李 燕， 楊 宇， 楊 光， 李 秋， 陳嘉峰， 張海寧

布氏桿菌病是一種人畜共患的傳染-變態(tài)反應(yīng)性疾病，可累及全身多系統(tǒng)，若累及神經(jīng)系統(tǒng)則稱為神經(jīng)型布氏桿菌病(neurobrucellosis，NB)。NB發(fā)病率較低，主要為腦膜炎，脊髓炎相對(duì)少見，又因其缺乏特異性，給臨床診斷帶來困難，易漏診、誤診。現(xiàn)將我院神經(jīng)內(nèi)科2005年-2017年收治的3例以脊髓病變?yōu)橹靼Y的NB報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1,男性，55歲，因“腹脹、尿痛、肢體無力、走路不穩(wěn)2 m，加重1 w”入院，患者于2 m前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹、尿痛，病程中間斷性周身乏力、腰痛，有肢體無力，走直線不能，無發(fā)熱，1 w前上述癥狀加重。查體：四肢肌力4級(jí)，關(guān)節(jié)位置覺差，輪替試驗(yàn)差，Romberg征陽性,痛覺查體平面不確切。輔助檢查：胸椎MRI平掃：頸6-胸12椎體水平脊髓內(nèi)長T1、長T2異常信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)(見圖1)。胸椎MRI增強(qiáng)：頸7-胸10椎體水平脊髓后緣異常強(qiáng)化影(見圖2)。血布魯氏菌平板凝集試驗(yàn)：弱陽性，布魯氏菌試管凝集試驗(yàn)：1∶100，血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕免疫、結(jié)核、微生物等相關(guān)血液檢驗(yàn)未見異常。腰穿：壓力200 mmH2O，微黃透明，蛋白3.1 g/L(0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.46 mmol/L(2.3～4.1 mmol/L)，氯115 mmol/L(119～129 mmol/L)，潘氏反應(yīng)()，白細(xì)胞81×106/L(0～8/L)，96%淋巴細(xì)胞，4%單核細(xì)胞，免疫球蛋白lgG 248 mg/L(0～34 mg/L)，CSF布魯氏菌PCR定量、培養(yǎng)陰性，結(jié)核抗體、TORCH病毒抗體陰性，寡克隆帶和AQP4陰性。進(jìn)一步追問病史，其子家中養(yǎng)羊，診斷為NB?？共疾〖凹に刂委? w后復(fù)查腰穿：壓力150 mmH2O，微黃透明，蛋白2.17 g/L，葡萄糖4.27 mmol/L，氯125.3 mmol/L ，潘氏反應(yīng)()，白細(xì)胞260×106/L，96%淋巴細(xì)胞，4%單核細(xì)胞。出院后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)抗布病治療，治療23 d后血布氏桿菌轉(zhuǎn)陰，腰穿：壓力不詳，微黃透明，蛋白1.3 g/L，葡萄糖2.95 mmol/L，氯118 mmol/L，潘氏反應(yīng)(+)，白細(xì)胞68×106/L，84%淋巴細(xì)胞，16%中性粒細(xì)胞。治療44 d復(fù)查胸椎MRI平掃：胸4-11椎體水平脊髓內(nèi)可疑異常信號(hào)(見圖3)，與上次胸椎MRI相比異常信號(hào)明顯減少。電話隨訪，現(xiàn)患者行走正常，排尿正常，偶有腹脹，已正常上班。

例2,男，25歲，因“左側(cè)肢體麻木伴無力4.5 m，雙下肢無力9 d”入院。患者于入院4個(gè)半月前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體麻木(呈蟻?zhàn)吒?、活動(dòng)不靈，病情逐漸進(jìn)展，入院前9 d出現(xiàn)雙下肢無力，不能站立，并出現(xiàn)尿、便失禁。病程中發(fā)熱及夜間盜汗，間斷性腰背部疼痛，體溫最高達(dá)39.7 ℃。既往曾診斷為布氏桿菌病，中藥治療后血布氏桿菌轉(zhuǎn)陰，家中養(yǎng)羊。入院查體：雙上肢腱反射減弱，雙下肢肌力0級(jí)，腱反射消失，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性，T6水平以下感覺消失，項(xiàng)強(qiáng)4橫指。輔助檢查：胸椎MRI平掃：胸2-11椎體水平脊髓內(nèi)條狀長T1、長T2異常信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)。胸椎MRI增強(qiáng)：胸1-12椎體水平脊膜增厚并強(qiáng)化，胸6-11椎體水平脊髓及椎管內(nèi)異常強(qiáng)化信號(hào)，考慮炎癥可能性大。腰椎MRI平掃：胸11、12椎體水平脊髓內(nèi)長T1、長T2異常信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)。腰椎MRI增強(qiáng)：胸11、12椎體水平脊髓及椎管內(nèi)異常強(qiáng)化影及所示腰骶椎水平脊膜增厚并強(qiáng)化，考慮炎癥可能性大。血清布氏桿菌平板凝集試驗(yàn)：陽性，血清布氏桿菌試管凝集試驗(yàn):1∶200，布氏桿菌定量PCR(血+腦脊液):弱陽性。結(jié)核抗體、結(jié)核T斑點(diǎn)(血+腦脊液)陰性，余血液相關(guān)檢查指標(biāo)均未見明顯異常。腰穿：壓力200 mmH2O，蛋白37.2 g/L(呈膠凍狀)，葡萄糖4.8 mmol/L，氯98.8 mmol/L，潘氏反應(yīng)()，免疫球蛋白lgG 53.1 mg/L，白細(xì)胞310×106/L，60%淋巴細(xì)胞，40%嗜中性粒細(xì)胞，CSF細(xì)菌、真菌、結(jié)核菌涂片及培養(yǎng)陰性，診斷為NB?？共疾〖凹に刂委?0 d后復(fù)查腰穿：壓力150 mmH2O，蛋白54.2 g/L，糖5.4 mmol/L，氯107.9 mmol/L，白細(xì)胞62×106/L，94%淋巴細(xì)胞，6%單核細(xì)胞。出院后電話隨訪，患者服用藥物1 y，復(fù)查血布氏桿菌凝集試驗(yàn)、布氏桿菌PCR定量(血+腦脊液)為陰性。出院后康復(fù)治療5 m后可正常行走、干農(nóng)活，無感覺障礙，尿便正常，大約1年半后患者再次出現(xiàn)肢體無力，需拄雙拐行走，雙下肢痛溫覺減退。

例3,男，17歲，因“腰背部疼痛、雙下肢無力9 d，排尿困難7 d”入院?；颊哂谌朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢及腰背部疼痛，伴雙下肢無力，呈持續(xù)性，入院前7 d出現(xiàn)排尿困難，入院前3 d病情加重。病程中有發(fā)熱、乏力，最高體溫達(dá)38.5 ℃。既往羊、鹿接觸史(家中養(yǎng)羊、鹿)。入院查體：雙下肢肌力0級(jí)，肌張力減低，腱反射未引出，T10以下痛溫覺減退，關(guān)節(jié)位置覺差，項(xiàng)強(qiáng)3橫指。輔助檢查：頸椎MRI平掃：頸2-6椎體水平脊髓內(nèi)稍長T1、長T2異常信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)，考慮脊髓炎可能性。胸椎MRI平掃：胸3-12椎體水平脊髓內(nèi)節(jié)段性稍長T1、長T2異常信號(hào)，壓脂像呈高信號(hào)，考慮脊髓炎可能性(見圖4)。腰椎MRI平掃：L1水平脊髓形態(tài)及信號(hào)改變，考慮脊髓炎可能性。血布魯氏菌平板凝集試驗(yàn)陰性，布魯氏菌試管凝集試驗(yàn)1∶25，血布魯氏菌PCR定量28000 copice/μl，TORCH病毒抗體、結(jié)核抗體、結(jié)核T斑點(diǎn)(血+腦脊液)均陰性。腰穿：壓力150 mmH2O，蛋白1.37 g/L，糖正常，氯135.9 mmol/L，潘氏反應(yīng)(+)，白細(xì)胞408×106/L，96%淋巴細(xì)胞，3%嗜中性粒細(xì)胞，1%單核細(xì)胞，免疫球蛋白lgG 164 mg/L，診斷為NB。抗布病及激素治療13 d后復(fù)查腰穿：壓力110 mmH2O，蛋白0.65 g/L，氯131.7 mmol/L，白細(xì)胞21×106/L，免疫球蛋白lgG72.8 mg/L。治療2 m后復(fù)查胸椎MRI平掃：未見異常信號(hào)。出院后電話隨訪，患者服用藥物半年，肢體肌力5級(jí)，無感覺障礙，排尿恢復(fù)正常，已正常上學(xué)。

2 討 論

布氏桿菌是一種微小的革蘭陰性胞內(nèi)寄生菌，根據(jù)其對(duì)宿主的嗜好性可分為豬、牛、羊、犬、綿羊附睪、沙林鼠種布魯氏菌6個(gè)種及20 個(gè)型[1]。我國內(nèi)蒙古自治區(qū)、吉林省、黑龍江省和新疆維吾爾自治區(qū)等地方為高發(fā)區(qū)，主要以羊種和牛種為主，其中以羊種侵襲力最強(qiáng)。布氏桿菌病臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、多汗、關(guān)節(jié)疼痛，而神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀可為該病的唯一表現(xiàn)，也可是該病多系統(tǒng)癥狀中的一個(gè)，其全球范圍內(nèi)發(fā)病率為1.7%～10%[2],病死率為0%～7%[3]。目前對(duì)于NB的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，對(duì)吞噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的侵犯可能是導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的機(jī)制之一[4]。布氏桿菌進(jìn)入人體后先被吞噬細(xì)胞所吞噬，延淋巴管到達(dá)局部淋巴結(jié)，之后再向全身擴(kuò)散。有研究[5]表明，已感染布氏桿菌的單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞能抵抗細(xì)胞凋亡，延長了受感染細(xì)胞的生存時(shí)間，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的危險(xiǎn)。另外，布氏桿菌尚可通過直接細(xì)菌感染或內(nèi)毒素引發(fā)炎癥免疫反應(yīng)致使神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

NB主要累及周圍神經(jīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)較少受累[6]，主要表現(xiàn)為腦炎、腦膜炎[7]，脊髓病變少見。孫菊萍[8]等報(bào)道了1例以脊髓病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的布氏桿菌病，病例中患者影像學(xué)改變較輕，但有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而本文3例患者影像學(xué)均表現(xiàn)為脊髓長節(jié)段多發(fā)異常信號(hào)。宋秀娟[9]等報(bào)道過1例脊髓型布氏桿菌病，病例中患者亦出現(xiàn)胸2-11椎體水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)，與此相符，提示臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)并不存在平行關(guān)系。本文例2、例3患者病程中均有發(fā)熱、乏力、盜汗等全身癥狀，相對(duì)容易診斷，而例1中患者以腹脹和尿痛為主述，癥狀不典型，且病程中始終無發(fā)熱，容易漏診、誤診，所以臨床遇到脊髓炎性改變的病例，應(yīng)追問流行病學(xué)接觸史，考慮布氏桿菌感染的可能。

目前NB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]相對(duì)明確：(1)與布氏桿菌有直接或間接接觸;(2)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損;(3)疾病早期腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白輕度增多，糖、氯正常，后期腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白中度增加，糖、氯下降;(4)血清凝集試驗(yàn)陽性，腦脊液中發(fā)現(xiàn)布氏桿菌抗體或血、腦脊液中分離出布氏桿菌;(5)抗布病治療后臨床癥狀改善;(6)神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)改變。本文3例均符合NB診斷標(biāo)準(zhǔn)，但3位患者抗布氏桿菌病治療后復(fù)查腰穿，其中1例蛋白升高，1例細(xì)胞數(shù)升高，提示腦脊液蛋白、細(xì)胞數(shù)不能作為評(píng)估短期內(nèi)治療效果的可靠指標(biāo)。3例患者隨著抗布氏桿菌治療臨床癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，以臨床癥狀改善來評(píng)價(jià)治療效果較為可靠。例3患者病情較例1嚴(yán)重，但其腦脊液改變較輕，提示臨床癥狀與腦脊液蛋白等無明顯的平行關(guān)系，查閱文獻(xiàn)報(bào)道尚未發(fā)現(xiàn)與臨床癥狀相關(guān)性指標(biāo)。

回顧3例的診治經(jīng)過，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查均無特異性，雖然血清等標(biāo)本中分離出布氏桿菌是診斷布氏桿菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其培養(yǎng)陽性率不足50%，NB其陽性率更低，故患者血或腦脊液的凝集試驗(yàn)陽性有助于與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別[10]。脊髓病變?yōu)橹鞯腘B需與結(jié)核性脊髓炎、脊髓血管畸形及多發(fā)性硬化等相鑒別：(1)結(jié)核性脊髓炎：髓內(nèi)結(jié)核罕見，發(fā)病率占全身結(jié)核的0.02‰[11]，多由其他部位(主要為肺)的結(jié)核桿菌經(jīng)血液或脊柱直接侵犯導(dǎo)致，出現(xiàn)進(jìn)行性加重的脊髓橫貫性損害。腦脊液蛋白輕、中度升高，白細(xì)胞數(shù)輕度增多，以單核細(xì)胞為主。MRI表現(xiàn)為脊髓輕度腫脹，邊界模糊，增強(qiáng)掃描病變無明顯強(qiáng)化[12]，可伴脊柱骨質(zhì)破壞。其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及腦脊液特點(diǎn)與布氏桿菌病相似，需結(jié)合血、腦脊液結(jié)核抗體、結(jié)核T斑點(diǎn)試驗(yàn)、布魯氏菌凝集試驗(yàn)或PCR定量、流行病學(xué)接觸史相鑒別。(2)脊髓血管畸形：該病發(fā)病率占脊髓疾病的2%～4%[13]，脊髓血管造影是其臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)?？沙霈F(xiàn)疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙和尿便障礙，病變多位于胸腰段，以脊髓背側(cè)多見，MRI可顯示畸形血管特征性的快速流空現(xiàn)象和畸形血管遠(yuǎn)端髓內(nèi)長T1、長T2信號(hào)改變，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、腦脊液改變及診治經(jīng)過相鑒別。(3)多發(fā)性硬化：多亞急性起病，具有時(shí)間和空間多發(fā)性，可累及脊髓出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。腦脊液細(xì)胞數(shù)可輕度增高，多在15×106/L左右，很少超過50×106/L，腦脊液蛋白正?；蜉p度升高，降低者很少。Zeman等[14]認(rèn)為細(xì)胞數(shù)大于33.3×106/L時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎診斷多發(fā)性硬化。寡克隆區(qū)帶陽性是其重要特征，其陽性率可達(dá)95%，Shan[15]等認(rèn)為陰性時(shí)診斷要謹(jǐn)慎。根據(jù)寡克隆區(qū)帶陰性，腦脊液改變特征，結(jié)合患者的病史及布氏桿菌凝集試驗(yàn)結(jié)果，可與多發(fā)性硬化相鑒別。

對(duì)于NB的治療觀點(diǎn)較為統(tǒng)一，多采用多西環(huán)素(100 mg，2/d，靜點(diǎn))和利福平(600 mg，1/d，口服)二聯(lián)用藥或在二聯(lián)用藥基礎(chǔ)上加用頭孢曲松鈉(2 g，2/d，靜點(diǎn))的三聯(lián)用藥，而鹽酸環(huán)丙沙星、復(fù)方新諾明及鏈霉素可作為二線用藥。有文獻(xiàn)報(bào)道[16]糖皮質(zhì)激素也可用于NB的治療，如本文中3例均使用激素治療，例1患者應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊治療，例2、例3患者應(yīng)用地塞米松，癥狀都有明顯好轉(zhuǎn)，其主要作用在于減少炎癥反應(yīng)，改善血腦屏障的通透性，但具體療程及用量尚未有規(guī)范化指導(dǎo)意見。對(duì)于NB的治療時(shí)間無統(tǒng)一意見，世界衛(wèi)生組織推薦抗NB治療不少于6 w，有些學(xué)者認(rèn)為療程不應(yīng)短于8 w，亦有文獻(xiàn)報(bào)道療程不應(yīng)少于4 m[6]，需根據(jù)患者病情及相關(guān)輔助檢查結(jié)果綜合分析。NB預(yù)后一般較好，但其復(fù)發(fā)率高達(dá)5%～10%[6]，可留有嚴(yán)重后遺癥。

NB臨床表現(xiàn)多樣、缺乏特異性，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，對(duì)有流行病學(xué)接觸史者應(yīng)完善相關(guān)病原學(xué)檢查，早期規(guī)范治療，最大程度地改善預(yù)后。

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圖1 例1患者治療前胸椎MRI平掃：頸6-胸12椎體水平脊髓內(nèi)條狀長T2異常信號(hào);圖2 例1患者治療前胸椎MRI增強(qiáng)：頸7-胸10椎體水平脊髓后緣見迂曲條片狀異常強(qiáng)化影;圖3 例1患者治療44 d后胸椎MRI平掃：胸4-胸11椎體水平脊髓內(nèi)可疑異常信號(hào);圖4 例3患者治療前胸椎MRI平掃：胸3-胸12椎體水平脊髓稍增粗，其內(nèi)見條片狀、界限不清長T2信號(hào)