汪 麗，胡春麗，沈文娟

（遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心，遼寧 沈陽 110003）

近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品質(zhì)量不斷提高，但藥品審評審批中存在的問題也日益突出，如注冊申請資料質(zhì)量不高、企業(yè)低水平重復(fù)申報，以及部分注冊申報數(shù)據(jù)不真實、不完整、不規(guī)范等。2015年8月9日，國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》[1]，提出相應(yīng)改革措施，其中一項重要舉措就是要做實藥品注冊現(xiàn)場檢查工作，嚴格藥品上市前的現(xiàn)場核查，確保申報資料的真實性、準確性和完整性，確保后續(xù)的審評審批建立在真實可靠、客觀公正的基礎(chǔ)之上。研制現(xiàn)場核查是藥品注冊現(xiàn)場核查的重要組成部分，2008年5月，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（以下簡稱《核查規(guī)定》）[2]，對研制現(xiàn)場核查的行政主體、工作流程、核查要點、結(jié)果判定原則等作出了規(guī)定，其中研制現(xiàn)場的核查要點包括藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗3個方面。遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心（以下簡稱“中心”）受遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局的委托，負責組織全省藥品注冊研制現(xiàn)場核查工作。本研究中調(diào)閱了2014年10月至2017年10月的研制現(xiàn)場核查工作檔案，總結(jié)了其中存在的主要問題并進行分析，為提高核查工作質(zhì)量與工作效率提供合理化建議。

1 核查情況

我中心2014年10月至2017年10月共接收149個品種（規(guī)格）的研制現(xiàn)場核查申請，其中化學(xué)藥（原料藥和制劑）117個，生物制品31個，中藥1個；有2個品種在核查前主動撤回，其余品種核查結(jié)論為“通過”的有134 個(占 91.16%)，“不通過”的有 13 個(占 8.84%)，現(xiàn)場核查不通過后撤回的9個(占 69.23%)。根據(jù)《核查規(guī)定》，藥學(xué)核查要點從工藝及處方研究、樣品試制、質(zhì)量穩(wěn)定性研究及樣品檢驗、委托研究4個方面列舉了相應(yīng)的核查項目，規(guī)定了人員、場地、設(shè)備、儀器、原輔料、質(zhì)量研究、對照品／標準品、實驗圖譜等核查的重點環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素，具體條款共22條[3]。

2 主要問題及典型案例

2.1 工藝及處方研究

2.1.1 人員

核查規(guī)范：企業(yè)應(yīng)加強對員工的管理和培訓(xùn)，要求試驗過程中隨時記錄、及時簽名，防止事后補簽、找人代簽；加強試驗復(fù)核工作，做好人員離職時原始記錄和研究工作的交接。申報資料和原始記錄中記載的研究人員是否真正從事過相應(yīng)研究工作，是核查重點。

主要問題：同一實驗人員，不同時間點的簽名筆跡明顯不同，存在代簽嫌疑；前后持續(xù)幾年的研究，實驗人員字跡顏色完全相同，墨色深淺一致，不合常理；與研究人員溝通時，發(fā)現(xiàn)其對實驗的熟悉、掌握程度不夠；實際實驗人員與申報資料記載的人員不一致；研究人員離職，其他人均不清楚其研究內(nèi)容，無法回答核查員的提問；依托于大專院校的研發(fā)機構(gòu)，實驗人員多是實習(xí)學(xué)生或研究生，人員流動性大，水平參差不齊。

典型案例：某顆粒劑于2015年初申報注冊，后因試制批量與生產(chǎn)設(shè)備不匹配未通過核查，企業(yè)隨即撤回注冊申請。2017年再次申報，核查發(fā)現(xiàn)批生產(chǎn)記錄中，有操作人員名字寫錯并劃掉重簽的現(xiàn)象。核查人員對這一不合常理的問題深入調(diào)查，通過向操作人員問詢、查閱公司相關(guān)人事檔案材料等，確定該簽名為代簽，并在交流、查閱過程中，發(fā)現(xiàn)更多不合理、不真實的問題，企業(yè)難以自圓其說，最終承認此3批批生產(chǎn)記錄為偽造，系2年前初次申報時的批生產(chǎn)記錄，經(jīng)過修改時間、人員等后再作為此次申報內(nèi)容。企業(yè)該行為屬惡意造假，核查結(jié)果為“不通過”。

2.1.2 儀器設(shè)備

核查規(guī)范：處方工藝篩選階段，規(guī)模很小，通常在實驗室進行，以實驗操作或手工進行或采用小型儀器如單沖壓片機、小型灌裝機等。使用的儀器設(shè)備應(yīng)與實驗項目、研究規(guī)模相適應(yīng)，其數(shù)量應(yīng)能滿足研究需要[4]。核查員通過對儀器設(shè)備實物、發(fā)票、檔案、出廠日期等的查看，判斷是否真實進行過相關(guān)實驗。

主要問題：設(shè)備銘牌上的出廠日期晚于原始記錄的日期；借用其他單位的實驗儀器，現(xiàn)場核查難以看到；儀器設(shè)備已報廢，且無圖片等信息留存。

2.1.3 原始記錄

核查規(guī)范：處方工藝的篩選是相當復(fù)雜的過程，需針對不同的藥物及劑型特點確定關(guān)鍵考察指標，并反復(fù)優(yōu)化、前后印證，方可確定最佳方案。故處方工藝應(yīng)有設(shè)計、摸索、篩選和其他基礎(chǔ)研究工作，小試、中試及放大階段處方的變更和工藝參數(shù)的確定應(yīng)有驗證研究，所有實驗過程包括不成熟甚至失敗的實驗均應(yīng)如實記錄。

主要問題:原始記錄中實驗項目開展的先后順序與申報資料一致，記錄的格式、內(nèi)容，甚至連計算錯誤的數(shù)據(jù)也與申報資料完全一致，顯然申請人根據(jù)品種申報需要對實驗內(nèi)容進行取舍和整理，并重新謄寫了實驗記錄；有些處方或工藝沒有摸索、篩選過程，無實驗失敗記錄，篩選研究成功率極高，合理性存疑；實驗內(nèi)容記錄在活頁紙上，多個實驗項目沒有按時間順序或邏輯順序裝訂成冊，容易造成研究混亂；申報資料中部分處方工藝研究內(nèi)容在原始記錄中未見記載。

典型案例：某生物制品，原液經(jīng)適當稀釋后凍干制得成品。工藝摸索階段，申報單位共設(shè)計高、中、低3個稀釋級別，經(jīng)研究，只有高、中2個稀釋級所得成品效價符合要求，但申報資料中最終確定的稀釋倍數(shù)介于中稀釋級和低稀釋級之間。申請人解釋，該稀釋倍數(shù)經(jīng)后續(xù)驗證也符合要求，但因不能提供進一步考察的實驗記錄，最終判定申報資料與原始記錄不一致，核查結(jié)論為“不通過”。

2.2 樣品試制

2.2.1 試制現(xiàn)場

核查規(guī)范：應(yīng)具有與試制相適應(yīng)的場所和設(shè)備，能滿足樣品生產(chǎn)的要求。由于試制樣品不能上市銷售，為降低成本，研制單位可能會壓縮批量，采用實驗規(guī)模的設(shè)備進行生產(chǎn)，而在申報資料中又謊稱采用正常生產(chǎn)車間設(shè)備。故核查時應(yīng)關(guān)注設(shè)備的型號、規(guī)格及設(shè)備的最大、最小制備量，應(yīng)與樣品的試制量相匹配；臨床試驗用樣品和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，申報生產(chǎn)所需樣品的試制應(yīng)在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進行[5]。

主要問題：藥品研制周期較長，核查時試制場所發(fā)生改變，或設(shè)備報廢，難以溯源；申報資料中填寫的設(shè)備與現(xiàn)場查看不一致；申報資料中樣品試制量較小，實際設(shè)備的生產(chǎn)規(guī)模較大，設(shè)備生產(chǎn)能力與試制規(guī)模不相匹配。

典型案例：某藥品申報注冊期間，受托試制單位正在進行內(nèi)部重組和并購，試制涉及場地已挪為他用，主要生產(chǎn)設(shè)備和儀器已經(jīng)調(diào)配到其他子公司，為能開展現(xiàn)場核查，申報單位與試制單位及中心進行了很長時間的溝通，大大影響了申報進度；申報資料中試放大工藝研究及樣品試制均使用“冰水浴降溫”，現(xiàn)場檢查相關(guān)工序的冷卻設(shè)備為ZF－100－200－30密閉制冷加熱循環(huán)裝置，未發(fā)現(xiàn)使用冰水浴降溫的設(shè)備。申報單位解釋為資料書寫錯誤，但核查未予認可；某中藥藥材的前處理設(shè)備為連續(xù)提取、濃縮，該設(shè)備每次最多只能處理20 kg，1個流程至少8 h，實驗記錄是400 kg的投料，當天完成整個過程。核查認為設(shè)備生產(chǎn)能力與試制規(guī)模不匹配，存在真實性問題，核查結(jié)論為“不通過”。

2.2.2 物料

核查規(guī)范：包括樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等，是樣品試制重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。應(yīng)使用合格供應(yīng)商提供的合格物料，其購入時間或供貨時間、購入量應(yīng)與樣品試制時間、試制量相對應(yīng)。

主要問題:未對部分原料的生產(chǎn)商進行審計；部分物料不能提供來源證明；他人贈送的物料沒有贈予證明；物料使用數(shù)量與購買數(shù)量不吻合；購貨發(fā)票時間與試制時間不對應(yīng)；實驗記錄中物料信息不完整[6]。

典型案例:某化學(xué)原料藥申報單位未對部分原料的生產(chǎn)商進行審計，如未能提供起始物料N－乙氧羰基－4－哌啶酮的生產(chǎn)商的相關(guān)資質(zhì)；申報資料中無水碳酸鉀的生產(chǎn)商為A公司，檢查現(xiàn)場在危險品庫（固體）發(fā)現(xiàn)該物料原廠外包裝標示生產(chǎn)企業(yè)為B公司；在危險品庫（液體）儲存的無水乙醇、甲苯、正庚烷的原廠包裝桶無任何原廠信息標示。考慮到上述均屬不規(guī)范范疇，核查結(jié)果為“不通過”。

2.2.3 樣品制備記錄

核查規(guī)范：樣品試制應(yīng)具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，記錄項目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，一般應(yīng)符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的有關(guān)要求。制備記錄的范本可由研制和生產(chǎn)車間的人員共同討論制訂，并與企業(yè)已有品種的批生產(chǎn)記錄格式一致。申報生產(chǎn)所需樣品的批生產(chǎn)記錄應(yīng)與申報工藝對應(yīng)。

主要問題:樣品制備記錄內(nèi)容不全，如缺少某關(guān)鍵操作步驟，或缺少部分工藝參數(shù)；申報資料中生產(chǎn)工藝參數(shù)以范圍表示的，制備記錄未書寫具體操作數(shù)值，仍按范圍書寫，如計時必要的具體時間、加熱具體的溫度值；制備記錄中的工藝參數(shù)超出了申報資料中的參數(shù)范圍；制備記錄中部分試制時間、試制過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗等內(nèi)容，與申報資料不一致[7]。

典型案例：某疫苗品種，復(fù)合多糖解離和CRM197蛋白鹽析過程中，中間產(chǎn)品應(yīng)于2～8℃靜置，但試制車間并無低溫儲存設(shè)備，經(jīng)詢問，中間產(chǎn)品實際從車間轉(zhuǎn)出，放置于冷庫，批生產(chǎn)記錄中僅記錄溫度，未記錄實際放置地點；剩余的b型流感嗜血桿菌疫苗（Hib）菌液（上罐發(fā)酵用）銷毀未記錄。上述問題列為不規(guī)范，核查結(jié)果為“不通過”。

2.2.4 樣品

核查規(guī)范：樣品的試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致；尚在進行的穩(wěn)定性研究應(yīng)有留樣，直接接觸藥品的包裝材料應(yīng)與申報資料一致。

主要問題：申報資料中樣品剩余量與實物不相符；生物制品原液試制量過小，不能滿足檢驗抽樣需要；穩(wěn)定性試驗條件控制記錄，如溫、濕度記錄，為事后統(tǒng)一補記；尚在進行穩(wěn)定性試驗的留樣條件，如溫度、濕度、避光情況等，與申報資料不一致；委托研究的，委托雙方無樣品發(fā)送、接收記錄。

典型案例：某企業(yè)稱，因庫房空間有限，已將試制樣品銷毀，僅在留樣室留有少量樣品用于穩(wěn)定性研究。銷毀記錄僅有少量文字信息，無樣品照片等佐證材料，核查員不能確認樣品的試制情況及試制量，給出“不通過”的結(jié)論。

2.3 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗

2.3.1 設(shè)備和儀器

核查規(guī)范：應(yīng)具有與研究項目相適應(yīng)的設(shè)備和儀器，儀器設(shè)備的數(shù)量、型號、測量精度或技術(shù)參數(shù)應(yīng)能滿足試驗的需求；需檢定／校驗的儀器設(shè)備在研究期間應(yīng)檢定／校驗合格；儀器設(shè)備應(yīng)建立使用記錄，記錄時間與研究時間相對應(yīng)，記錄內(nèi)容與申報資料相一致。

主要問題：部分儀器未檢定，或檢定超期；部分儀器設(shè)備未建立使用記錄；使用記錄項目設(shè)置簡單，缺少實驗內(nèi)容等關(guān)鍵項目；儀器使用記錄顯示，該臺儀器在同一時間進行了2個項目的實驗；實驗室多臺相同型號的儀器，未建立唯一性編碼；高效液相色譜儀、氣相色譜儀等工作站的操作界面可以改動工作站時間[7]；申報資料中的儀器設(shè)備與核查現(xiàn)場的不一致。

典型案例:申報資料中樣品加速穩(wěn)定性研究設(shè)備為“***型電熱恒溫恒濕箱”，核查現(xiàn)場見到的為“***型電熱恒溫箱”，設(shè)備內(nèi)放置飽和硝酸鉀鹽溶液以達到控濕目的，該設(shè)備與申報資料不一致，但考慮到對研究結(jié)果不會造成重大影響，故未將其列入真實性問題范疇;質(zhì)量研究中，使用多臺相同型號的高效液相色譜儀、大量色譜柱，實驗人員僅記錄了儀器型號、色譜柱填料、色譜柱長度和直徑等內(nèi)容，但未標注具體唯一標識，造成各實驗及圖譜儀器使用情況追溯困難。

2.3.2 對照品 ／標準品

核查規(guī)范：研究所用對照品／標準品應(yīng)具有合法來源，購入量、使用量和剩余量之間的關(guān)系應(yīng)對應(yīng)一致，使用時應(yīng)在效期內(nèi)；自制工作對照品／標準品應(yīng)有制備記錄，并進行標化；必要時查看使用說明書，核對其使用的正確性。

主要問題:質(zhì)量標準研究所用雜質(zhì)對照品已過效期；對照品／標準品的購入量少于實驗記錄的使用量；未建立對照品／標準品使用臺賬，或領(lǐng)用時不記錄，致使賬物不符；對照品領(lǐng)用記錄不規(guī)范，未記錄總量、剩余量[8]；對照品／標準品溶液貯備液未進行穩(wěn)定性考察；不按照說明書使用對照品／標準品。

典型案例:稱量對照品應(yīng)使用十萬分之一天平，但某品種原始記錄中填寫的對照品稱樣量為0.05 g，稱量精度不符合要求；某片劑的5個雜質(zhì)對照品由其他公司贈送，研究單位在開展處方工藝、質(zhì)量標準研究時對照品均已過效期。該品種是其他省于2015年委托我省核查，考慮到上述問題不屬真實性范疇，核查員與委托省局溝通后，未出具核查結(jié)論，請委托省局結(jié)合其他核查情況綜合判定。

2.3.3 實驗菌、培養(yǎng)基

核查規(guī)范：試驗菌和培養(yǎng)基應(yīng)具有合法來源證明；實驗菌應(yīng)從認可的菌種保藏機構(gòu)獲得，申購、保管、領(lǐng)用、使用、傳代、存儲均應(yīng)記錄；培養(yǎng)基應(yīng)進行適用性檢查，具有配制、使用記錄。

主要問題：微生物限度檢查缺少培養(yǎng)基的適用性試驗；微生物限度的微生物考察種類和培養(yǎng)時間與藥典規(guī)定不一致；所使用菌種的復(fù)蘇、擴增、儲存無可追溯記錄。

2.3.4 質(zhì)量研究

核查規(guī)范：質(zhì)量研究建立的質(zhì)量控制項目應(yīng)與申報資料一致；應(yīng)具有方法選擇和建立的摸索過程，方法學(xué)考察內(nèi)容應(yīng)完整；質(zhì)量研究各項目應(yīng)有完整的實驗記錄，記錄試劑配制、實驗操作過程、所有原始數(shù)據(jù)等具體內(nèi)容，數(shù)據(jù)格式與所用儀器設(shè)備相匹配。

主要問題：鑒別未進行方法學(xué)驗證；方法學(xué)考察內(nèi)容不完整，缺少準確度等實驗；原始數(shù)據(jù)如稱重值等未記錄在原始記錄中；原始記錄缺少具體計算公式及計算過程；在進行一些對環(huán)境如溫度、濕度、光照等有特殊要求的實驗時，未記錄當時的情況，如比旋度測定未記錄試驗溫度；購買的滴定液成品未標定直接使用；滴定液標定時無復(fù)標人標定；配制或標化記錄不全；實驗室試劑放置不規(guī)范，多次使用的試劑、溶液未標注配制日期、效期、批號、保存條件等；數(shù)據(jù)格式與所用儀器設(shè)備不匹配，如樣品稱量值的小數(shù)點后有效位數(shù)與所使用的分析天平不匹配[9]。

典型案例：某品種鑒別和含量測定稱量樣品時，原始記錄顯示使用同一個天平，稱量結(jié)果分別為0.168 g和0.357 4 g，2個結(jié)果精度不同，核查判定為“不規(guī)范”；某品種含量測定原始記錄中，無樣品稱量值、峰面積、計算方法和公式，只有結(jié)果，實驗人員承認，試驗時將數(shù)據(jù)臨時記錄在一張紙上，實驗結(jié)果是在電腦上由Excel軟件計算，對于此類需要準確記錄實驗數(shù)據(jù)的，應(yīng)該在讀取每個數(shù)據(jù)時，及時記錄在實驗記錄本上，否則單頁紙易丟，導(dǎo)致原始數(shù)據(jù)丟失，出現(xiàn)回憶數(shù)據(jù)、編造數(shù)據(jù)等情況。核查結(jié)果將其判定為“不規(guī)范”。

2.3.5 實驗圖譜

核查規(guī)范：實驗圖譜是記錄數(shù)據(jù)的重要來源之一，其真實性一直是核查關(guān)注的重點。實驗圖譜應(yīng)可溯源；高效液相色譜（HPLC）、氣相色譜（GC）、紅外吸收光譜（IR）、紫外吸收光譜（UV）等具有數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜應(yīng)具有可追溯的關(guān)鍵信息（存盤路徑），其電子版應(yīng)保存完好；需目視檢查的項目（如薄層鑒別、電泳等）應(yīng)有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

主要問題：圖譜基礎(chǔ)信息不全；存在修改系統(tǒng)時間、刪除數(shù)據(jù)等問題；同一臺液相色譜儀上的連續(xù)2次進樣時間的間隔短于每針進樣的運行時間；薄層色譜照片，從斑點顏色及深淺、斑點位置、溶劑前沿的形狀和位置、原點位置等進行比對，存在一圖多用情況。

典型案例：有關(guān)物質(zhì)檢測條件摸索中，更換色譜條件時，圖譜的平衡時間不夠，實驗人員解釋說為節(jié)約時間提前在另一臺液相色譜儀上沖洗色譜柱，因而平衡時間較短，但該過程未記錄在實驗記錄中；核查員發(fā)現(xiàn)某個小試樣品和處方確定后的樣品，2張HPLC圖譜不同，前者較后者在約7 min處多1個峰，但申報資料顯示兩者處方相同。申報單位承認，該小試處方并非最終處方，其中的1個輔料經(jīng)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)可不必添加，企業(yè)將其去掉，申報資料忘了描述這一過程，核查員確認了真實性，但未予通過，建議完善資料后另行申報。

2.4 委托研究

核查規(guī)范：藥品研制過程中，委托研究是非常普遍的現(xiàn)象，核查時應(yīng)對委托研究的證明材料進行審查，必要時對被委托機構(gòu)進行現(xiàn)場核查。

主要問題：委托合同／協(xié)議無甲乙雙方負責人的簽名，無簽署日期；合同中被委托單位名稱與檢測報告書中被委托單位的名稱不一致；應(yīng)冷鏈運輸?shù)臉悠?，缺少運輸條件、物料交接、郵寄記錄等相關(guān)記錄；時間銜接有矛盾，如委托實驗時間與樣品試制完成時間矛盾。

典型案例：某品種委托A單位進行乙酸、三氟乙酸等殘留溶劑檢測，A單位又委托B單位檢測，A、B雙方未簽訂檢測協(xié)議，B單位檢測后，將結(jié)果通過郵件以Word文檔的形式發(fā)送給A單位，A單位對檢測結(jié)果進行審核并出具檢測報告。核查員核對郵件收取時間、文檔內(nèi)容，未發(fā)現(xiàn)真實性問題，予以通過。

3 原因分析及對策建議

3.1 研究單位多，核查成本高，應(yīng)建立分級核查機制

我國藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模普遍較小，研發(fā)能力弱，大多通過委托研發(fā)或聯(lián)合研發(fā)的方式進行，如化學(xué)原料藥的結(jié)構(gòu)確證研究、微生物限度檢查等的方法學(xué)研究、藥包材與藥品相容性試驗研究等，一般都需要委托具有相關(guān)能力、資質(zhì)的機構(gòu)進行，故一個藥品的完整研發(fā)過程常由多家機構(gòu)共同參與。如我中心曾接收的一個原6類品種，其處方工藝研究、質(zhì)量研究等分別委托進行，被委托單位達9家之多，遍布全國多個省市。

為保證申報資料的真實性、完整性，需對研究機構(gòu)進行覆蓋式的全面核查，核查時間成本、人力成本、經(jīng)濟成本非常大。建議建立分級核查機制，即免查、抽查和必查，根據(jù)研究機構(gòu)的規(guī)范程度和信用記錄，確立核查重點單位，集中力量對管理混亂或有不良記錄的研究機構(gòu)進行核查，每報必查且嚴格核查，發(fā)現(xiàn)問題從嚴處理[10－11]。

3.2 事后核查具有局限性，應(yīng)加大對造假的處罰力度

藥品研發(fā)周期普遍較長，對于新藥，這一特點更加明顯。歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，從合成新活性成分到藥品上市，平均需要12～13年[12]。我中心進行現(xiàn)場核查的一個原1.1類品種，其開始研究時間為2005年，2014年申報注冊，中間歷時近10年。藥品研制時間跨度大，申報注冊時，其原有研發(fā)人員可能離職，研究使用儀器和設(shè)備可能已經(jīng)報廢，原有生產(chǎn)場地可能因改造等原因不復(fù)存在，原始記錄可能因保管不善而丟失，原來的實驗研究可能不符合現(xiàn)在的技術(shù)法規(guī)要求，申報單位可能會篡改、補寫記錄，報送虛假資料?，F(xiàn)場檢查中一旦發(fā)現(xiàn)問題，企業(yè)大多馬上撤回，過段時間再申報，無形中增大了行政執(zhí)法成本和百姓用藥的安全風險[13]。

研制現(xiàn)場核查主要是對研制過程中的原始記錄進行審查，是核對“過去式”的數(shù)據(jù)和現(xiàn)場，屬“事后”核查，對真實性的認定存在較大困難[14]。因而，一旦情況查實，確定有不真實的問題，就應(yīng)嚴格處理，加大處罰力度，提高企業(yè)違法成本，遏制注冊申請弄虛作假行為，從源頭上切實維護老百姓的用藥安全。

3.3 研究機構(gòu)不規(guī)范，應(yīng)制訂質(zhì)量管理規(guī)范

從匯總的核查問題來看，研究不規(guī)范的問題占多數(shù)，反映出我國藥品研發(fā)不規(guī)范，機構(gòu)管理普遍混亂。很多研究機構(gòu)的管理屬自發(fā)自覺，沒有形成完整的體系，加之研發(fā)機構(gòu)盲目追求短期利益，只重視研究結(jié)果，不關(guān)注研究過程控制，不能有效預(yù)防問題的發(fā)生，對于出現(xiàn)的問題亦難以有效解決。藥物研發(fā)過程的不規(guī)范，可能影響研發(fā)結(jié)果，也為現(xiàn)場核查結(jié)果的判定帶來困難。建議將研發(fā)機構(gòu)納入監(jiān)管范疇，制訂相關(guān)的質(zhì)量管理規(guī)范，以規(guī)范藥物研究行為，確保各項研究結(jié)果的真實、準確，從根本上保證并提高藥物研究工作質(zhì)量[15]。

3.4 核查法規(guī)不完善，應(yīng)制訂更切實可行的核查規(guī)范

《核查規(guī)定》明確了現(xiàn)場核查的要點及判定原則。但對于核查的具體操作及核查要點該如何把握，尚無指導(dǎo)性文件。各個核查員對其理解不同，實際執(zhí)行上差異較大，企業(yè)對現(xiàn)場檢查的要求也普遍缺乏理解。建議政府有關(guān)部門在已有現(xiàn)場檢查經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合全面評價產(chǎn)品質(zhì)量與安全性的需要，盡快制訂更具操作性的現(xiàn)場檢查工作指南，盡量規(guī)范統(tǒng)一檢查標準，保證檢查工作的質(zhì)量和實效[16]。