易蕾 張海琳

因多種原因致使卵巢功能提前退化，使女性提前進(jìn)入與其年齡不符的絕經(jīng)過渡期，甚至絕經(jīng)，則分別被稱為早發(fā)性卵巢功能不全（POI）、卵巢功能減退（DOR）、或卵巢反應(yīng)不良（POR）和卵巢早衰（POF）。POI或POR進(jìn)一步發(fā)展，則導(dǎo)致POF。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)將FSH，AMH水平（＜1.0 ng/mL）、月經(jīng)情況和生育能力作為參數(shù)，提出了原發(fā)性卵巢功能不全的概念，認(rèn)為這或許能更加準(zhǔn)確的反應(yīng)POI的可逆性本質(zhì)[1]。POI發(fā)病率約為1%。POI的近期影響主要為生育力下降或喪失，其自然妊娠率小于5%～10%。臨床上，中醫(yī)藥治療該病優(yōu)勢(shì)較明顯，而選擇針對(duì)性治療方法的關(guān)鍵就在于早期診斷。研究者們公認(rèn)：卵巢血流的變化情況能較敏感地反映出卵巢的功能活動(dòng)和病理現(xiàn)象[2]。近年來，卵巢動(dòng)脈血流變化在POI臨床診斷、療效評(píng)估中應(yīng)用較多[3]，而經(jīng)陰道多普勒超聲是檢測(cè)卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的重要手段?，F(xiàn)就近年來通過陰超對(duì)POI患者卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，旨在為POI的早期診斷提供可行的診斷途徑，并對(duì)其中醫(yī)藥治療概況進(jìn)行綜述。存在明顯供血障礙[9]。

經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查正常育齡婦女卵巢動(dòng)脈血流信號(hào)豐富，顯示清晰。而卵巢功能不全患者超聲檢查顯示：卵巢動(dòng)脈血流信號(hào)稀少、纖細(xì)，這與卵巢動(dòng)脈血管較細(xì)小、卵巢萎縮等有關(guān)系[10]。生殖器官功能狀態(tài)與其血管形態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)，組織中血液供應(yīng)、血流阻力、血流灌注量、血液循環(huán)狀態(tài)是決定卵泡生長(zhǎng)發(fā)育、子宮內(nèi)膜的先決條件。因此，子宮和卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)失常已受到廣泛關(guān)注，血流動(dòng)力學(xué)異常已成為引起不孕癥的主要原因之一[11]。

1 卵巢動(dòng)脈血流阻力異常與卵巢功能不全關(guān)系

1.1 機(jī)理 卵巢血管系統(tǒng)包括靜脈、動(dòng)脈和淋巴三大系統(tǒng)，卵巢動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)是目前唯一可以觀察的指標(biāo)。卵巢血管傳遞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及激素，促進(jìn)卵泡發(fā)育，維持正常的卵巢、子宮功能[4]。在月經(jīng)周期中，正常育齡期女性卵巢動(dòng)脈頻譜多普勒參數(shù)發(fā)生周期性變化，其特征是低速小血管多普勒波形隨著卵巢活動(dòng)不同階段而改變[5]，隨著月經(jīng)周期平穩(wěn)增長(zhǎng)，故反映了一定的內(nèi)分泌變化[6]。在月經(jīng)周期不同時(shí)段檢測(cè)，其血流頻譜表現(xiàn)有差異，大致形態(tài)可分為：收縮期單峰脈沖頻譜型、含收縮舒張雙期的單向雙期動(dòng)脈頻譜型[7]，月經(jīng)期卵巢動(dòng)脈頻譜呈現(xiàn)為低振幅高阻抗型，舒張期血流成分少或無。卵巢動(dòng)脈較細(xì)小，難以界定聲束和血管的夾角，而搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）受聲束和血管截面面積的影響較小，所以，PI和RI可以較好地成為評(píng)價(jià)卵巢動(dòng)脈的參數(shù)[8]，其反映了卵巢動(dòng)脈阻力，RI、PI低則說明血管阻力較低，卵巢和子宮血流灌注好，RI、PI高則說明血流阻力較高，卵巢和子宮灌注差，

1.2 相關(guān)性研究 李妙華等[12]研究結(jié)果表明，卵巢早衰組卵巢動(dòng)脈收縮期的峰值流速（PSV）及舒張末期流速（EDV）降低，而PI及RI升高（P＜0.01）。張前茜等[13]研究表示，卵巢早衰組血流變化特點(diǎn)為PSV、EDV下降，RI、PI升高，且PSV與FSH及E2水平相關(guān)顯著。多項(xiàng)研究顯示，若PSV、EDV低、RI、PI 高，則說明子宮及卵巢血流阻力高， 灌注較差，存在著供血障礙，卵泡發(fā)生缺血缺氧，可使卵泡的發(fā)育和激素分泌受到嚴(yán)重影響，呈現(xiàn)卵巢早衰的表現(xiàn)[14-15]。趙淑萍等[16]認(rèn)為多囊卵巢綜合征合并卵巢功能下降不孕患者子宮和卵巢動(dòng)脈PSV、EDV血供參數(shù)與正常值相較明顯不足，這說明供血量較少，可引起組織血供不足，表示其處于“血瘀”的狀態(tài)，阻礙血流暢通，使卵巢及子宮的血供灌注不足，將直接影響局部組織微環(huán)境和新陳代謝，致使組織正常生長(zhǎng)發(fā)育受阻。以上研究均證明了經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查對(duì)于卵巢功能下降的診斷有一定臨床價(jià)值。但目前研究尚未就通過卵巢血供多普勒參數(shù)診斷及界定卵巢功能不全及卵巢早衰形成共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)。查閱大量資料，僅有莫中福等[5]研究認(rèn)為，卵巢血流收縮期PSV小于8 cm/s、RI大于0.75，可以作為POF患者經(jīng)陰道多普勒超聲診斷參數(shù)。郭倩等[17]認(rèn)為：當(dāng)三維B超表示雙側(cè)平均卵巢體積（MOV）＜5 cm3，或者卵巢動(dòng)脈血流的搏動(dòng)指數(shù)（PI）＞1，應(yīng)警惕卵巢功能減退的可能，這尚需進(jìn)行大樣本臨床數(shù)據(jù)分析總結(jié)。

1.3 臨床意義 有關(guān)研究表示：卵巢間質(zhì)血流測(cè)定中的RI與獲卵數(shù)及卵泡質(zhì)量呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)[18]，卵巢間質(zhì)動(dòng)脈血流的豐富程度與機(jī)體血LH水平呈現(xiàn)正相關(guān)[19]。經(jīng)陰道多普勒超聲為檢測(cè)POI患者各項(xiàng)指標(biāo)提供了更加直觀、無創(chuàng)的工具及視窗[20]，尤其卵巢血流動(dòng)力學(xué)變化對(duì)于早期診斷、治療指導(dǎo)及療效評(píng)估方面意義較重大。當(dāng)然，臨床上尚不能僅僅以卵巢血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能，尚需結(jié)合年齡、性激素六項(xiàng)和卵巢形態(tài)變化等多方面才能診斷。

綜上所述，卵巢功能不全血流學(xué)變化特點(diǎn)為EDV、PSV降低，PI、RI升高，經(jīng)陰道多普勒超聲可作為卵巢功能不全診斷重要的輔助手段。

2 中醫(yī)藥治療

POI發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，治療困難。西醫(yī)治療多以激素替代為主，雖然見效快，但是停藥后易反復(fù)，贈(zèng)卵移植、卵巢移植及干細(xì)胞治療過程過于復(fù)雜，費(fèi)用昂貴而且應(yīng)用有限。目前西藥對(duì)于卵巢血流動(dòng)力學(xué)影響的研究幾乎沒有。相較之下，中醫(yī)治療POI優(yōu)勢(shì)日漸凸顯。中醫(yī)著眼于臟腑陰陽的平衡，整體論治，未病先防、既病防變，有效改善患者卵巢功能，在本病治療上研究空間很大。近年來，中醫(yī)藥對(duì)于卵巢動(dòng)力學(xué)影響的研究較多。

中國傳統(tǒng)醫(yī)籍中尚無卵巢功能不全的獨(dú)立病名記載，但可按臨床表現(xiàn)以“月事不來”“不月”“閉經(jīng)”“血枯”“血隔”“不孕”“年未老經(jīng)水?dāng)唷薄皨D人臟躁”等病名經(jīng)驗(yàn)治療?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于卵巢功能不全病因病機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)，故治療多樣化。但總體上認(rèn)為是以腎虛為主，這一認(rèn)識(shí)較統(tǒng)一[21]。POI血流動(dòng)力學(xué)變化特點(diǎn)是PI、RI升高，這說明此類患者子宮卵巢血供減少，灌注不足，處于“血瘀”狀態(tài)。POI是緩慢退行性疾病，加之血瘀在其病機(jī)中的重要性，即“久病必瘀”理論基礎(chǔ)。該病病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，往往是臟腑、氣血津精、天癸、沖任、胞宮先后受病，互為因果，其病機(jī)本質(zhì)以腎氣不足、腎精虧耗為基礎(chǔ)，氣血虛弱、瘀血阻滯為發(fā)病主要環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致卵巢功能下降[22]。房師認(rèn)為：腎精虧虛是卵巢早衰的基礎(chǔ)；沖任二脈在經(jīng)血的產(chǎn)生及疏布方面作用重要，沖任失調(diào)是形成卵巢早衰的關(guān)鍵因素[23]。故筆者認(rèn)為其中醫(yī)治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血養(yǎng)血為主要治療大法。

沈劼[24]對(duì)古今文獻(xiàn)中卵巢早衰的用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出結(jié)論，古代及現(xiàn)代中醫(yī)治療卵巢早衰共同選擇的核心藥物有當(dāng)歸、熟地、白芍、茯苓，核心藥對(duì)僅為當(dāng)歸-熟地，這說明古今中醫(yī)公認(rèn)養(yǎng)血活血是該病治療的基礎(chǔ)用藥。葉慧慈[21]對(duì)近10年中醫(yī)臨床研究卵巢早衰的文獻(xiàn)進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析后得出結(jié)論：共使用129味中藥中，活血化瘀藥和補(bǔ)虛藥不論藥物味次使用及病例數(shù)使用頻次都占第一、二位?，F(xiàn)代藥理研究亦證實(shí)，活血化瘀中藥能增加卵巢內(nèi)分泌腺體供血，促進(jìn)成熟卵泡排出，通過改善子宮卵巢血液供應(yīng)，有利于孕卵著床[25-26]。

許小鳳等[22]認(rèn)為本病主要病機(jī)是腎精虧損、瘀血阻滯。治當(dāng)補(bǔ)腎活血，補(bǔ)腎治本，散其惡血治標(biāo)。臨證驗(yàn)方以熟地、龜板、菟絲子、桑寄生、山萸肉、白芍、續(xù)斷、赤芍、丹參、澤蘭、鉤藤、香附為主。應(yīng)用補(bǔ)腎活血藥物，可使精血充足，沖任暢達(dá)，血海滿盈有時(shí)，胞宮藏瀉有度，以期恢復(fù)正常月經(jīng)周期及生殖功能。文獻(xiàn)[27]根據(jù)臨床實(shí)踐提出本病病機(jī)為腎虛血瘀，以補(bǔ)腎活血為基本大法，兼顧后天培養(yǎng)，采用西部特色用藥，審因治療、因人制宜，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降臨床療效顯著。文獻(xiàn)[28]多從腎虛血瘀、氣虛血弱、肝氣郁結(jié)這三方面診療卵巢早衰。其常用補(bǔ)腎活血經(jīng)驗(yàn)方，該方中以熟地滋陰養(yǎng)血，淫羊藿、巴戟天溫腎陽、助氣血，三者共為君藥；黃芪、黨參、當(dāng)歸、丹參四藥共為臣藥，氣血雙補(bǔ)，益氣養(yǎng)血，并以覆盆子，菟絲子平補(bǔ)肝腎，以紫河車益精填髓。全方滋而不膩，氣血同補(bǔ)，全方腎陰腎陽并養(yǎng)，調(diào)陰陽，理氣血，天癸充，沖任通，月事方以時(shí)而下。

楊瑞玲等[29]中西醫(yī)結(jié)合治療（人工周期激素治療配合中藥-附桂益腎湯加減）POI療效顯著，以中藥補(bǔ)腎調(diào)血、活血通絡(luò)。治療后患者TA、PSV、RI等血流參數(shù)顯著低于治療前（P＜0.05）。張曉南[30]研究顯示，觀察組應(yīng)用中醫(yī)補(bǔ)腎化瘀法后，子宮、卵巢EDV、PSV在LH+7、LH-2排卵時(shí)相中治療前后比較有明顯改善。

當(dāng)然，中醫(yī)對(duì)改善卵巢功能不全取得的顯著臨床療效，絕不能簡(jiǎn)單概括為這一治療大法，而是因?yàn)橹嗅t(yī)藥具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)的整體調(diào)節(jié)作用，既可以控制POI癥狀，又能預(yù)防其發(fā)生、發(fā)展。因此，通過先進(jìn)檢查手段及時(shí)發(fā)現(xiàn)該病預(yù)警信息，找到使其顯化的臨床證據(jù)，盡早發(fā)現(xiàn)卵巢衰竭傾向，對(duì)疾病早期干預(yù)，抓好治療時(shí)機(jī)，對(duì)延緩甚至逆轉(zhuǎn)POI臨床意義重大，從POI到POF需要1～6年[31]。2015年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)制定了POI最新指南[32]，該病診斷標(biāo)準(zhǔn)被重新定義：（1）月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)＞4個(gè)月；（2）兩次FSH水平＞25 IU/L（檢測(cè)間隔＞4周）。該指南降低了FSH診斷閾值，使處于疾病早期患者得到充分重視和治療，這與中醫(yī)“治未病”的思想相契合。文獻(xiàn)[33]中藥在卵巢早衰早期作用更為明顯，可降調(diào)卵巢早老化患者的FSH水平，升高E2，其作用相較西醫(yī)激素人工周期療法效果更優(yōu)。同時(shí)，強(qiáng)調(diào)“節(jié)飲食，慎起居，暢情志”，避免各種因素誘發(fā)該病，從而使卵巢功能保持健康平衡，這對(duì)預(yù)防及治療卵巢早衰也具有重要的意義[34]。因此，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)早期發(fā)現(xiàn)卵巢衰竭傾向和預(yù)測(cè)生育力潛能具有重大臨床意義[35]。經(jīng)陰道彩色超聲多普勒檢查了解卵巢血流動(dòng)力變化可以準(zhǔn)確評(píng)估、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)卵巢功能，對(duì)于POI的治療至關(guān)重要，需要臨床廣泛推廣。