張寧

GnRH是下丘腦分泌產(chǎn)生的一種十肽神經(jīng)激素, 是下丘腦-垂體-性腺軸的關(guān)鍵神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子, 對脊椎動物生殖的調(diào)控起重要作用。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)是將天然的GnRH第6位和第10位上的氨基酸替換而得到衍生物。由于GnRH 5-6、6-7和9-10的肽鍵易裂解, 所以GnRH的肽鏈結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定, 半衰期短。對第6位上氨基酸的替換可防止肽鏈裂解, 使半衰期延長, 并增強(qiáng)與相應(yīng)受體的結(jié)合能力［1］。其在多種婦科疾病中應(yīng)用廣泛, 本文對GnRH-a在治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、性早熟、輔助生殖技術(shù)、保留化療患者生育力等應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 GnRH-a的作用機(jī)制

GnRH是由下丘腦肽能神經(jīng)元以脈沖方式分泌, 通過下丘腦-垂體-門脈循環(huán)進(jìn)人垂體前葉, 與垂體前葉的GnRH受體結(jié)合, 刺激垂體前葉細(xì)胞合成促卵泡生成激素(FSH)和促黃體生成激素(LH), 通過血液循環(huán)刺激卵巢分泌性激素。GnRH分泌的脈沖幅度及頻率可以調(diào)節(jié)促性腺激素的分泌,是下丘腦-垂體-性腺軸內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)鍵信號分子。給予GnRH-a可以與GnRH競爭對垂體前葉中GnRH受體的結(jié)合,消耗GnRH受體數(shù)量, 降低對垂體的刺激作用, 抑制促性腺激素的釋放。在最初應(yīng)用GnRH-a后, 會對垂體產(chǎn)生一定刺激, 從而使FSH、LH和卵巢分泌性激素短暫升高。持續(xù)使用,則垂體功能受抑制, FSH、LH和卵巢分泌性激素水平明顯下降, 機(jī)體處于低雌激素狀態(tài), 導(dǎo)致藥物性閉經(jīng)［2］。

2 GnRH-a的臨床應(yīng)用

2.1 子宮肌瘤 子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)中最常見的良性腫瘤, 多見于生育期婦女, 為激素依賴性腫瘤［3］。近年來,隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展, 應(yīng)用腹腔鏡進(jìn)行子宮肌瘤剔除越發(fā)成熟廣泛。由于GnRH-a可以制造低性激素狀態(tài), 有效縮小子宮肌瘤體積, 可為手術(shù)治療做準(zhǔn)備。特別在一些巨大肌瘤病例中, GnRH-a的使用更有價值, 當(dāng)肌瘤過大時, 會增加手術(shù)的難度和風(fēng)險。已有研究表明［4］, 應(yīng)用3～6個月的GnRH-a可使肌瘤體積減少50%。術(shù)前3個月使用GnRH-a的患者明顯減少腹腔鏡手術(shù)時間, 并且副作用?。?］。此外, 子宮肌瘤作為一種激素依賴性腫瘤, 所以在育齡期患者中術(shù)后復(fù)發(fā)率高, 術(shù)后應(yīng)用GnRH-a可預(yù)防肉眼不可見小肌瘤長大, 鞏固手術(shù)效果［6］。邊立華等［7］對術(shù)后應(yīng)用3～6個月GnRH-a的育齡患者進(jìn)行隨訪至24個月, 應(yīng)用GnRH-a組復(fù)發(fā)率低于對照組。

2.2 子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見疾病,是指子宮內(nèi)膜生長在宮腔以外的組織或器官上, 常伴有痛經(jīng)、腰骶部疼痛不適、月經(jīng)異常和不孕等臨床癥狀。目前腹腔鏡是診斷和治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選方法, 但該微創(chuàng)方法不能根除微小病灶, 且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。GnRH-a能下調(diào)垂體促性腺激素分泌, 促使機(jī)體處于低雌激素水平狀態(tài), 從而抑制術(shù)后殘留病灶復(fù)發(fā)［8］。胡燕等［9］研究發(fā)現(xiàn), 腹腔鏡聯(lián)合GnRH-a治療子宮內(nèi)膜異位癥的有效率明顯高于單純進(jìn)行腹腔鏡術(shù)的對照組, 總有效率高達(dá)94.55%, 對兩組患者進(jìn)行隨訪2年妊娠及復(fù)發(fā)情況對比, 聯(lián)合治療組妊娠率、生育率均較高, 復(fù)發(fā)率較低。

2.3 子宮腺肌癥 子宮腺肌癥指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入肌層生長, 同時還伴有周圍肌層細(xì)胞的增生與肥大, 形成彌漫性或局限性病變。GnRH-a對于子宮腺肌病的治療也具有顯著的療效, Fawzy等［10］分別對應(yīng)用地諾孕素與曲普瑞林治療子宮腺肌癥患者進(jìn)行了一項隨機(jī)對照研究, 結(jié)果顯示, 兩組藥物對改善患者的盆腔痛癥狀效果相同, 但曲普瑞林在減少月經(jīng)量及縮小子宮體積方面更加有效。此外, GnRH-a與曼月樂合用可用于有保留子宮需求的較大型子宮腺肌癥患者。GnRH-a可以顯著縮小子宮體積, 卻因不良反應(yīng)而無法長期應(yīng)用, 曼月樂縮小子宮體積的作用較差, 且大子宮的子宮腺肌癥患者應(yīng)用曼月樂, 環(huán)移位及脫落風(fēng)險高［11］。故兩者合用可以揚(yáng)長避短, 對治療子宮腺肌癥療效好, 不良反應(yīng)少。

2.4 中樞性性早熟 中樞性性早熟又稱為GnRH依賴性性早熟, 是由于兒童下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動, 造成血清中促性腺激素和類固醇性激素濃度的提前升高達(dá)到青春期水平。GnRH-a可保持內(nèi)源性的GnRH釋放的脈沖和幅度不變, 同時其半衰期延長, 持續(xù)作用于受體, 使受體發(fā)生下降調(diào)節(jié), 對下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生高度抑制作用, 停止性腺發(fā)育［12］, 故用于該疾病的治療。劉毓等［13］研究發(fā)現(xiàn),在治療女性中樞性性早熟時, GnRH-a能有效降低患兒的性激素水平, 增加預(yù)測成年終身高, 并未出現(xiàn)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。GnRH-a治療終止后, 患者下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復(fù)正常。從遠(yuǎn)期來看, 患兒的月經(jīng)周期、生育功能、多囊卵巢綜合征發(fā)生率及腫瘤風(fēng)險與正常人群相比無統(tǒng)計學(xué)差異［14］。GnRH-a聯(lián)用重組人生長激素(rhGH)治療中樞性性早熟也有進(jìn)一步的有效性和安全性評價, 聯(lián)合用藥可更好的改善患兒的預(yù)測成年終身高, 且無安全性問題［15］。

2.5 輔助生殖技術(shù) GnRH-a現(xiàn)作為輔助生殖技術(shù)的常用藥之一, 具有多種重要作用。GnRH-a通過對垂體GnRH受體的降調(diào)節(jié)作用, 可抑制過早出現(xiàn)的黃體生成素高峰和卵巢內(nèi)局部高雄激素血癥對卵泡發(fā)育的不良影響, 改善卵巢對促排卵治療的反應(yīng)性［16］。有研究報道應(yīng)用GnRH-a促排卵可增加妊娠率, 減少卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生［17］。實施體外受精-胚胎移植的過程中, 提高妊娠率的首要問題是控制性促超排卵方案的選擇, 目前GnRH-a長方案是廣泛使用的促排卵方案, 但國內(nèi)外推薦注射的長效GnRH-a劑量缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 長效制劑注射后不可改變劑量, 因存在個體差異, 患者在注射GnRH-a長效劑后可能出現(xiàn)垂體抑制過深的現(xiàn)象。因此有研究比較了短效GnRH-a和低劑量GnRH-a長效制劑在控制性超排卵長方案中的應(yīng)用效果, 低劑量GnRH-a長效制劑表現(xiàn)出了一定優(yōu)勢, 但劑量的選擇仍需進(jìn)一步研究［18］。

2.6 保留生育力 乳腺癌和卵巢癌是女性常見的腫瘤疾病,化療是治療疾病的主要方法之一, 但化療藥物在應(yīng)用過程中會損傷卵泡, 導(dǎo)致月經(jīng)紊亂或停經(jīng), 嚴(yán)重可致提前絕經(jīng)及卵巢早衰, 嚴(yán)重影響患者生育能力, 特別對于青年患者是嚴(yán)重打擊。隨著腫瘤治療方案的不斷優(yōu)化, 在治療惡性腫瘤同時保留患者生育能力逐漸成為關(guān)注重點。GnRH-a可作為化療過程中保護(hù)卵巢功能、保留生育能力的方法之一［19］。薈萃分析證明在HER-2陰性的早期乳腺癌患者化療同時應(yīng)用GnRH-a對防止化療引起的卵巢功能損害是有保護(hù)作用的,可以減少卵巢早衰的發(fā)生風(fēng)險［20］。對于卵巢癌患者, 有研究表明應(yīng)用GnRH-a可提高月經(jīng)恢復(fù)率和自然妊娠率［21］, 但仍需要大樣本的進(jìn)一步研究。

3 GnRH-a的不良反應(yīng)

GnRH-a的主要不良反應(yīng)有潮熱、性欲減退、突破性出血、陰道干澀、煩躁、疲勞、頭疼、抑郁等, 其主要原因是GnRH-a引起的雌激素過低。此外在連續(xù)使用GnRH-a＞ 6個月可引起顯著的骨質(zhì)流失［22］。臨床上常應(yīng)用反向添加療法控制上述不良反應(yīng)。添加的藥物使體內(nèi)雌激素水平維持在既不刺激子宮內(nèi)膜增生, 又不引起圍絕經(jīng)癥狀和骨丟失的水平, 緩解圍絕經(jīng)期癥狀和骨丟失, 適用于3～6個月或更長時間應(yīng)用GnRH-a的患者, 臨床研究顯示替勃龍、低劑量雌激素、天然藥物提取物莉芙敏、中藥坤泰膠囊在改善患者潮熱、出汗、陰道干燥等癥狀及減少骨密度流失方面均有較好的療效。但藥物的使用劑量及開始反向添加的時機(jī)仍需進(jìn)一步研究［23-25］。

4 小結(jié)

GnRH-a在婦產(chǎn)科疾病的治療中應(yīng)用廣泛, GnRH-a使用時應(yīng)注意把握適應(yīng)證, 制定個體化給藥方案, 盡可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著更多大型臨床試驗研究的進(jìn)行,GnRH-a在治療婦產(chǎn)科疾病的臨床療效將得到更多肯定, 也為其安全性及進(jìn)一步應(yīng)用提供更多證據(jù)。