江麗慧 ，閆雪生 ，孫丹丹 ，于蓓蓓 ，杜慶偉

（1．山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355； 2．山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟南 250014）

聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）又名聚乙烯二醇或聚氧乙烯二醇，為多元醇的聚合物，由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的以羥基結(jié)尾的線性或分支狀聚醚高分子化合物。聚合度的不同引起相對分子質(zhì)量、性質(zhì)、用途的差異可對反應條件加以控制，獲得不同相對分子質(zhì)量的聚乙二醇聚合物。相對分子質(zhì)量會影響PEG的性狀，隨著相對分子質(zhì)量的增加，其性狀呈現(xiàn)由無色無臭的黏稠液體到蠟狀固體的變化。制劑用PEG為混合物，PEG200，PEG300，PEG400，PEG600，PEG2000，PEG4000，PEG6000，PEG8000，PEG20000 等在中藥制劑中應用廣泛，且適應性好?，F(xiàn)介紹如下。

1 藥物溶劑

1．1 中藥軟膠囊劑

相對分子質(zhì)量為200～600的PEG在常溫下呈液體狀態(tài)，此狀態(tài)下PEG具有與水完全混溶性[1]，在水溶液中有較大的水動力學體積，且能與各種溶劑廣泛相容，略有吸濕性，是良好的中藥軟膠囊溶劑、稀釋劑和增溶劑。當植物油（如大豆油、玉米油、菜籽油、葡萄籽油、玫瑰油等）不適合作活性藥物配料載體時，PEG則成為首選材料。如在抗腫瘤中藥復方鴉膽子油軟膠囊制備過程中，經(jīng)實驗繪制分散介質(zhì)沉降體積比曲線證明，PEG400分散冷凍干燥蟾皮超微粉與鴉膽子油的混懸劑效果優(yōu)于大豆油，溶液澄明，分散，均勻細膩[2]。婦科陰道用軟膠囊如莪術油、冰片軟膠囊選用PEG400和PEG4000的混合物(1．5∶1)為稀釋劑效果最佳，藥物均勻混懸，黏稠度適中，流動性好[3]。銀曲膠囊長時間放置易吸潮，且紅曲提取浸膏油性較大，顧燕等[4]將其制成軟膠囊，內(nèi)容物中分散劑選用熔點較高的PEG6000，穩(wěn)定性增強，生物利用度大大提升。

中藥軟膠囊囊材主要選用藥用明膠，但藥用明膠存在崩解程度低等缺點。在囊皮中加入PEG400可加速軟膠囊的崩解，明顯改善囊皮的硬度，歸因于PEG400有一定吸水作用，起到保濕效果，進而減小內(nèi)容物對囊皮的吸水作用。但不同用量的PEG400對囊皮的溶解性能和穩(wěn)定性影響不同。

1．2 中藥注射劑

PEG用作注射液的溶劑可提高藥物溶解度，對遇水不穩(wěn)定的藥物兼有穩(wěn)定作用。可選用特定濃度的PEG300和PEG400，以制成穩(wěn)定的注射液。水飛薊賓黃酮類化合物（SLB）在各種類型肝損傷方面起到了良好的預防與治療作用，常見臨床口服劑型有片劑、膠囊劑等，為了克服SLB溶劑口服生物利用度低、首過效應嚴重等問題，周琴琴[5]以PEG400作為SLB溶劑，較無水乙醇、丙二醇分散穩(wěn)定性更好。以微乳作為給藥載體制備燈盞花素微乳注射液，選用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（HS15）為乳化劑，PEG400為助乳化劑，測定微乳穩(wěn)定性參數(shù)（Ke）值為 4．0%，穩(wěn)定性遠高于甘油、1，2－丙二醇、無水乙醇作助乳化劑，在增加藥物溶解度的基礎上提高了藥物穩(wěn)定性，避免了臨床給藥時藥物析出沉淀[6]。

2 潤滑劑與黏合劑

中藥提取物片劑的質(zhì)量不僅取決于主藥的性質(zhì)，處方組成、輔料性質(zhì)和比例也影響其質(zhì)量的好壞。載藥量大、可壓性差的藥物制備片劑更應選擇合適的輔料[7]，PEG4000和PEG6000是中藥片劑（如可溶片、泡騰片、口腔崩解片、靶向片劑等）常用輔料，是優(yōu)良的黏合劑和潤滑劑。張潔[8]在制備靈芝復方膠囊時，選用黏合劑PEG6000與潤濕劑微晶纖維素制軟材，顆粒成型性好。PEG6000作潤滑劑，能顯著改善中藥提取物粉末的壓縮成形性，其熔點低，加壓部分溶解，后解壓固化，顆粒間形成“固體橋”，故藥粉在較小壓力下即可壓縮成片，但其無增強片劑硬度的作用[9]。PEG可使片劑表面光滑、有光澤，且不易損壞。少劑量高分子PEG可防止糖衣片劑之間粘結(jié)，片劑與藥瓶之間粘結(jié)。

3 中藥藥物載體

3．1 基質(zhì)

3．1．1 中藥軟膏劑基質(zhì)

中藥軟膏劑是以中醫(yī)理論為基礎、透皮給藥的一種劑型，為半固體外用制劑。PEG作為水溶性軟膏劑基質(zhì)，具有以下特點：1）對水有較高的溶解度，雖有油樣外觀，卻能與水以任意比例混合，但對有機溶劑（芳香族炭氫化物＞脂肪族炭氫化物）比對水的溶解力就顯著降低。2）性質(zhì)穩(wěn)定，可溶解多種可溶性藥物。3）黏稠度適中，易涂布，無油膩感，釋放和透皮吸收較快。4）有較強的吸濕性，對皮膚病灶面的水性分泌物有吸收作用。5）基本無毒，無刺激性。6）易清洗，不污染衣物，接受度好，廣泛應用于中藥軟膏劑中。如復方黑面神軟膏基質(zhì)經(jīng)正交試驗分析，確定基質(zhì)的PEG4000∶PEG400∶吐溫－80∶丙三醇最佳配比為 6 ∶1 ∶0．1 ∶0．5，稠度適宜，穩(wěn)定性好，保證復方黑面神軟膏有較好的透皮效果[10]。制備四妙君逸軟膏時，PEG4000∶PEG400配比為4∶6時，四妙君逸組方藥物成型涂展性最好，且優(yōu)于卡波姆、海藻酸鈉等基質(zhì)[11]。正交試驗法優(yōu)選水溶性紫朱軟膏基質(zhì)，確定最優(yōu)處方為純水、泊洛沙姆407、PEG400及PEG4000。水溶性基質(zhì)紫朱軟膏可吸收糖尿病足后期分泌的膿性滲出液，臨床效果顯著。值得注意的是，紫朱軟膏中阿膠類成分會與PEG類材料聚結(jié)成塊，故在選擇中藥軟膏劑基質(zhì)時應把握中藥材藥性及特點，合理控制主藥與輔料的比例[12]。

3．1．2 栓劑基質(zhì)

PEG及PEG混合物是良好的栓劑水溶性基質(zhì)，在水中能完全分散，進而促進藥物的釋放，且易于洗除，增強患者用藥的順應性。除普通栓劑外，在中空栓、雙層栓、緩釋栓等新型栓劑劑型中，PEG水溶性基質(zhì)同樣性能優(yōu)良，如 PEG400，PEG1000，PEG2000，PEG4000，PEG6000等可用作栓劑基質(zhì)。張翔等[13]以栓劑外觀及累積釋藥百分率為指標對甲基蓮心堿栓劑進行考察，擬訂基質(zhì)質(zhì)量比為 m(硬脂酸聚烴氧＜40＞酯)∶m(PEG2000)∶m(甘油)(7∶3∶1)，溫度為65℃時，制得的成型栓劑硬度適宜、外觀光滑、無氣泡。李曉芳等[14]研制茶堿脈沖栓中空栓用PEG6000及PEG400、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)作基質(zhì)制成中空外殼，內(nèi)裝入茶堿－聚維酮K30固體分散體，制得茶堿脈沖栓劑，穩(wěn)定保持重現(xiàn)的時滯和時滯后藥物的迅速釋放。楊 等[15]為降低異煙肼的毒副作用特設計了異煙肼雙層栓，外層以PEG1000和PEG4000為基質(zhì)載藥制成低熔點栓，內(nèi)層以PEG4000和PEG6000為基質(zhì)載藥制成高熔點栓。異煙肼雙層栓實現(xiàn)在兔中血藥濃度更快達到最大血藥濃度（Cmax），并維持一定平臺期的血藥濃度。為保證俄色總黃酮(ESE)降糖緩釋栓劑在體溫條件下軟化至融化，選用PEG400和 PEG4000作基質(zhì)，PEG400∶PEG4000(1∶1)、硬脂酸含量為15%時，藥物累積釋放度的 RSD＜5%，符合緩釋要求[16]。經(jīng)臨床使用證明，PEG在水溶性中藥栓劑基質(zhì)應用廣泛，效果優(yōu)良。

3．1．3 滴丸劑基質(zhì)

滴丸劑基質(zhì)的選擇對滴丸的形狀是否圓潤，表面是否光滑有重要影響。當藥物與基質(zhì)在熔融狀態(tài)時，藥物與基質(zhì)的密度不同，比例不當會導致一定的分層，影響滴丸質(zhì)量。PEG是中藥滴丸劑中一類較理想的水溶性基質(zhì)，可容納液體藥物，溶散性能良好、無生理活性、化學性質(zhì)穩(wěn)定。如利福平具有在水溶液中不穩(wěn)定、易降解的特性，張甲敏等[17]根據(jù)滴丸溶散時限試驗和穩(wěn)定性試驗，擬訂PEG1500和PEG6000在基質(zhì)中的比例范圍為1．0～0．90，達到利福平滴丸夏天不溶化、冬天溶解完全的效果，并保證了冬天的溶解時限。又如三十烷醇滴丸制備處方中選擇混合PEG(PEG4000∶PEG6000＝1∶4)作基質(zhì)，且當三十烷醇與基質(zhì)質(zhì)量比為1∶10時，藥物與基質(zhì)不易分層，圓整度好[18]。

3．1．4 巴布劑基質(zhì)

巴布膏劑是指藥材提取物或藥材與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背撐材料上制成的貼膏劑。巴布膏劑基質(zhì)處方主要分為兩類：一類為非交聯(lián)型，以動植物膠為主；另一類為交聯(lián)型，以高分子聚合物為主。PEG400多作為中藥巴布劑中親水性基質(zhì)部分。董曉瑩等[19]將四物湯研制為四物湯巴布劑時對初黏力、剝離強度2項指標進行考察，認為以聚乙二醇為中心的水溶性基質(zhì)，一定程度上可協(xié)助氮酮對芍藥苷和阿魏酸進行透皮釋放。張玲等[20]自制雙烏黑蟻交聯(lián)巴布劑，經(jīng)穩(wěn)定性考察后篩選出最優(yōu)處方為甘油 ∶水 ∶乙醇 ∶PEG400∶聚丙烯酸鈉 ∶氫氧化鋁 ∶檸檬酸 ∶聚維酮 K30∶CMC－Na(2∶8 ∶0．8 ∶0．4 ∶0．5 ∶0．15 ∶0．15 ∶0．015 ∶0．15)，其自制的巴布劑較市售巴布劑在溫度和濕度條件影響下更穩(wěn)定、更優(yōu)良。中藥浸膏性質(zhì)的多樣性、浸提物與基質(zhì)的添加順序、基質(zhì)與藥物合理的比例關系等因素均會引起各項指標的改變和制劑成型的質(zhì)量，將浸膏加入基質(zhì)中一并篩選是提高制劑穩(wěn)定性的最佳選擇。

3．2 固體分散材料

PEG相對分子質(zhì)量在1 000～20 000時為蠟狀固體，是優(yōu)良的固體分散體載體。作為載體，PEG可使藥物高度均勻分散，進而增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。鄔瑞光等[21]采用熔融法制備黃芩苷－PEG4000固體分散體，用差示掃描量熱法測定黃芩苷－PEG4000物理混合物及固體分散體中黃芩苷熔解過程的熱力學參數(shù)，證明黃芩苷在固體分散體中以微晶的形態(tài)存在，增大PEG4000的比例將使黃芩苷在微觀形態(tài)上更加均一。俞迪佳等[22]根據(jù)差示熱量掃描（DSC）圖譜、掃描電鏡（SEM）和溶出度篩選確定蛇床子素與PEG6000的質(zhì)量比為1∶4時，蛇床子素在固體分散體中以分子或無定型的形式存在，固體分散體60 min累積溶出度為89．2%，高于原料藥的56．2%。分析其原理，認為制備中驟冷、體系黏度激增、PEG6000抑制了藥物晶體的形成，蛇床子素以無定形態(tài)或分子型分散在PEG6000載體中，使其藥物溶出度明顯增加。李津明等[23]用溶劑－熔融法制備了以PEG6000為載體的葛根素固體分散體，經(jīng)驗證，在家兔體內(nèi)，血藥濃度－時間過程均符合二室模型，固體分散體相對原材料的相對生物利用度為96．33%，顯著提高葛根素口服利用度。當藥物為油類時，應選擇相對分子質(zhì)量較大的PEG或PEG混合物為載體基質(zhì)，如 PEG20000，PEG20000，PEG6000的混合物。且PEG類為載體的固體分散體制備多采用熔融法，PEG的熔點和用量均影響藥物的微觀形態(tài)。

3．3 囊材

PEG6000可作為片劑包衣物料，如以檸檬酸、碳酸氫鈉、PEG6000、安賽密為羅布麻泡騰片輔料，直接壓片法研制羅布麻泡騰片。PEG6000包裹碳酸氫鈉成適宜厚度，可有效地避免酸源與堿源發(fā)生反應，且不易黏沖[24]。

4 增塑劑與致孔劑

PEG是結(jié)構規(guī)整、柔性良好的高分子聚合物，水溶性的PEG類作增塑劑時可應用于微丸、薄膜包衣、微囊、膜劑、涂抹劑等劑型中，以實現(xiàn)促進均勻藥膜生成、增強膜的機械強度和韌性、提高透濕性等作用[25]。采用液相層積法對鹽酸青藤堿緩釋微丸上含藥層時，在藥物溶液已添加黏合劑的基礎上，馮金華等[26]選擇在藥物溶液中加入聚合物質(zhì)量10%的PFG6000增塑劑，以保證藥物均勻涂布在微丸表面形成藥膜。

PEG類可用于膜控型緩控釋藥物作致孔劑，如醋酸纖維素半透膜。因不同相對分子質(zhì)量的PEG在水中的溶解度不同，PEG作為致孔劑呈現(xiàn)不同的釋藥行為。制備珍珠菜提取物微孔滲透泵控釋片時，驗證PEG釋藥速率隨其含量的增大而降低，對選用的致孔劑PEG400用量觀察，發(fā)現(xiàn)釋藥速率隨PEG400含量的增加而升高[27]。此外，微囊形式的緩釋制劑中也常用PEG為致孔劑。如以司盤－80、石蠟和乙醇為乳化體系，乙基纖維素為囊材，PEG400為致孔劑，苯二甲酸二乙酯為增塑劑，徐琪等[28]將星點效應試驗設計聯(lián)合應用，優(yōu)化馬錢子總生物堿樹脂復合物微囊包衣技術，研制獲得馬錢子總生物堿樹脂復合物微囊外形好，釋放度較高。

5 修飾材料

修飾藥物技術已誕生多年，PEG因特有的水溶性、無毒性、免疫學惰性和分子大小可改變性等特點，現(xiàn)已成為應用最廣泛的長循環(huán)修飾材料。PEG修飾也稱PEG化，其修飾范圍已從蛋白質(zhì)拓展到脂質(zhì)體、納米粒、小分子藥物及多肽。

脂質(zhì)體具有緩釋性、靶向性、細胞親和性、提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒性與組織相容性等特性[29]，是提高脂質(zhì)體的循環(huán)性能最廣泛的方法。PEG與脂質(zhì)體表面膜的結(jié)合形成水化膜，表面修飾的親水性PEG提供了類固醇保護，會擾亂脂質(zhì)體與血清蛋白的相互作用，并顯著減少巨噬細胞吞噬和吸收的作用[30]。如運用薄膜分散－超聲法制備含有不同形式PEG的3種大黃素脂質(zhì)體(甲氧基聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體、二硬脂酰乙醇胺－聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體、膽固醇－聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體)具有較好的制劑學性質(zhì)，其中膽固醇－聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體具有較強的緩釋性能。PEG修飾大黃素脂質(zhì)體對于發(fā)揮脂質(zhì)體緩釋性、靶向性，以及長循環(huán)作用和抗腫瘤作用具有重要意義[31]。

PEG可修飾小分子藥物，現(xiàn)以抗腫瘤藥物為主，如紫杉醇、喜樹堿、18β－甘草次酸(18β－GA)等。小分子藥物經(jīng)修飾后，能顯著改善或提高難溶藥物的水溶性、提高其生物活性。很多抗腫瘤藥物通過高分子量材料修飾，實現(xiàn)腫瘤組織的被動靶向給藥。洪瑋等[32]將18β－GA結(jié)構中C20位上的羧基與氨基PEG結(jié)合，得到18β－GA的PEG軛合物，這種軛合物顯示出良好的水溶性和生物活性，其水溶性比18β－GA提高了近280倍。B16小鼠黑色素瘤細胞測定軛合物的細胞毒性時顯示抗腫瘤活性與對照物18β－GA甘草次酸相當。此外，活化的PEG與藥物耦聯(lián)可提高藥物的穩(wěn)定性，如王莉等[33]對人參皂苷Rg1與原人參三醇進行聚乙二醇修飾和表征，成功后以大鼠為試驗動物，用超高效液相色譜(UPLC)法分析樣品，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1在胃中更易降解，2 h時降解 73．2%，而 PEG－Rg1在 2 h時僅降解18．2%，證明經(jīng)PEG修飾后可顯著提高人參皂苷Rg1在胃中的穩(wěn)定性。

將齊墩果酸(OA)與PEG通過酯化反應化學連接，自組裝包載10－羥基喜樹堿 (HCPT)，制得具有親水部分和疏水部分核殼結(jié)構的PEG－OA／HCPT納米粒子，PEG－OA／HCPT納米粒子通過EPR效應（實體瘤的高通透性和滯留效應）在腫瘤細胞中廣泛分布，在pH為5．5和 7．4的 PBS緩沖液中均緩慢釋放出 OA和HCPT，有效實現(xiàn)控制藥物的釋放、緩釋、高效的作用[34]。在各種靶向腫瘤藥物研究中，納米載藥系統(tǒng)占有相當大的比例，以PEG修飾的納米載藥系統(tǒng)可延長血漿半衰期，在循環(huán)系統(tǒng)中長期滯留而不被捕獲。

6 不良影響

PEG作中藥藥用輔料應用廣泛，同時也具有隱含的不良影響。PEG用于軟膠囊中作基質(zhì)時，干燥時間過長或過短均誘使PEG性質(zhì)改變，進而影響軟膠囊質(zhì)量；貯存過程中，也出現(xiàn)PEG致使囊殼變硬，導致崩解時限延長。注射用PEG作溶劑有不同程度的溶血作用。PEG作軟膏劑基質(zhì)時，長時間使用可引起皮膚干燥，并對黏膜有一定的刺激性。此外，與其他藥物或防腐劑配伍會降低藥效，影響作用強度。在聚合物修飾方面，PEG的不良反應主要有：PEG分子本身或在合成過程中引入的副產(chǎn)物可能會引起機體的過敏反應；載體在PEG化修飾后，其在體內(nèi)的藥代動力學行為不可預測的變化可能發(fā)生；PEG的不可生物降解性和有氧環(huán)境中易降解性可能會產(chǎn)生不利影響[35]。在實際中藥制劑的研制中應根據(jù)劑型、主藥、適應需要等合理選擇PEG聚合物種類及用量配比，以減少PEG毒副反應。

7 展望

PEG作為重要的水溶性藥用輔料，涉及各類中藥制劑的制備，多用于軟膠囊劑、注射劑、栓劑、片劑、軟膏劑、滴丸劑、巴布劑等多種中藥制劑的不同劑型中。PEG作為單體，可與中藥方劑聯(lián)合用于腸道準備的臨床研究，如大承氣湯聯(lián)合復方聚乙二醇電解質(zhì)散可應用于腸道準備，有效提高臨床療效。PEG的眼用制劑也有廣闊的市場前景，但目前作為藥用輔料在中藥滴眼劑中應用較少。作為藥物載體時可作為骨架材料起到控釋、緩釋作用，制備膠束也可以PEG為載體。作為修飾材料，除可修飾脂質(zhì)體、小分子藥物、納米粒外，還可修飾蛋白質(zhì)、多肽、乳劑和微球等。目前，PEG修飾藥物的新技術已進入了實際應用階段，其新型藥物傳遞系統(tǒng)正逐步應用于中藥的開發(fā)與研制中，是使用極為廣泛的中藥藥用輔料，也是國內(nèi)外學者研究開發(fā)的熱點材料。