魏璽 王曉慶 王猛 高明 綜述 張晟 審校

甲狀腺結(jié)節(jié)在人群中是常見的一種疾病。隨著高頻超聲的廣泛應(yīng)用，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率明顯增加［1］，其中大部分為良性結(jié)節(jié)，但仍然有5%～15%的結(jié)節(jié)被診斷為惡性且需要進(jìn)一步臨床處理［2］。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的病理類型，占甲狀腺癌的85%左右［3］。目前，甲狀腺結(jié)節(jié)的過度診斷不僅導(dǎo)致不必要的手術(shù)治療及相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用的上漲，而且存在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，甲狀腺結(jié)節(jié)的漏診則導(dǎo)致延遲治療，若疾病出現(xiàn)進(jìn)展，則需要進(jìn)一步的臨床干預(yù)［4］。因此，甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查及明確診斷尤為重要，有利于臨床醫(yī)師進(jìn)一步優(yōu)化治療方案。本文擬對(duì)超聲介導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢細(xì)胞病理學(xué)，以及聯(lián)合基因檢測(cè)用于甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲介導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針細(xì)胞學(xué)活檢病理診斷研究進(jìn)展

目前，超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（ultrasound guid?ed fine needle aspiration biopsy，US-FNAB）是評(píng)估發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)最可靠、最有價(jià)值的診斷手段之一［4］，也是方便、安全、有效地鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的微創(chuàng)方法，常用作術(shù)前診斷甲狀腺乳頭狀癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)于甲狀腺細(xì)胞學(xué)結(jié)果的解讀，在臨床應(yīng)用最廣泛的是2007年美國國家癌癥研究討論并通過的Bethesda分類系統(tǒng)［5］，診斷結(jié)果分為六類（括號(hào)內(nèi)為惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值）：Ⅰ：不能診斷或標(biāo)本不滿意（1%～4%）；Ⅱ：良性（0～3%）；Ⅲ：意義不明確的非典型性病變或意義不明確的濾泡性病變（5%～15%）；Ⅳ：濾泡性腫瘤或懷疑濾泡性腫瘤和嗜酸性腺瘤（15%～30%）；V：可疑惡性（60%～75%）；Ⅵ：考慮惡性（97%～99%）?；诖朔诸愊到y(tǒng)，作為甲狀腺原發(fā)灶疾病診斷的有效方式，超聲引導(dǎo)FNA在甲狀腺癌的術(shù)前及術(shù)后評(píng)估中起著重要的作用。

在細(xì)胞學(xué)診斷過程中，依然存在無法診斷或不確定及意義不明確的非典型病變或?yàn)V泡性病變。這些診斷不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)包含了Bethesda系統(tǒng)中Ⅲ～V類，其惡性的可能性分別是5%～10%、20%～30%和50%～75%［5］。對(duì)于這些不確定結(jié)節(jié)，Bethesda系統(tǒng)以及指南中推薦重復(fù)FNA檢查，但這些重復(fù)FNA中仍然有高達(dá)50%最終是細(xì)胞不足或不確定的結(jié)果。這些診斷不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)結(jié)果給臨床醫(yī)生及患者帶來的問題比較棘手。若通過外科手術(shù)獲得組織病理學(xué)診斷，則會(huì)導(dǎo)致不同程度的并發(fā)癥及高額的醫(yī)療費(fèi)用。基于此原因，許多科學(xué)家研究這類不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)，并使用相關(guān)分子標(biāo)記物來提高FNA診斷的敏感性及特異性。隨著甲狀腺癌研究在基因、蛋白、RNA等微觀水平上不斷深入，已發(fā)現(xiàn)多種分子標(biāo)記物與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)，也為甲狀腺癌超聲引導(dǎo)FNA為代表的早期診斷手段，以及后期的預(yù)后判斷和靶向治療提供了全新的方向。

2 基因檢測(cè)在甲狀腺結(jié)節(jié)US-FNAB中應(yīng)用的研究進(jìn)展

隨著分子遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，有研究表明［6-8］分子基因檢測(cè)FNA標(biāo)本能夠明顯提高甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)胞學(xué)診斷的準(zhǔn)確性，尤其是針對(duì)不確定結(jié)節(jié)診斷的細(xì)胞學(xué)結(jié)果，顯著提升其診斷的敏感性和特異性，有利于臨床的診治管理。目前，有結(jié)果顯示細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)聯(lián)合分子基因檢測(cè)，對(duì)于分化型甲狀腺癌的診斷尤為可靠。

已有很多研究［9］表明在FNA細(xì)胞學(xué)診斷的基礎(chǔ)上，提取標(biāo)本進(jìn)行分子標(biāo)記物檢測(cè)，包括RET/PTC重排、RAS、BRAF基因突變等均可強(qiáng)烈預(yù)示惡性結(jié)節(jié)。雖然提出很多癌基因及免疫化學(xué)標(biāo)志物作為甲狀腺癌診斷和預(yù)后的指標(biāo)，但是其臨床價(jià)值并未得到廣泛認(rèn)可［10］。究其原因是FNA細(xì)胞學(xué)方法不確定的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中含有少量的不典型細(xì)胞，而這些細(xì)胞中混有很多炎性細(xì)胞、良性濾泡細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞，因此后期在FNA針吸標(biāo)本中發(fā)掘有用信息至關(guān)重要。而術(shù)前若對(duì)于不確定甲狀腺結(jié)節(jié)，檢測(cè)BRAF、RAS以及RET/PTC重排相關(guān)的重組分析，則為確診甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)及后期制定手術(shù)方案起到了關(guān)鍵作用［11-12］。

2.1 RET基因重組

RET原癌基因重組最常見于甲狀腺乳頭狀癌中，RET基因突變可引起甲狀腺濾泡細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。這種突變是一種重組導(dǎo)致結(jié)構(gòu)活化和增加信號(hào)下游MAPK途徑［13-14］。RET重組有多于12種類型，但其中80%是RET/PTC1和RET/PTC3。前者與分化良好的組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，提示預(yù)后較好，后者與侵襲性的腫瘤類型相關(guān)。RET基因突變與MTC關(guān)系最密切，F(xiàn)TC及ATC中均較少發(fā)現(xiàn)，提示RET基因突變對(duì)MTC尤其對(duì)FMTC的篩查和診斷有特定意義。研究證實(shí)RET基因突變與多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征（MEN）Ⅱ型（Ⅱa和Ⅱb）關(guān)系密切，也說明了其與髓樣癌的相關(guān)性。雖然最初認(rèn)為出現(xiàn)在50%甲狀腺乳頭狀癌中，后來發(fā)現(xiàn)整體患病率5%～35%，因此這種突變不適合作為腫瘤的一種獨(dú)立的篩選工具［15］。

2.2 BRAF基因突變

V-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）最早在1988年于尤文肉瘤中發(fā)現(xiàn)，Raf家族中關(guān)于BRAF基因的研究較多，BRAF在細(xì)胞增殖、分化和凋亡中起到關(guān)鍵作用，也是甲狀腺癌中最常見的突變基因。BRAF突變總的患病率約45%（27.3%～87.1%），且亞洲國家顯著高于西方國家［16］。BRAFV600E突變?cè)诩谞钕侔┌l(fā)生過程中，通過上調(diào)細(xì)胞分裂和增殖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，且BRAFV600E突變被證明與腺體外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，TNM分期及癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)，是明確的預(yù)后不良因素［17］。研究表明，BRAF基因突變對(duì)于甲狀腺乳頭狀癌的診斷敏感性較低，特異性較高。此外，術(shù)前BRAF基因突變分析聯(lián)合超聲介導(dǎo)的FNA檢查結(jié)果，可以提高對(duì)于不確定甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的準(zhǔn)確性［18］。然而此方法仍存在不足，首先是低敏感性，研究顯示在BRAFV600E陰性的甲狀腺結(jié)節(jié)中，39.7%～70.8%結(jié)節(jié)病理為惡性，其次是BRAFV600E突變僅與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)，與其他病理類型甲狀腺癌不相關(guān)［19］。

2.3 RAS基因突變

RAS基因突變是甲狀腺腫瘤中第二個(gè)最常見的基因改變，主要存在于濾泡樣病變。RAS原癌基因編碼的三種不同膜相關(guān)的三磷酸鳥苷蛋白：HRAS、KRAS和NRAS。據(jù)報(bào)道［20］，RAS不同亞型的突變與不同的臨床病理結(jié)果相關(guān)。K-RAS 12/13突變與N-RAS 61或者H-RAS 61突變相比預(yù)測(cè)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)能力較低，而其中N-RAS基因突變是最常見的RAS突變，且與甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型相關(guān)［20-22］，而H-RAS基因突變的惡性率最高［22］。這些突變廣泛存在于甲狀腺濾泡癌和甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型（40%～50%），較少出現(xiàn)在甲狀腺乳頭狀癌經(jīng)典亞型（10%）中［23］。雖然RAS基因突變也在良性濾泡腺瘤中被發(fā)現(xiàn)，但目前尚不清楚RAS陽性的濾泡型腺瘤是否會(huì)有一定的可能發(fā)展成為惡性。研究表明［24］在結(jié)果為不確定的FNA樣本中，RAS突變對(duì)于惡性診斷的敏感性為34.3%，特異性為93.5%。較低的敏感性是由于RAS突變主要是與甲狀腺腫瘤的濾泡性生長有關(guān)，包括良性濾泡型腺瘤及甲狀腺濾泡癌，甲狀腺乳頭狀癌濾泡亞型等。因此RAS突變分析不適合作為一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素來鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性［25-26］。

3 miRNA分析在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲介導(dǎo)FNA中的研究進(jìn)展

miRNA是長度較短的單鏈非編碼小RNA片段，長度由19～23個(gè)核苷酸組成。miRNA認(rèn)為是基因表達(dá)在轉(zhuǎn)錄后水平重要的調(diào)節(jié)因子。其控制各種細(xì)胞的發(fā)展和維護(hù)的過程，包括增殖、分化的過程，運(yùn)動(dòng)與細(xì)胞凋亡［27］。miRNA的表達(dá)具有組織特異性，腫瘤中miRNA與正常非腫瘤組織中的相比，在表達(dá)水平上發(fā)生了明顯改變（上調(diào)或下調(diào)），可作為腫瘤診斷，預(yù)后及預(yù)測(cè)潛力的標(biāo)志物［28］。

甲狀腺被認(rèn)為是miRNA表達(dá)參與腫瘤形成過程的非常適合的研究模型，因?yàn)榧谞钕贋V泡細(xì)胞可形成不同生物學(xué)行為的腫瘤［29-32］，miRNA在甲狀腺的正常和腫瘤組織中的表達(dá)不同。miRNA的顯著變化不僅出現(xiàn)在不同組織來源的甲狀腺腫瘤中（如甲狀腺濾泡細(xì)胞與C細(xì)胞），甚至存在同時(shí)起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞［33］。多項(xiàng)研究表明應(yīng)用miRNA標(biāo)志物可區(qū)分良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)［34-36］，但僅局限在部分類型的惡性結(jié)節(jié)中，如甲狀腺乳頭狀癌［37-39］。研究表明對(duì)于FNA的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本miRNA檢測(cè)，如miR-146b、miR-221和miR-222術(shù)前診斷甲狀腺乳頭狀癌是可行的，但對(duì)于濾泡性腫瘤的準(zhǔn)確性較低［39］。此外，miR-146b、miR-221和miR-222表達(dá)與甲狀腺惡性腫物包膜外浸潤相關(guān)［40］。miR-9和miR-21也可預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌的復(fù)發(fā)［41］。miR-181a-2-3p和miR-99b-3p上調(diào)與miR-222下調(diào)也提示甲狀腺癌濾泡亞型有較好預(yù)后［42］。許多研究表明，濾泡型腺瘤和濾泡癌的miR?NA表達(dá)譜有很多重疊［35，43］，究其原因是miRNA表達(dá)的變化主要發(fā)生在從正常甲狀腺細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)闉V泡型腺瘤細(xì)胞的過程而不是從濾泡型腺瘤到濾泡癌的過程，因此對(duì)于濾泡性腫瘤的研究表現(xiàn)較低的準(zhǔn)確性［43］。FNA細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的4個(gè)miRNA表達(dá)檢測(cè)（如miR-26a、miR-146b、miR-221和miR-222）上調(diào)，可用來辨別甲狀腺未分化癌和淋巴瘤［44-45］。很多血液循環(huán)中的miRNA可以作為甲狀腺腫瘤預(yù)后的標(biāo)志物，循環(huán)中的miRNA作為標(biāo)志物的主要作用是監(jiān)測(cè)甲狀腺腫瘤的動(dòng)態(tài)。

總之，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，新型分子生物學(xué)技術(shù)，如mRNA和小RNA新一代測(cè)序，有望通過發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)及分子標(biāo)記物進(jìn)一步強(qiáng)化甲狀腺癌的精準(zhǔn)診療。超聲介導(dǎo)的FNA細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合分子標(biāo)記物檢測(cè)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的鑒別診斷，能夠最大限度提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率，也為后期治療及預(yù)后判斷提供有效的診斷依據(jù)。

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