谷旭放，黃宇虹

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化的科學(xué)技術(shù)手段，提取中藥藥物有效作用組分而制成的劑型。第一個(gè)中藥注射劑品種柴胡注射液于1941年問(wèn)世，至今已有70多年發(fā)展歷史[1]。由于其不受消化道吸收的影響，起效迅速，療效確切，生物利用度高，在臨床應(yīng)用尤其危急重癥治療方面發(fā)揮著獨(dú)特作用[2]。

隨著中藥注射劑的不斷推廣應(yīng)用，其臨床上報(bào)道的的不良反應(yīng)逐漸引發(fā)對(duì)中藥注射劑信任的疑慮，其中過(guò)敏反應(yīng)是最具危害性的。中藥注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)主要是Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)和類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，約3/4發(fā)生于首次用藥后30 min內(nèi)，而類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)占到77%以上[3-5]。

1 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)癥狀

類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)（anaphylactoid reactions）又稱(chēng)假過(guò)敏反應(yīng)、非過(guò)敏性藥物超敏反應(yīng)，是指藥物首次進(jìn)入人體后，產(chǎn)生的過(guò)敏樣癥狀，主要表現(xiàn)為皮損癥狀，如頭面胸部及四肢的紅斑、蕁麻疹、水腫及眼結(jié)膜充血等。也可伴有消化及呼吸循環(huán)系統(tǒng)癥狀，如惡心、嘔吐、胸悶、心悸、血壓升高、呼吸困難等，嚴(yán)重的可導(dǎo)致休克，甚至死亡[6]。

類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)由于與Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)癥狀相似，機(jī)制可能與肥大細(xì)胞（MC）或嗜堿性粒細(xì)胞（BAS）脫顆粒、激活補(bǔ)體系統(tǒng)，引起釋放組胺或其他血管活性因子等生物活性介質(zhì)有關(guān)，常被混稱(chēng)為Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)，都屬于速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，但兩者卻有不同的發(fā)生機(jī)制。

通常類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)起病比較急，一般在給藥后5min內(nèi)迅疾出現(xiàn)，不需要提前接觸抗原的致敏過(guò)程，抗體或淋巴細(xì)胞不參與反應(yīng)過(guò)程，無(wú)需IgE等免疫球蛋白介導(dǎo)，患者血清的IgE濃度也未見(jiàn)升高，具有病情危急的特點(diǎn)，首次給藥即可發(fā)生嚴(yán)重ADR及休克。而隨著重復(fù)給藥過(guò)程，機(jī)體的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)癥狀會(huì)逐漸減弱甚至自行消退，而Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)則不具有此特點(diǎn)[7]。

2 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制研究

目前對(duì)于類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制尚未完全認(rèn)識(shí)。根據(jù)已有的研究推測(cè)，其發(fā)生機(jī)制可能與肥大細(xì)胞釋放組胺或脫顆粒等有關(guān)，或激活補(bǔ)體系統(tǒng)，以及其他花生四烯酸代謝調(diào)節(jié)及激活凝血或纖溶蛋白的激肽生成等途徑亦參與類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生[8-9]。

2.1 直接刺激肥大細(xì)胞 清開(kāi)靈注射液[10]不能引起補(bǔ)體系統(tǒng)激活，可直接刺激肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺和β-氨基己糖苷酶，引起非補(bǔ)體激活相關(guān)的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)。應(yīng)用大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞（RBL-2H3）進(jìn)行類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，一些中藥注射劑中的成分與RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒相關(guān)，中藥注射劑致RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒與細(xì)胞毒作用有關(guān)，而pH和滲透壓可影響細(xì)胞的脫顆粒[10-11]。

2.2 補(bǔ)體 在對(duì)紫杉醇注射液的研究中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)分子質(zhì)量大于30kDa的納米級(jí)球體結(jié)構(gòu)微粒，可嵌入補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白中，成為補(bǔ)體激活劑，從而激活補(bǔ)體導(dǎo)致類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[12]。將健康志愿者的血清與中藥注射劑常用增溶劑吐溫-80進(jìn)行孵育，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吐溫80可以在體外激活人體補(bǔ)體系統(tǒng)，引起類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，且有濃度、時(shí)間依賴(lài)性[13]。研究表明，脂質(zhì)體、聚氧乙烯蓖麻油（erEL）、RCM和吐溫-80等均可激活補(bǔ)體系統(tǒng)途徑[14-15]。通過(guò)激活激肽原酶產(chǎn)生緩激肽，發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，也可以進(jìn)一步激活補(bǔ)體系統(tǒng)致肥大細(xì)胞脫顆粒[16]。

2.3 其他途徑 國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素抑制化合物首先激活G蛋白，進(jìn)而激活蛋白激酶C和Ca2+通道，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)釋放生物介質(zhì)，并顯著降低環(huán)磷酸腺苷的水平，從而引發(fā)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)[17]。

易艷等[18]借助小鼠類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)模型，初步認(rèn)為炎性機(jī)制導(dǎo)致的血管通透性增高是中藥注射劑的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)主要原因。

此外，有報(bào)道花生四烯酸代謝調(diào)節(jié)及激活凝血或纖溶蛋白的激肽生成亦參與類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生[19]。

3 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)研究

3.1 輔料的類(lèi)過(guò)敏研究 中藥注射劑常用輔料，如吐溫80，大多研究發(fā)現(xiàn)其與類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)系。劉婷等[20]通過(guò)魚(yú)腥草注射液犬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，魚(yú)腥草注射液的過(guò)敏反應(yīng)與吐溫80有關(guān)，與激活補(bǔ)體有關(guān)。孫偉偉[21]實(shí)驗(yàn)證實(shí)嚴(yán)格控制吐溫80質(zhì)量，并將濃度限定在一定范圍內(nèi),在保證藥物增溶效果的同時(shí)可避免發(fā)生過(guò)敏及類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)。其機(jī)制也可能與補(bǔ)體激活途徑有關(guān)[22]。

耿興超等[23]通過(guò)研究比較熱門(mén)的導(dǎo)致類(lèi)過(guò)敏及過(guò)敏性研究的3種輔料，如PLGA、mPEG-PDLLA和HP-β-CD，各具有獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，如PLGA生物相容性好、緩控釋等，mPEG-PDLLA是一種生物降解性材料，能控制藥物的釋放速率，HP-β-CD能極大提高藥物溶解度等，結(jié)果顯示3種輔料在實(shí)驗(yàn)劑量下均未引起beagle犬發(fā)生明顯的過(guò)敏或類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，為臨床研究和應(yīng)用提供了依據(jù)。

3.2 中藥注射劑有效成分類(lèi)過(guò)敏研究 中藥注射劑成分復(fù)雜，其引起過(guò)敏反應(yīng)的因素較多?，F(xiàn)在的研究表明，黃芩苷、魚(yú)腥草素、新魚(yú)腥草素、綠原酸等可導(dǎo)致過(guò)敏或類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)[24]。

清開(kāi)靈注射液是經(jīng)現(xiàn)代制備工藝精制而成的中藥注射劑，其主要成分有膽酸、豬去氧膽酸、梔子苷、黃芩苷、綠原酸等，具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒神開(kāi)竅的功效。通過(guò)選擇5個(gè)不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的清開(kāi)靈注射液及其組分和輔料，并對(duì)Beagle犬致敏，發(fā)現(xiàn)3個(gè)藥廠(chǎng)生產(chǎn)的清開(kāi)靈注射液可引起類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，而梔子提取物和膽酸是引起類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的有關(guān)物質(zhì)[25]。

有學(xué)者已成功建立黃芩苷致豚鼠過(guò)敏性休克模型，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠?qū)е码嗍蟪霈F(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，并與特異性IgE和IgG抗體有關(guān)平[26]。彭博等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)推測(cè),雙黃連注射劑的有效成分——綠原酸，本身并不具有致敏性，但是與人血清蛋白結(jié)合形成復(fù)合物后可產(chǎn)生免疫原性，從而引起過(guò)敏反應(yīng)。

4 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)評(píng)價(jià)方法

4.1 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的動(dòng)物模型 動(dòng)物模型主要有大鼠、豚鼠、犬、猴等，其類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的易感性和癥狀表現(xiàn)因動(dòng)物品種或品系而表現(xiàn)不同。

梁愛(ài)華等[28]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥注射劑類(lèi)過(guò)敏實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型可以選用Beagle犬、小鼠、豚鼠，Beagle犬的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)相比小鼠和豚鼠模型具有敏感性高、重復(fù)性好、高度一致性的優(yōu)點(diǎn)。，小鼠和豚鼠的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)特征主要表現(xiàn)為耳廓血管通透性增高，該血管反應(yīng)符合類(lèi)反應(yīng)發(fā)生機(jī)制。

有實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)BN大鼠和豚鼠進(jìn)行過(guò)敏反應(yīng)比較發(fā)現(xiàn)，BN大鼠較豚鼠更為適宜成為評(píng)價(jià)過(guò)敏反應(yīng)的造模動(dòng)物[29]。有研究選用4種不同品系大鼠（豚鼠和 BN，F(xiàn)344，SD，Wistar）進(jìn)行隔日腹腔注射致敏，結(jié)果表明不同品系大鼠對(duì)不同中藥注射劑潛在致敏能力的敏感性不同，可能與中藥注射劑的復(fù)雜體系有關(guān)，為大鼠用于主動(dòng)全身過(guò)敏試驗(yàn)評(píng)價(jià)中藥注射劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[30]。

在食蟹猴致敏實(shí)驗(yàn)中，結(jié)合給藥后的反應(yīng)癥狀及組胺含量變化情況，進(jìn)行判定，結(jié)果顯示，各組魚(yú)腥草注射液靜滴后均未誘發(fā)食蟹猴出現(xiàn)典型的類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)[31]。

4.2 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的體外模型 類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的體外模型主要包括體外補(bǔ)體激活模型和細(xì)胞模型等，每種模型大都以靶細(xì)胞為研究對(duì)象，探求其類(lèi)過(guò)敏介質(zhì)的釋放機(jī)制。

通過(guò)研究過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生過(guò)程看，引起中藥注射劑產(chǎn)生類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞能通過(guò)脫顆粒分泌組胺及各種炎癥和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)從而引起機(jī)體產(chǎn)生生理及病理變化[32]。

1978年由美國(guó)國(guó)立牙科研究所的免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室從Wistar大鼠保持腫瘤狀態(tài)的嗜堿性細(xì)胞中分離和克隆出來(lái)的嗜堿性白血病細(xì)胞株……大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞RBL2H3，具有肥大細(xì)胞的許多生物學(xué)特性，現(xiàn)已廣泛用作肥大細(xì)胞體外研究的細(xì)胞模型。

通過(guò)比較血塞通注射液等在類(lèi)過(guò)敏試驗(yàn)中致RBL-2H3細(xì)胞與大鼠腹腔原代肥大細(xì)胞脫顆粒特性的異同，發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞脫顆粒具有相同趨勢(shì)，都比較適宜用于評(píng)價(jià)中藥注射液類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)，RBL-2H3細(xì)胞應(yīng)用方便，而肥大細(xì)胞更加敏感[33]。劉炯等[34]發(fā)現(xiàn)一些中藥注射劑可致RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒，中藥注射劑中有的成分與RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒相關(guān);有的中藥注射劑RBL-2H3細(xì)胞脫顆粒與細(xì)胞毒作用有關(guān)，而pH和滲透壓可影響細(xì)胞的脫粒，考察了RBL2H3細(xì)胞評(píng)價(jià)類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的適用性[35]。

也有不同研究通過(guò)比較3種肥大細(xì)胞（Ku812、RBL-2H3和P8l5細(xì)胞）激活后脫顆粒反應(yīng)的差異，發(fā)現(xiàn)P815細(xì)胞更適合作為一種早期、穩(wěn)定、敏感的肥大細(xì)胞脫顆粒體外檢測(cè)模型，并且具有評(píng)價(jià)TCMI致過(guò)敏及類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的潛在應(yīng)用價(jià)值[36]。此外，肥大細(xì)胞也被廣泛應(yīng)用于中藥注射劑類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的評(píng)價(jià)。17種中藥注射劑采用大鼠腹腔肥大細(xì)胞進(jìn)行了類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)評(píng)價(jià)，并與RBL2H3細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種方法有很高的一致性[37]。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥注射劑是中國(guó)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中的一個(gè)重要里程碑。其安全性問(wèn)題成為備受關(guān)注的焦點(diǎn)，同時(shí)，這也是阻礙中藥注射劑新藥開(kāi)發(fā)的重要原因之一。重視中藥注射劑出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)，并且積極探索非臨床評(píng)價(jià)方法，為進(jìn)一步探索確定類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，尋找更加可靠的生物學(xué)診斷指標(biāo)，打破中成藥注射劑的信用危機(jī)局面，開(kāi)展類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)的在體試驗(yàn)與離體試驗(yàn)間相關(guān)性及一致性的系統(tǒng)性研究，建立更加穩(wěn)定、敏感、可靠的評(píng)價(jià)模型和檢測(cè)方法，進(jìn)而減少中藥注射劑在臨床使用中的不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)發(fā)展中藥注射劑，指導(dǎo)臨床安全合理用藥具有重大意義。

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