鄭丹丹，孫明令*，周永明

(1.重慶市中醫(yī)院，重慶　400021；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上?！?00437)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，簡稱AML)是一種異質(zhì)性明顯的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，在成人急性白血病中最為多見[1]，病情發(fā)展迅速，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅著人類的健康。多項研究已經(jīng)證實，中醫(yī)藥可增強(qiáng)化療藥物的敏感性和抗腫瘤效應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)體質(zhì)，促進(jìn)骨髓抑制的恢復(fù)，在提高臨床緩解率、降低疾病復(fù)發(fā)、減輕化療相關(guān)毒副反應(yīng)等方面具有顯著優(yōu)勢?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥在治療AML方面所取得的研究進(jìn)展綜述如下。

1　中醫(yī)學(xué)對AML的認(rèn)識

AML是急性白血病的一種，中醫(yī)學(xué)未對此類型進(jìn)行單獨描述，故參照急性白血病相關(guān)文獻(xiàn)，并根據(jù)其不同的臨床癥狀表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中“急勞”“熱勞”“血證”“虛勞”“癥積”“瘰疬”等范疇。AML的主要病位在骨髓，可涉及五臟六腑、四肢百骸，其病性總體為虛，但在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中又可出現(xiàn)毒邪集聚、血瘀阻滯等一系列實證[2]。

1.1　病因病機(jī)

關(guān)于AML的病因病機(jī)，多數(shù)醫(yī)家都是根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》中所述“邪之所湊，其氣必虛”的理論，提出AML發(fā)病的根本在于正氣虧虛。陳信義[3]認(rèn)為本病的內(nèi)因是正氣不足，而先天已有“胎毒”內(nèi)伏，復(fù)感瘟毒，邪毒侵襲，由表入里導(dǎo)致臟腑受邪，骨髓受損引起。李國章[4]認(rèn)為正虛是本病發(fā)生的基礎(chǔ)，因先天稟賦薄弱，后天失于調(diào)攝，或為藥毒所傷，加之外邪入侵，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，正虛邪毒內(nèi)侵，入血傷髓，髓傷瘀毒蘊(yùn)結(jié)而致病，實則為本虛標(biāo)實，虛實夾雜之證。夏小軍[5]等提出先天稟賦不足，胎毒內(nèi)伏是導(dǎo)致發(fā)病的關(guān)鍵，加之后天勞累、飲食情志失調(diào)及外感溫?zé)嵝岸?，或胎毒?nèi)伏傷髓入血，自內(nèi)向外而發(fā)，繼則波及全身，認(rèn)為邪毒為本病的基本病理因素。周永明[6]認(rèn)為此病多為先有精氣內(nèi)虛，后有外邪溫毒乘虛內(nèi)陷，內(nèi)外之因相互作用而發(fā)病。先天胎毒，或因七情內(nèi)傷、饑餓勞累、房事過度等，損傷精髓、肝脾及三焦，使人體氣血、陰陽、臟腑功能失調(diào)，正氣內(nèi)虛，復(fù)感六淫外邪或溫毒而致病。邪毒深伏骨髓，耗氣傷陰，氣血虧損；邪毒侵襲營血，血熱熾盛，陰傷血敗則見高熱不退；熱郁骨髓由里外發(fā)，迫血妄行，或溫毒耗氣傷血，日久脾氣虧虛，脾虛統(tǒng)血無權(quán)，氣虛不能攝血，則見出血；熱毒蘊(yùn)結(jié)骨髓，痰瘀內(nèi)阻經(jīng)脈，則見骨痛及肝脾淋巴結(jié)腫大。其病理變化多為蘊(yùn)熱、耗血、動血、痰瘀并存，涉及衛(wèi)、氣、營、血、髓五個層次。

綜合各位醫(yī)家的觀點，可見急性白血病的病機(jī)特點為本虛標(biāo)實，即正虛為本，邪實為標(biāo)，正虛主要是氣陰虧虛，邪實主要是痰濕瘀毒熱，本虛標(biāo)實可出現(xiàn)在疾病的各個階段，或以本虛為主，或以標(biāo)實為主。而本虛在AML的發(fā)病中起著重要作用，氣陰虧虛是導(dǎo)致邪熱熾盛、造血異常的根本原因，并始終貫穿于疾病的整個過程，痰濕瘀毒熱內(nèi)停則又是氣陰虧虛、臟腑失調(diào)的病理反應(yīng)。

1.2　辨證分型

由于各家對本病的病因病機(jī)認(rèn)識基本一致，且認(rèn)為病性實質(zhì)為虛實夾雜，其辨證分型也就大同小異。夏小軍等[5]根據(jù)患者在疾病不同階段所具有的特點，將本病劃分為邪毒熾盛，痰瘀互結(jié)；邪毒漸退，氣陰兩虛；氣血不足，陰陽兩虛三個證型。馬武開等[7]檢索了近20年與急性白血病辨證分型相關(guān)的文獻(xiàn)，并對文獻(xiàn)中所報道的1 258例患者的辨證分型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)急性白血病的中醫(yī)分型主要為氣陰虧虛、氣血兩虛、熱毒蘊(yùn)結(jié)、血瘀阻滯四個證型。黃振翹等[2]則把急性白血病分為氣血虧損、毒熱凝積，氣陰兩虛、毒瘀內(nèi)蘊(yùn)，陰津虧乏、毒瘀交織，陽氣虛弱、痰瘀互阻，陰陽兩虛、瘀毒亢盛共五個證型。而在2016年的AML(非APL)中醫(yī)臨床診療指南中，經(jīng)各位專家商討并達(dá)成共識后，將其分為熱毒熾盛證、痰瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證和氣血兩虛證四個證型。

1.3　治則治法

中醫(yī)治療本病的主要原則為補(bǔ)其不足，損其有余，即“扶正祛邪”。以扶正、祛邪并舉，并根據(jù)疾病的不同分期和臨床表現(xiàn)治療應(yīng)有所側(cè)重，要重視整體觀念，祛邪不忘扶正，正安則可達(dá)邪。但不少醫(yī)家在臨證時，結(jié)合自己用藥經(jīng)驗，總結(jié)出各具特色的治療原則及方法。郝征[8]等對楊文華辨治急性白血病的臨床經(jīng)驗進(jìn)行總結(jié)分析，楊文華針對急性白血病創(chuàng)制了“四期單元療法”。化療期單元當(dāng)以祛邪為主，佐以扶正，緩解化療帶來的不良反應(yīng)；抑制期單元以扶正為原則，佐以清熱解毒，控制感染；緩解期單元則注重調(diào)節(jié)陰陽平衡，調(diào)整機(jī)體功能狀態(tài)；不化療期單元須根據(jù)證候變化調(diào)整用藥。周郁鴻在治療老年白血病方面主張攻補(bǔ)兼施，以扶正為主，祛邪為輔。扶正強(qiáng)調(diào)養(yǎng)陰填精，尤其要注意固護(hù)腎陰；祛邪應(yīng)慎用峻猛，多予緩攻，以平和為要[9]。周永明[10]臨證治療時強(qiáng)調(diào)應(yīng)注重標(biāo)本緩急，使祛邪不傷正、扶正不留邪，并倡導(dǎo)分期論治?；熐捌谝造钚盀橹?，佐以扶正，為化療創(chuàng)造條件；化療期當(dāng)健脾和胃、助運化濕，意在增效減毒；化療間歇期主張健脾益腎、益氣養(yǎng)血，兼以清熱解毒。

2　中醫(yī)藥治療AML臨床研究

2.1　自擬中藥湯劑

陳澤濤等[11]使用益氣養(yǎng)陰方(太子參、黃芪、茯苓、白術(shù)、黃精、生地黃、天冬、麥冬、旱蓮草、女貞子、小薊、半枝蓮、白花蛇舌草、蒲公英)聯(lián)合化療治療急性白血病170例，其完全緩解(CR)率為62.35%，總緩解率達(dá)70.59%。繆文雄[12]用自擬固元生血湯(黨參、黃芪、白術(shù)、甘草、熟地黃、白芍、當(dāng)歸、水牛角、山豆根、紫草、金銀花等)聯(lián)合化療治療30例急性白血病患者，其總緩解率達(dá)83.33%，明顯高于單純化療對照組的66.70%。陳毅寧等[13]將復(fù)方君子湯(黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、黃精、枸杞子、白芍、丹參、川芎、浙貝母、莪術(shù)、漢防己、炙甘草)用于20例氣陰兩虛型急性白血病患者，總有效率達(dá)75%，高于對照組的45%，且不良反應(yīng)較對照組低,說明復(fù)方君子湯聯(lián)合化療可增強(qiáng)化療藥物療效，并能減輕化療帶來的各種毒副反應(yīng)。黃禮明等[14]將35例處于急性白血病緩解期的患者隨機(jī)分為兩組，治療組在對照組基礎(chǔ)上加服加味青蒿鱉甲湯(鱉甲、青蒿、黃精、女貞子、墨旱蓮、龜板、半枝蓮、蚤休、白花蛇舌草等)，治療4周后使用流式細(xì)胞術(shù)測定兩組患者骨髓細(xì)胞周期各時相比率，發(fā)現(xiàn)加味青蒿鱉甲湯可使白血病患者骨髓細(xì)胞阻滯于G0/G1期，進(jìn)而抑制白血病細(xì)胞的增殖，防治疾病復(fù)發(fā)。

2.2　協(xié)定處方

宋娜莎[15]將200例急性白血病患者隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組在化療的基礎(chǔ)上分別給予復(fù)方浙貝顆粒(漢防己、浙貝母、川芎等)和安慰劑，治療1個療程后對治療效果進(jìn)行評價，結(jié)果顯示治療組總有效率明顯高于對照組。

2.3　院內(nèi)制劑

楊洪涌等[16]將137例急性白血病患者隨機(jī)分為治療組92例，對照組45例。兩組均采用國內(nèi)外公認(rèn)有效的聯(lián)合化療方案，治療組在化療基礎(chǔ)上，按照辨證分型、化療階段，分期、序貫加服院內(nèi)自制清毒飲(七葉一枝花、白花蛇舌草、大青葉、山慈菇、莪術(shù)等)和養(yǎng)正片(黃芪、人參、補(bǔ)骨脂、熟地黃、黃精等)，并對其結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)清毒飲和養(yǎng)正片對化療有增效減毒的作用，可提高患者生存質(zhì)量、降低中醫(yī)證候積分、減輕臨床癥狀。

2.4　中成藥

黃世林等[17]將復(fù)方青黛片(由青黛、太子參、丹參、雄黃等組成)用于60例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，服藥1個月后，CR率高達(dá)98.3%，且無明顯骨髓抑制，亦為發(fā)生嚴(yán)重感染及出血等并發(fā)癥。進(jìn)一步對其作用機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),復(fù)方青黛片可使白血病細(xì)胞核固縮、核碎裂，從而發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用。顧影非等[18]在32例急性白血病患者化療期間配合使用參芪扶正注射液，治療結(jié)束后與對照組比較，兩組緩解率相當(dāng)，但參芪組中性粒細(xì)胞較對照組回升要快，且CD4、CD4/CD8、IFN-γ及IL-2水平均高于對照組，提示參芪注射液對化療后急性白血病患者具有免疫調(diào)節(jié)作用，并能促進(jìn)骨髓造血。王建英等[19]對129例進(jìn)行大劑量化療的急性白血病患者同時予以參麥注射液靜脈滴注，發(fā)現(xiàn)參麥注射液可增強(qiáng)患者化療效果，并具有促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的作用。唐由君[20]用中藥復(fù)方與化療相結(jié)合的方法治療700余例白血病患者，對患者進(jìn)行辨證，將其分為氣陰兩虛、氣血雙虧、熱毒熾盛、脾腎兩虛四個證型，并根據(jù)證型配合使用六神丸、犀黃丸、紫金錠、人參健脾丸、六味地黃丸，結(jié)果存活5年以上者13例，其中5例存活期在10年以上，1例已健康存活22年。

3　中醫(yī)藥治療AML機(jī)制研究

3.1　抑制白血病細(xì)胞增殖

李丹陽等[21]研究了人參總皂苷TSPG對白血病細(xì)胞KG1-α增殖的影響，結(jié)果顯示TSPG可通過下調(diào)AKT、Jak2、STAT5、Bcl-2及上調(diào)p53、pP16表達(dá)水平，對KG1-α細(xì)胞增殖產(chǎn)生明顯抑制作用。林筱潔[22]等用黃芩苷對HL-60及紅系K562白血病細(xì)胞進(jìn)行體外干預(yù)，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠通過抑制與增殖相關(guān)MEK-2蛋白激酶的表達(dá)，縮減處于S期細(xì)胞的比例，并有效抑制兩種細(xì)胞的克隆增殖?；粢鉡23]等對大蒜素體外作用于人紅白血病K562細(xì)胞進(jìn)行研究，通過鏡下觀察發(fā)現(xiàn)經(jīng)大蒜素干預(yù)后的K562細(xì)胞出現(xiàn)凋亡的形態(tài)學(xué)改變，且MTT顯示K562細(xì)胞增殖受到明顯抑制，其抑制率與藥物濃度及作用時間呈正相關(guān)?？挛木闧24]等觀察了甘草次酸在體外對K562細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)該藥物可將細(xì)胞阻滯于G0/G1期，使G2/M期細(xì)胞減少，對K562細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用，其抑制作用可能與下調(diào)周期蛋白cyclin D1及cyclin E的表達(dá)相關(guān)。

3.2　促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡

陳國強(qiáng)等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷可通過有效降低人急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，但對p53、C-myc、Bax及Bcl-XL等其他幾種凋亡相關(guān)基因表達(dá)無影響，而且三氧化二砷對HL-60、U937細(xì)胞的生長和存活也不產(chǎn)生影響。關(guān)于砷劑(如雄黃、砒霜)對白血病的作用，目前得到了廣泛認(rèn)可，且已推廣應(yīng)用于臨床，特別是對急性早幼粒細(xì)胞白血病具有顯著療效，有效率高達(dá)90%以上甚則治愈。李娜等[26]通過對川芎嗪的研究，發(fā)現(xiàn)其可以通過抑制Survivin、Bcl-2蛋白及促進(jìn)Bax、Caspase-3蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人白血病U937細(xì)胞發(fā)生凋亡。劉俊玲[27]等將青蒿琥酯作用于HL-60細(xì)胞進(jìn)行體外實驗，觀察到隨著青蒿琥酯藥物濃度的增加，HL-60細(xì)胞中Bcl-2、ICAD表達(dá)水平呈下降趨勢，且能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞發(fā)生凋亡，推測Bcl-2、ICAD可能為凋亡信號傳導(dǎo)通路中的重要調(diào)控因子。國內(nèi)還有文獻(xiàn)報道稱，穿山甲煎液在體外可通過激活Caspase-3酶活性，下調(diào)Bcl-2表達(dá)水平，達(dá)到誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡的作用[28]。另外如淫羊藿、雷公藤、冬凌草等其他多種中藥提取物也對白血病細(xì)胞具有殺傷作用。

3.3　誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化

朱寧希等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可誘導(dǎo)人粒系白血病HL-60細(xì)胞向成熟粒系分化，并能明顯抑制該細(xì)胞的增殖，其作用與下調(diào)C-myc表達(dá)并將細(xì)胞阻滯在G1期有關(guān)。王志紅等[30]進(jìn)行了一項實驗研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿可在HL-60細(xì)胞生長過程中，將其阻滯于G0/G1期，從而抑制其增殖，并能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化。齊振華[31]等對36例AML患者骨髓單個核細(xì)胞采用乳香水提物進(jìn)行體外干預(yù)培養(yǎng)，鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)變化，并行NBT還原能力及吞噬功能檢測，結(jié)果顯示細(xì)胞向成熟中、晚幼粒及成熟桿狀、分葉核細(xì)胞分化，說明乳香水提物能誘導(dǎo)AML細(xì)胞向成熟細(xì)胞分化，同時恢復(fù)其相應(yīng)的細(xì)胞學(xué)功能。

3.4　逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞多藥耐藥

研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制較為復(fù)雜，涉及面也廣，其中不僅包括了藥物在體內(nèi)的分布、代謝狀態(tài)，往往還涉及到細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的相關(guān)通路異常。陳英玉等[32]用大黃素聯(lián)合化療藥物對人急性白血病HL-60/ADR細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大黃素具有逆轉(zhuǎn)HL-60/ADR細(xì)胞多藥耐藥的作用，其作用機(jī)制可能與下調(diào)MRP1、TOPOIIβ、GSTπ、Bcl-2表達(dá)水平、促進(jìn)化療藥物在細(xì)胞內(nèi)的蓄積以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用相關(guān)。CHENG Jian等[33]的一項研究顯示，漢防己甲素與5-溴漢防己甲素兩者均可通過抑制MRP7和P-gp表達(dá)，并增加抗腫瘤藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，進(jìn)而對K562/A02細(xì)胞多藥耐藥產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用。林婷等[34]運用中藥復(fù)方君子湯聯(lián)合阿霉素對K562/VCR細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方君子湯及阿霉素單獨使用對K562/VCR細(xì)胞耐藥性均有逆轉(zhuǎn)作用，兩者合用逆轉(zhuǎn)效果增強(qiáng)，其機(jī)制可能與下調(diào)MDR1、BCR、P-gp、Bcl-2及上調(diào)Bax基因表達(dá)有關(guān)。

4　小結(jié)

近年來，隨著細(xì)胞免疫學(xué)、分子生物學(xué)及表觀遺傳學(xué)等領(lǐng)域取得的進(jìn)展，AML的治療手段越來越靶向化、規(guī)范化和多樣化，療效逐漸提高[35-37]。目前臨床上首選的規(guī)范化療所帶來的胃腸道反應(yīng)、心肝腎臟器損傷、出血、感染等毒副反應(yīng)，相當(dāng)數(shù)量患者不能耐受，且有部分患者因原發(fā)性耐藥不能獲得完全緩解(CR)，甚則獲得CR后也存在高復(fù)發(fā)的風(fēng)險。由上可知，中醫(yī)藥在治療AML方面具備安全、有效、經(jīng)濟(jì)等特色優(yōu)勢，且隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對疾病認(rèn)識和研究的不斷深入，加上近幾年國家對中醫(yī)藥事業(yè)的重視，大力推進(jìn)其發(fā)展，相信不久之后中醫(yī)藥在治療AML方面可獲得更大進(jìn)展和突破。