服用LDA并出現(xiàn)上述癥狀者，無(wú)論服藥史長(zhǎng)短，均應(yīng)警惕發(fā)生胃腸黏膜損傷的可能。但由于阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用，一些患者幾乎沒(méi)有典型臨床表現(xiàn)，但卻已經(jīng)存在黏膜損傷。還有部分患者因高齡、病重等不能耐受或顧慮內(nèi)鏡檢查帶來(lái)的不適感受而不愿接受內(nèi)鏡檢查，導(dǎo)致不能及時(shí)評(píng)估小腸損傷情況，貽誤病情。CE作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的診斷方法，可觀察包括食管、胃十二指腸、空腸、回腸在內(nèi)的整個(gè)消化道的情況，有望成為此類患者的首選檢查。

3 LDA相關(guān)胃腸病篩查

預(yù)防LDA相關(guān)胃腸病最有效的方法是停藥。但對(duì)于冠心病等需長(zhǎng)期抗血小板治療的患者，停藥是禁忌。《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專家共識(shí)》[15]指出，為最大程度地減少抗血小板治療的消化道損傷，臨床醫(yī)生應(yīng)做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和篩查，尤其年齡≥65歲、有消化道出血或潰瘍病史、有消化不良或胃食管反流癥狀、合用其他藥(抗血栓藥、NSAID、糖皮質(zhì)激素)、伴幽門螺桿菌感染、吸煙、飲酒等高危人群；對(duì)所有接受抗血小板治療的患者進(jìn)行指導(dǎo)，監(jiān)測(cè)糞便顏色，每1-3個(gè)月定期檢查糞便潛血及血常規(guī)，出現(xiàn)異常及時(shí)診治。目前認(rèn)為，對(duì)于小腸損傷，CE的敏感性明顯高于小腸鏡，而特異性與小腸鏡相當(dāng)，是小腸疾病診斷、篩查的首選。雖然CE尚存在某些缺陷，如不能對(duì)病變部位反復(fù)多角度觀察、無(wú)法行活檢及鏡下治療、價(jià)格昂貴等，但是，相信隨著科技的發(fā)展，CE將會(huì)日臻完美，其在老年患者小腸疾病的診治中將起到不可估量的作用。

關(guān)于LDA相關(guān)小腸黏膜損傷，目前尚無(wú)有效防治辦法。自行停藥會(huì)增加死亡或心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在找到有效解決辦法之前，我們能做的是：做好風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及衛(wèi)生宣教，提高患者對(duì)抗血小板治療的意義的了解；定期行糞便潛血及血常規(guī)隨訪，尤其在胃腸損傷高峰期及高危人群中，建議對(duì)于結(jié)果陽(yáng)性的患者可行CE檢查，及早發(fā)現(xiàn)LDA相關(guān)小腸損傷，并評(píng)估病變嚴(yán)重程度，在權(quán)衡利弊之后，科學(xué)地做出停藥或繼續(xù)治療或調(diào)整治理方案等決策，最大限度地保障該類患者的服藥依從性，盡量減少LDA相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生和因自行停藥導(dǎo)致的不良事件。若條件允許，可將CE列入服用LDA的冠心病患者(尤其PCI后)的隨訪項(xiàng)目。