尹 茜，占 美，徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部＜藥劑科＞，四川成都 610041)

妊娠期乳腺癌是指在妊娠及產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生的乳腺癌，發(fā)病率低，每 10萬孕婦中有 2．4% ～7．3%合并乳腺癌，通常發(fā)生在32～38歲年齡段[1]。既往認(rèn)為這是一種預(yù)后很差的乳腺癌類型，但隨著病例數(shù)量的增多，逐漸發(fā)現(xiàn)妊娠期乳腺癌與同年齡段相同臨床分期的乳腺癌相比，預(yù)后無明顯差異，且前者很少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。乳腺癌的治療手段主要有手術(shù)、放射治療（放療）、化學(xué)治療（化療）、靶向治療、內(nèi)分泌治療等。妊娠期乳腺癌在選擇藥物時(shí)，既要考慮提高母親的治療效果，又要保證胎兒的相對(duì)安全，充分考慮胎兒的月齡，避免使用致畸可能性大的藥物，選擇最適合的治療時(shí)機(jī)及治療方案、用藥劑量、輔助用藥等。對(duì)于這類患者，尤其需要腫瘤科、乳腺科、產(chǎn)科、新生兒科、藥劑科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的綜合協(xié)作治療，共同保障患者在整個(gè)腫瘤治療階段和孕期的安全。在此報(bào)道了臨床藥師對(duì)1例妊娠期乳腺癌患者的會(huì)診和后期藥學(xué)監(jiān)護(hù)與隨訪的過程和體會(huì)。

1 病例介紹

患者，女，33歲，身高172 cm，體質(zhì)量72 kg，孕28周，無意中觸及右乳包塊，于外院行粗針穿刺，病理提示“浸潤性導(dǎo)管癌”。于2016年8月22日入院，胎動(dòng)正常，無腹痛，無麻醉禁忌，但圍術(shù)期仍存在早產(chǎn)、影響胎兒發(fā)育等不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)，患者考慮后決定手術(shù)。8月26日，在我院乳腺外科行“右乳淋巴顯像+右乳前哨淋巴結(jié)切除活檢術(shù)+右乳單純切除術(shù)+右腋窩1-2水平淋巴結(jié)清掃術(shù)+任意皮瓣整復(fù)術(shù)”，術(shù)后給予硫酸鎂抑制宮縮1 d，術(shù)后恢復(fù)可。于9月12日入腫瘤科擬行進(jìn)一步治療。既往流產(chǎn) 3次（G3P0），余無特殊。入院體格檢查：右乳缺如，右側(cè)腋窩保留引流管1根，引流通暢，左乳未見明顯異常。腹部呈孕30周外形。

術(shù)后病理檢查結(jié)果：（右乳）浸潤性導(dǎo)管癌（3級(jí)／低分化）伴導(dǎo)管原位癌（高核級(jí)伴粉刺樣壞死），乳頭下方乳腺組織查見癌累及，局灶脈管內(nèi)查見癌栓。免疫組化示，ER（+，弱，2%），PR（+，弱 ～中，70%），HER2（3+），E-C（+），P120（膜 +），CK5／6（-），P63（-），Ki67 陽性率約80%；淋巴管內(nèi)皮D2-40（+），標(biāo)本四周切緣、基底切緣及皮瓣未見癌累及。淋巴結(jié)送檢結(jié)果顯示：“右腋窩1水平LN”（2／11）枚查見癌轉(zhuǎn)移；“右腋窩2水平LN”9枚，“右胸肌間LN”1枚，均未查見癌轉(zhuǎn)移。

2 治療經(jīng)過

藥師參與包括腫瘤科、乳腺外科、產(chǎn)科、新生兒科的全院多科會(huì)診。會(huì)診意見：患者乳腺癌診斷明確，免疫組化提示預(yù)后不良，目前合并妊娠，且患者既往有3次流產(chǎn)史，可能與基因有關(guān)，此次妊娠胎兒情況不可預(yù)知。腫瘤分型為復(fù)發(fā)高危人群，但妊娠未滿34周，近期B超提示胎兒神經(jīng)系統(tǒng)及肺發(fā)育未成熟，不適合中止妊娠，有妊娠期化療指征。

藥師通過循證方法檢索文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，化療推薦使用蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物（其中，紫杉醇證據(jù)多于多西他賽）、環(huán)磷酰胺、順鉑，但不推薦使用氟尿嘧啶，不推薦靶向治療和內(nèi)分泌治療。經(jīng)計(jì)算，患者體表面積大約為1．82 m2，選用 AC-T方案，孕期使用環(huán)磷酰胺1 100 mg+表柔比星140 mg進(jìn)行化療，4個(gè)周期后使用多西他賽+曲妥珠單抗。

3 藥物治療方案循證分析

3．1 循證檢索

此患者的問題集中在是否需要化療，產(chǎn)前還是產(chǎn)后化療，使用何方案化療等。通過計(jì)算機(jī)檢索Cochrane library，PubMed，Medline，UpToDate 等，檢索范圍包括系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照研究、指南，檢索詞為breast cancer，pregnancy，pregnancy-associated breast cancer， guideline， meta-analysis， randomized control trial，clinical trial，systematic review。在篩選過程中發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)文獻(xiàn)都是關(guān)于乳腺癌后妊娠的，而乳腺癌合并妊娠的文獻(xiàn)少，且缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，主要參考指南、近年發(fā)表的質(zhì)量較高的綜述和回顧性研究。

3．2 化療指征判斷

患者術(shù)后診斷為右乳浸潤性導(dǎo)管癌伴導(dǎo)管原位癌術(shù)后（pT3N1Mx），有進(jìn)行術(shù)后輔助化療指征，但考慮到目前孕周情況，繼續(xù)治療可能會(huì)對(duì)胎兒有不良影響，但不進(jìn)行治療又可能嚴(yán)重影響預(yù)后。研究結(jié)果顯示，孕期患者經(jīng)過治療的總生存率（overall survival，OS）為78．6%，而未經(jīng)治療的 OS僅為 44．7%[2]，表明進(jìn)行及時(shí)治療很有必要，而新生兒出生體質(zhì)量與月齡具有相關(guān)性，與化療周期數(shù)無關(guān)[3]。因此，臨床藥師認(rèn)為該患者有進(jìn)行化療的指征，同時(shí)還應(yīng)盡量延長胎兒在母體中的時(shí)間，爭取足月生產(chǎn)。

3．3 化療時(shí)機(jī)選擇

參照非妊娠階段的乳腺癌患者，一般認(rèn)為術(shù)后6周內(nèi)開始化療對(duì)患者遠(yuǎn)期生存無明顯影響。需要注意的是，結(jié)束最后1個(gè)周期化療的時(shí)機(jī)也不能太晚，否則會(huì)影響臨產(chǎn)階段的骨髓功能，導(dǎo)致新生兒和產(chǎn)婦血細(xì)胞過低，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)乳腺癌指南[4]推薦，在臨產(chǎn)前3周或孕周35周之后不接受化療。

3．4 化療方案選擇

多數(shù)化療藥物都是親脂性好的小分子化合物，容易通過胎盤屏障，避開容易致畸的妊娠早期，妊娠期化療還是有可能的。妊娠中晚期暴露在化療下的胎兒出生畸形率為3．8%，與普通人群相比無明顯差異[5]。德國一項(xiàng)研究表明，有197例妊娠期婦女接受了化療，其中50%出現(xiàn)了早產(chǎn)，而正常人群的早產(chǎn)率5% ～10%[2]。乳腺癌患者早產(chǎn)率高可能與疾病、化療暴露、患者心態(tài)等因素相關(guān)[6]。

化療涉及藥物的妊娠分級(jí)多數(shù)為D級(jí)，甚至X級(jí)，目前沒有最優(yōu)選擇。孕中晚期，胎兒器官分化已經(jīng)完成，致畸風(fēng)險(xiǎn)較孕早期大大降低，但神經(jīng)系統(tǒng)等仍在發(fā)育之中，依然可能受到影響。針對(duì)此情況，又缺少文獻(xiàn)質(zhì)量很高的循證證據(jù)，藥師的用藥建議主要參考英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院（RCOG）的妊娠與乳腺癌指南（2011年版），而指南建議也是基于觀察性研究的結(jié)果，孕早期禁止化療，孕中期選用蒽環(huán)類藥物相對(duì)安全，而紫杉類的藥物證據(jù)更少，適用于淋巴結(jié)陽性或有轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的患者[7]。有一項(xiàng)前瞻性研究隨訪了62例孕期暴露在化療藥物下的兒童，心臟功能并無異常[8]。對(duì)于激素受體陽性患者，他莫昔芬可在產(chǎn)后使用。

此患者HER2基因過表達(dá)，有使用曲妥珠單抗的指征。腎臟也是一個(gè)HER2受體高表達(dá)的部位，曲妥珠單抗對(duì)腎臟的影響可能會(huì)導(dǎo)致羊水過少或直接的胎兒腎臟損害[9]。其藥品說明書提示可能導(dǎo)致肺發(fā)育不全、骨骼異常甚至新生兒死亡，故妊娠期應(yīng)避免使用；通過乳汁排泄的情況尚不明確，但人IgG可分泌進(jìn)入乳汁。因此，需要權(quán)衡利弊來決定是否放棄哺乳或停止用藥。

可見，孕期蒽環(huán)類藥物應(yīng)用相對(duì)較多，而紫杉醇類和環(huán)磷酰胺的數(shù)據(jù)都較少?？紤]到患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大，藥師與醫(yī)師團(tuán)隊(duì)選擇了AC方案作為孕期化療方案，在4個(gè)周期AC后，患者已生產(chǎn)，換為TH繼續(xù)4個(gè)周期。同時(shí)，這個(gè)方案也是NCCN乳腺癌指南推薦HER2受體陽性患者使用，且剛好可以避開在孕期使用曲妥珠單抗，既保障了胎兒安全，又保證了母親的治療效果。

3．5 化療藥物劑量選擇

妊娠期患者的化療藥物劑量目前沒有明確的參考依據(jù)。Loibls等[10]綜述了近年來妊娠期乳腺癌患者的治療情況，認(rèn)為紫杉醇透過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的量非常少，有一些小樣本的研究顯示可根據(jù)實(shí)際體質(zhì)量用藥；蒽環(huán)類藥物透過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的雖然比紫杉醇多，但藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與未妊娠的情況相比并無差異?？紤]到藥物劑量與不良反應(yīng)成正相關(guān)，孕期體質(zhì)量偏大，藥師建議根據(jù)化療當(dāng)時(shí)實(shí)際體質(zhì)量每周期單獨(dú)計(jì)算用藥劑量，可酌情適當(dāng)減小。

3．6 輔助用藥妊娠分級(jí)

對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，選擇劑量密集型治療方案療效更好，但需要應(yīng)對(duì)更大的化療毒副反應(yīng)。此患者使用的環(huán)磷酰胺和表柔比星劑量不大，都屬中度致吐風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)NCCN止吐指南[11]，推薦使用5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑和地塞米松進(jìn)行預(yù)防性止吐。RCOG妊娠與乳腺癌指南也推薦5-HT3受體拮抗劑和地塞米松用于妊娠期，均有大量數(shù)據(jù)證實(shí)可以安全使用。口服止吐藥阿瑞吡坦的妊娠分級(jí)為B級(jí)，但目前使用的報(bào)道還不多。集落刺激因子在孕期的應(yīng)用目前仍缺少足夠的證據(jù)來證明其安全性和有效性，有回顧性研究表明，孕期使用集落刺激因子對(duì)新生兒無不良影響[12]。

4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)和隨訪

妊娠期用藥，藥物的吸收、分布、代謝可能都會(huì)有所不同，需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。既需要持續(xù)關(guān)注患者的血常規(guī)、肝腎功能，還需要監(jiān)測胎動(dòng)情況。另外，需要注意的是，表柔比星和曲妥珠單抗都有一定的心臟毒性。使用蒽環(huán)類藥物前，需要做超聲心動(dòng)圖；合用曲妥珠單抗，需要加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，且每3個(gè)月進(jìn)行1次左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）復(fù)查，治療結(jié)束后每半年復(fù)查1次。

化療期通常不建議哺乳，因?yàn)榛熆赡軙?huì)有藥物透過乳汁，使嬰兒骨髓抑制，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。但RCOG妊娠與乳腺癌指南中提到，在化療開始之前的短暫時(shí)間，也可以進(jìn)行哺乳，這樣對(duì)產(chǎn)婦的心理和嬰兒的健康都是有好處的?；熞坏╅_始，則需要停止哺乳。隨訪患者，嬰兒早產(chǎn)，33周+5 d順產(chǎn)，體質(zhì)量2 170 g，身高42 cm，患者拒絕母乳喂養(yǎng)。母嬰隨訪半年，母親在化療過程中出現(xiàn)過1次術(shù)區(qū)感染，其余情況均正常。

5 小結(jié)

妊娠期惡性腫瘤發(fā)病率低，但隨著人們生育時(shí)間的推遲，發(fā)病率可能會(huì)隨之增加。有研究回顧，瑞典1963年至2007年的腫瘤患病情況，妊娠期發(fā)病率最高的3種惡性腫瘤分別為惡性黑色素瘤、乳腺癌和宮頸癌[13]。目前，國內(nèi)也有部分關(guān)于妊娠期宮頸癌和乳腺癌化療的案例報(bào)道[14-15]，越來越傾向于在不終止妊娠的情況下進(jìn)行抗腫瘤治療。妊娠期惡性腫瘤的治療需要兼顧母親和胎兒兩方面，盡量避開致畸高危的時(shí)間窗，結(jié)合患者的具體病情和孕周，應(yīng)用相對(duì)安全的藥物進(jìn)行治療。整個(gè)治療過程，可能會(huì)在不同臨床科室，甚至不同醫(yī)院就診，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作，治療和隨訪要持續(xù)到整個(gè)孕期及產(chǎn)后的抗腫瘤治療。

此例患者在選擇治療藥物時(shí)，臨床藥師應(yīng)用循證方法尋找治療方案，對(duì)患者實(shí)施全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，起到積極作用。在臨床工作時(shí)，使用循證證據(jù)與醫(yī)生團(tuán)隊(duì)溝通，更有說服力，是臨床藥師工作中的“好武器”。老年、兒童、妊娠婦女，以及肝腎功能不全患者都是臨床藥師在工作中需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)的對(duì)象。臨床藥師需要多積累臨床經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步提高自身業(yè)務(wù)水平，與時(shí)俱進(jìn)，在多學(xué)科診療中發(fā)揮作用，為疑難危重患者提供更全面的藥學(xué)服務(wù)。

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