張亞琛 梁迪 靳晶 劉聰敏 賀宇彤

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer, IARC）資料[1]顯示，2012年全世界約有182萬肺癌新發(fā)病例，居全部惡性腫瘤發(fā)病的第1位，且我國肺癌的發(fā)病和死亡也非常嚴(yán)峻[2-4]。非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的主要類型，占所有肺癌的80%左右[5]。NSCLC主要分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺鱗癌、大細(xì)胞肺癌和肉瘤樣癌等，由于早期缺乏明顯臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)較晚，腫瘤細(xì)胞已發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較差，5年生存率通常低于20%[6]，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。因此研究NSCLC發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，對NSCLC診斷和治療至關(guān)重要。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）逐漸成為研究熱點(diǎn)，為腫瘤的研究提供了新的方向。本文將對與NSCLC發(fā)生、診斷、治療和預(yù)后相關(guān)的lncRNA研究進(jìn)展做一闡述，以期為NSCLC的防治提供新思路。

1 lncRNA概述

LncRNA是非編碼RNA的一個(gè)類型，由于轉(zhuǎn)錄長度超過200個(gè)核苷酸并且缺乏蛋白質(zhì)編碼能力而得名，在表觀遺傳學(xué)調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞分化調(diào)控等眾多生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用[7,]。研究[9]發(fā)現(xiàn)lncRNA在多種腫瘤中異常表達(dá)，且表達(dá)失調(diào)的lncRNA可作為腫瘤促進(jìn)或抑制因子。它們具有編碼蛋白質(zhì)基因上游啟動(dòng)子區(qū)、干擾下游基因的表達(dá)、介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)及組蛋白修飾、與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、與特定蛋白質(zhì)結(jié)合及作為小分子RNA的前體分子等多種復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制[10,11]。大量關(guān)于NSCLC與lncRNA的研究顯示，lncRNA可以影響多種信號(hào)通路，在NSCLC的形成和進(jìn)展中起重要作用。

2 lncRNA與肺癌發(fā)病的關(guān)系

肺癌的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，特別是肺鱗癌的發(fā)生與吸煙極為密切，而我國是煙草消費(fèi)大國，因吸煙導(dǎo)致的肺癌就占到了93.75%[12]。有研究者通過采用香煙煙霧提取物誘導(dǎo)人類支氣管上皮細(xì)胞（human bronchial epithelial, HBE）發(fā)生癌變，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HBE中的結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1（colon cancer-associated transcript 1, CCAT1）和多梳組蛋白BMI1表達(dá)升高，且miR-218（腫瘤抑制因子）的表達(dá)水平降低。其潛在機(jī)制可能是，CCAT1降低了miR-218的表達(dá)水平，進(jìn)而促進(jìn)了BMI1的表達(dá)，影響了細(xì)胞周期和細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力[13]。該實(shí)驗(yàn)組進(jìn)一步研究指出，致癌轉(zhuǎn)錄因子c-Myc可通過與CCAT1啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合來激活CCAT1的表達(dá)，而CCAT1可通過綁定游離的miRNA let-7c促進(jìn)c-Myc的表達(dá)，從而形成一個(gè)正反饋回路促進(jìn)香煙煙霧提取物誘導(dǎo)細(xì)胞癌變過程[14]。

空氣污染已成為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，有研究表明，全球肺癌死亡病例中有12.8%歸因與人類生產(chǎn)造成的空氣污染[15]。宣威市是我國肺癌發(fā)病率較高的城市[16]，周光彪等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在宣威市NSCLC患者腫瘤組織中有多種lncRNAs異常表達(dá)，其中l(wèi)ncRNA CAR intergenic 10（CAR10）的高表達(dá)尤為顯著。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，煤炭燃燒產(chǎn)生的多環(huán)芳烴家族二苯并蒽可通過轉(zhuǎn)錄因子FoxF2促進(jìn)CAR10在肺癌上皮細(xì)胞中的表達(dá)，高表達(dá)的CAR10與YB-1結(jié)合調(diào)節(jié)EGFR通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。在我國，與細(xì)顆粒物（PM2.5）污染相關(guān)的死亡人數(shù)占城市居民死亡的32%，死亡率為1.9‰[18]。Deng等[19]的研究結(jié)果表明，PM2.5暴露會(huì)引起細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen species,ROS）和自噬能力的升高，表達(dá)升高的ROS可激活lncRNA loc146880的表達(dá)，并進(jìn)一步上調(diào)細(xì)胞的自噬能力，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力。

職業(yè)暴露同樣是NSCLC發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，Zhou等[20]首次發(fā)現(xiàn)了母系表達(dá)基因3（maternally expressed gene 3, MEG3）與鎳暴露導(dǎo)致的肺鱗癌有關(guān)。先前研究[21-24]表明，MEG3是一種腫瘤抑制因子，可通過多種途徑抑制細(xì)胞增殖。該研究發(fā)現(xiàn)，鎳暴露引起MEG3表達(dá)下調(diào)，其潛在機(jī)制可能是，鎳暴露導(dǎo)致MEG3啟動(dòng)子區(qū)超甲基化和表達(dá)抑制，導(dǎo)致Akt/p70S6K/S6通路激活，從而引起人支氣管上皮細(xì)胞的癌變。由此可見，lncRNA在環(huán)境有害物質(zhì)暴露誘發(fā)的NSCLC發(fā)生中扮演著重要角色，對這些因素和通路的研究將有助于研究NSCLC發(fā)生的原因，為NSCLC的防治提供線索。

3 lncRNA的臨床應(yīng)用

3.1 與NSCLC診斷相關(guān)的lncRNA 雖然肺癌診斷技術(shù)在不斷提高，但有學(xué)者指出仍有40%的NSCLC患者被診斷為局部進(jìn)展期或晚期的肺癌，這些患者通常不能進(jìn)行手術(shù)切除，預(yù)后較差[25]，因此急需探索有效、便捷、經(jīng)濟(jì)的診斷方法。近年來，對lncRNA的研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在NSCLC細(xì)胞中異常表達(dá)，與NSCLC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且lncRNA具有穩(wěn)定性、特異性和易獲得性，表明lncRNA可能成為潛在的NSCLC生物診斷標(biāo)記物。研究這些lncRNA在NSCLC組織、血液中的表達(dá)，有助于研發(fā)特異性診斷標(biāo)志物，提高NSCLC患者的檢出率。

3.1.1 lncRNA在組織中的研究 許多研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中表達(dá)異常的lncRNA和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Su等[26]研究了基因lncRNA PRAL（P53調(diào)控相關(guān)性lncRNA）對肺癌的影響，研究發(fā)現(xiàn)PRAL在肺癌組織中的表達(dá)明顯低于癌旁及正常組織，且P53的表達(dá)水平也顯著降低。將PRAL轉(zhuǎn)染到NCI-H929和A549細(xì)胞系后，會(huì)促進(jìn)P53的轉(zhuǎn)錄，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。據(jù)報(bào)道位于3p25.3的基因linc00312表達(dá)與腫瘤大小呈負(fù)相關(guān)且與NSCLC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Zhu等[28]研究了linc00312在NSCLC中的作用[27]發(fā)現(xiàn)，linc00312在腫瘤組織中表達(dá)下調(diào)，且與體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。研究還發(fā)現(xiàn)HOXA5轉(zhuǎn)錄因子和linc00312的表達(dá)呈正相關(guān)，說明linc00312可能是通過激活HOXA5轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)在細(xì)胞增殖、組織生長中發(fā)揮重要作用。最近，尿路上皮癌相關(guān)基因1（urothelial carcinoma associated 1, UCA1）已被確認(rèn)為一種致癌基因，認(rèn)為表達(dá)失調(diào)的UCA1與腫瘤發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)。有研究[29]發(fā)現(xiàn)，UCA1在NSCLC組織中高表達(dá)，且沉默UCA1后會(huì)降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力。因此，進(jìn)一步研究NSCLC組織中這些異常表達(dá)的lncRNA，將有可能使其成為潛在的生物診斷標(biāo)志物，為NSCLC的診斷提供新的指標(biāo)。

3.1.2 lncRNA在血液中的研究 最近，循環(huán)長鏈非編碼RNA成為腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物研究的焦點(diǎn)，研究認(rèn)為其對癌癥的診斷有非常重要的意義。Tang等[30]利用lncRNA芯片分析尋找血液中潛在的NSCLC生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)了三種lncRNA（RP11-397D12.4, AC007403.1, ERICH1-AS1）表達(dá)均上調(diào)，且三種lncRNA的合并陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.72和0.87，有望成為預(yù)測NSCLC發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物。同樣，Hu等[31]研究發(fā)現(xiàn)三種循環(huán)lncRNA：SPRY4-IT1、ANRIL和NEAT1在腫瘤組織中的表達(dá)存在差異，ROC曲線分析其曲線下面積分別為0.603、0.798和0.693，此研究認(rèn)為將三者結(jié)合到一起診斷效能將會(huì)大大提高，其靈敏度為82.8%，特異度為92.3%，曲線下面積（area under the curve,AUC）為0.876?？梢?，血液中異常表達(dá)的lncRNA可以進(jìn)行NSCLC的診斷，且不同的lncRNA間具有相關(guān)性。此外，某些單一的lncRNA異常也有助于NSCLC的診斷，有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5（growth arrest-specific transcript 5, GAS5）在肺癌組織中低表達(dá)，Liang等[32]研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC患者的血漿中GAS5處于穩(wěn)定狀態(tài)且表達(dá)下調(diào)，其診斷靈敏度和特異度分別為82.2%和72.7%，AUC為0.909，確定了GAS5和NSCLC診斷的關(guān)系。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，UCA1在NSCLC患者的血漿中表達(dá)顯著升高，且與腫瘤組織中的表達(dá)一致，AUC為0.886，因此，血漿UCA1同樣可作為NSCLC診斷的潛在生物標(biāo)志物，能提高NSCLC篩選效能。

3.2 與NSCLC治療相關(guān)的lncRNA lncRNA在NSCLC發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，相應(yīng)的分子靶向治療也在不斷發(fā)展中。與其他靶向治療機(jī)制類似，lncRNA的靶向治療包括沉默、阻斷、破壞致癌性的lncRNA，或向特定細(xì)胞中轉(zhuǎn)入抑癌性的lncRNA。lncRNA具有多功能性，這一特點(diǎn)使它在疾病治療方面擁有巨大的應(yīng)用潛力，隨著對lncRNA在肺癌發(fā)生發(fā)展過程中認(rèn)識(shí)的加深，其在NSCLC治療中的應(yīng)用將越來越廣泛。

3.2.1 致癌lncRNAs 能促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲能力及轉(zhuǎn)移過程，抑制細(xì)胞凋亡以促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的lncRNA被稱為致癌lncRNAs[10]。Yang[34]等發(fā)現(xiàn)lncRNA XLOC_008466在NSCLC患者中高表達(dá)。當(dāng)抑制XLOC_008466表達(dá)后，會(huì)抑制細(xì)胞的增殖和侵襲能力，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。研究指出，XLOC_008466的功能與ceRNA類似，可直接結(jié)合miR-874使其表達(dá)下調(diào)，而MMP2和XIAP作為miR-874的下游靶點(diǎn)，表達(dá)將會(huì)升高，即XLOC_008466是通過miR-874-MMP2/XIAP通路來影響細(xì)胞的增殖和侵襲能力，從而發(fā)揮致癌作用的。因此，靶向藥物通過阻斷、破壞XLOC_008466可降低腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力，起到治療的作用。還有研究發(fā)現(xiàn)與癌旁和正常組織相比，lncRNA Gm15290在NSCLC組織中明顯高表達(dá)。將Gm15290轉(zhuǎn)染到NSCLC A549細(xì)胞系中后，過表達(dá)的Gm15290可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和侵襲能力，當(dāng)敲低Gm15290后，腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力明顯減弱，且可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。RNA pull-down試驗(yàn)證實(shí)了Gm15290可直接與miR-615-5p相結(jié)合，通過抑制miR-615-5p的表達(dá)并增加miR-615-5p靶基因（IGF2、AKT2和SHMT2）的蛋白質(zhì)表達(dá)水平來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。因此，有學(xué)者使用miR-615-5p的類似物抑制了Gm15290對腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲的作用，所以Gm15290將有望成為NSCLC治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)[35]。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1）可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲并腫瘤生長，在NSCLC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者利用小分子抑制劑組蛋白脫甲基酶JMJD1A與MALAT1基因啟動(dòng)子區(qū)相結(jié)合，抑制MALAT1的表達(dá)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲能力[36]。據(jù)報(bào)道，抑癌基因失活在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，Zirong等[37]發(fā)現(xiàn)linc00473的高表達(dá)與抑癌基因LKB1在NSCLC中經(jīng)常發(fā)生突變和失活有關(guān)。linc00473可作為LKB1失活導(dǎo)致的NSCLC的治療靶點(diǎn)，為NSCLC的靶向治療提供新的方向。

3.2.2 腫瘤抑制lncRNAs 能抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的lncRNA被稱為腫瘤抑制lncRNAs，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤抑制lncRNAs并闡釋他們的功能是了解腫瘤啟動(dòng)潛在機(jī)制的重要過程，且對進(jìn)一步研發(fā)新的治療靶點(diǎn)非常重要。反胰島素生長因子2（insulin growth factor 2 antisense, IGF2AS）被認(rèn)為是Wilms腫瘤中的印跡基因，參與多種蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯[38]。研究發(fā)現(xiàn)IGF2AS在NSCLC組織中低表達(dá)，且和患者的總生存期密切相關(guān)。體外肺癌細(xì)胞系功能試驗(yàn)結(jié)果提示，高表達(dá)的IGF2AS明顯抑制了腫瘤細(xì)胞的遷移能力。研究還探索了與IGF2AS相關(guān)的信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)IGF2AS表達(dá)上調(diào)會(huì)抑制IGF2/VEGF/bFGF信號(hào)通路，從而抑制NSCLC的發(fā)生發(fā)展，這表明IGF2AS是一個(gè)理想的藥物治療靶點(diǎn)[39]。HOTAIR是一種具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA，可負(fù)向調(diào)節(jié)染色體轉(zhuǎn)錄，重組染色質(zhì)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。有研究發(fā)現(xiàn)，溴結(jié)構(gòu)域抑制劑I-BET151，可通過影響HOTAIR啟動(dòng)子，降低HOTAIR的表達(dá)水平，從而起到腫瘤抑制的作用[40]。此外，在Kruer等[41]研究MEG3的作用機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，通過使用帕博西尼治療A549 和 SK-MES-1肺癌細(xì)胞后可活化Rb通路，增加MEG3的表達(dá)，而MEG3是通過影響Rb通路顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力，為肺癌的治療提供了一個(gè)潛在的方法。由此可見抑制性的lncRNA在NSCLC治療方面同樣具有廣泛的應(yīng)用前景，但還需要進(jìn)一步研究探索從而更好的應(yīng)用于臨床。

3.2.3 lncRNAs在放化療中的作用 研究發(fā)現(xiàn)NSCLC患者中存在EGFR突變，這種突變對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）如埃羅替尼和吉非替尼敏感[42,43]，但是大約10%的患者在10個(gè)月-16個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥[44]。最近，有學(xué)者指出lncRNA在EGFR-TKIs耐藥性中起重要作用。Ma等[45]的研究中發(fā)現(xiàn)，有多種lncRNA在EGFR-TKIs耐藥的細(xì)胞中異常表達(dá)。其中在吉非替尼耐藥的細(xì)胞系 PC9中發(fā)現(xiàn)5種異常表達(dá)的lncRNA，包括3種高表達(dá)的lncRNA（UCA1,NEAT1, CASC9）和2種低表達(dá)的lncRNA（EWAST1,linc00524）。進(jìn)一步研究lncRNA在EGFR-TKIs耐藥性中的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，CASC9和EWAST1共表達(dá)基因參與了幾個(gè)重要途徑，其中包括調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、凋亡和染色質(zhì)組裝等途徑，進(jìn)而影響細(xì)胞對藥物的敏感性。肺腺癌是NSCLC的主要類型，對化療藥物有較高的耐藥性[46]。Pan等[47]研究多西他賽耐藥的肺腺癌患者發(fā)現(xiàn)，linc-ROR在多西他賽耐藥的細(xì)胞系中表達(dá)升高，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，linc-ROR表達(dá)下調(diào)會(huì)提高患者對多西他賽治療的敏感性，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和擴(kuò)散。進(jìn)一步研究表明，linc-ROR可能是通過miR-145/FSCN1來影響EMT過程，從而影響肺腺癌患者對多西他賽的耐藥性。放療是肺癌治療的重要手段之一，研究證實(shí)某些lncRNA和放療敏感性相關(guān)。Xue等[48]研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC組織和細(xì)胞中GAS5表達(dá)下調(diào)、miR-135b表達(dá)上調(diào)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，高表達(dá)的GAS5和低表達(dá)的miR-135b可顯著降低照射下的NSCLC細(xì)胞的存活率，提高放療敏感性，同時(shí)可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲能力來顯著抑制腫瘤的發(fā)生。Chen等[16]利用小鼠肺癌模型研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)放射治療后lncRNA HOTAIR表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)改變，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖。綜上所述，CASC9、linc00277、linc-ROR、GAS5和HOTAIR等lncRNA均與NSCLC的治療相關(guān)，同時(shí)可也作為NSCLC放化療耐藥性治療的靶點(diǎn)，為NSCLC的治療提供新思路。

3.3 與NSCLC預(yù)后相關(guān)的lncRNA NSCLC患者由于早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已經(jīng)處于晚期，甚至發(fā)生淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此患者預(yù)后較差。如前文所述，多種lncRNA與肺癌的診斷和治療相關(guān)，這有助于提高患者的預(yù)后。同時(shí)，相關(guān)的lncRNA也有望成為評(píng)估預(yù)后的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)SPRY4-IT1在NSCLC組織中表達(dá)明顯降低，且SPRY4-IT1的表達(dá)水平和腫瘤大小（P=0.001）、病理分期（P＜0.001）、淋巴轉(zhuǎn)移（P=0.003）密切相關(guān)，因此該研究指出SPRY4-IT1是NSCLC預(yù)后一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（P=0.009）[49]。最新研究發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1和 MALAT1在NSCLC組織中高表達(dá)，并可以通過Oct4的調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，且高表達(dá)的Oct4、NEAT1和MALAT1和NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)，其HR=2.78（95%CI: 1.21-6.42）[8]。Tang等[50]探討lncRNA在肺腺癌中的表達(dá)和預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，有5種lncRNA（CYP4F26P、RP11-108M12.3、RP11-38M8.1、RP11-54H7.4和ZNF503-AS1）和肺腺癌的預(yù)后有關(guān)，其中CYP4F26P、RP11-108M12.3、RP11-38M8.1、RP11-54H7.4在肺癌組織中高表達(dá)，ZNF503-AS1低表達(dá)，這5種lncRNA預(yù)測患者5年生存期的AUC可到達(dá)0.691。多因素Cox回歸分析指出HR為1.928（95%CI: 1.04-3.58），說明這五種lncRNA是肺腺癌預(yù)后一個(gè)重要指標(biāo)。此外，lncRNA H19表達(dá)水平可在一定程度上反映腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移狀態(tài)[51]；還有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤手術(shù)治療后lncRNA XIST和HIF1A-AS1血清水平顯著降低，可作為評(píng)價(jià)治療效果的標(biāo)志物[52]。所以，對這些lncRNA的研究有利于評(píng)估NSCLC患者的預(yù)后，并為改善預(yù)后提供新的研究方向。

4 結(jié)語

近年來，肺癌的發(fā)病和死亡在不斷增加，關(guān)于肺癌機(jī)制的研究也在不斷進(jìn)行中，隨著深度測序、基因芯片、實(shí)時(shí)定量PCR檢測和原位雜交等技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用，相關(guān)lncRNA的研究也在不斷深入，其在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用也備受關(guān)注。lncRNA在環(huán)境有害物質(zhì)暴露誘發(fā)的NSCLC中發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，CCAT1、CAR10、MEG3等lncRNA都會(huì)誘發(fā)支氣管上皮細(xì)胞惡變，形成腫瘤。先前的研究已經(jīng)證明多種lncRNAs在NSCLC組織和血液中異常表達(dá)，可以作為NSCLC診斷的標(biāo)志物。不同于miRNA，lncRNA的表達(dá)水平能更好地反映疾病狀態(tài)；同時(shí)，lncRNA的表達(dá)模式高度特異，提示其表達(dá)狀態(tài)可以被用于疾病的診斷或分類。其中UCA1作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因子，在腫瘤組織和血液中的表達(dá)異常，使其有望成為有效的NSCLC診斷標(biāo)志物，但在組織和血液中表達(dá)的穩(wěn)定性和有效性還有待進(jìn)一步研究。另外，不同種類的lncRNA也可作為NSCLC預(yù)后的標(biāo)志物。通過研究lncRNA的異常表達(dá)，不僅可以評(píng)估患者腫瘤的轉(zhuǎn)移情況，還可以評(píng)估患者治療效果，從而綜合評(píng)價(jià)患者預(yù)后。由此可見，研究這些lncRNA為NSCLC的診斷和預(yù)后提供了新的研究方向。

隨著治療手段的不斷發(fā)展，靶向治療成為癌癥的有效治療方法，lncRNA在靶向治療中發(fā)揮重要的作用。如今，越來越多的lncRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，其中有致癌性lncRNA，如XLOC_008466、Gm15290、linc00473等，它們的過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，也有抑制性lncRNA，IGF2AS、MEG3、HOTAIR。此外，lncRNA的遺傳多態(tài)性與化療敏感性有關(guān)，也可作為肺癌患者預(yù)處理評(píng)估的生物標(biāo)志物，改善化療效果[53]。這些lncRNA不僅有望成為治療藥物的有效靶點(diǎn)，還在放化療敏感性中發(fā)揮重要作用。研究這些lncRNA，了解他們在NSCLC發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制，從而對NSCLC患者進(jìn)行有效的治療。隨著抗腫瘤藥物研發(fā)不斷深入，對小分子化合物的研究已有所進(jìn)展，為靶向治療來了廣闊的發(fā)展前景。但是，因?yàn)橛嘘P(guān)lncRNA的靶向治療研究有限，尤其在臨床應(yīng)用方面，所以一方面需要進(jìn)一步明確lncRNA的作用機(jī)制，探索更有效的靶點(diǎn)；另一方面需要探索lncRNA與肺癌傳統(tǒng)治療的關(guān)系及相互作用機(jī)制，為NSCLC的治療提供新思路、新方法。