岳東升 綜述 王長(zhǎng)利 審校

肺癌是威脅人類(lèi)健康最嚴(yán)重的惡性腫瘤［1］，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料顯示，2014年中國(guó)肺癌新發(fā)病例78.2萬(wàn)例，死亡62.6萬(wàn)例。無(wú)論發(fā)病率還是死亡率均居第一位［2］。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見(jiàn)類(lèi)型，約占肺癌的80%～85%。對(duì)于局部晚期NSCLC，尤其是可手術(shù)切除的ⅢA期患者，完全性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助放化療仍然是主要的治療模式。另外靶向治療作為精準(zhǔn)治療，近年快速發(fā)展，包括EGFR-TKI一代、二代，甚至更新的三代藥物奧希替尼，EGFR-TKI臨床療效經(jīng)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)并廣泛應(yīng)用［3-8］。

1995年NSCLC協(xié)作組進(jìn)行1 394例NSCLC患者的薈萃分析，結(jié)果顯示，與單純手術(shù)組相比，手術(shù)加鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療組5年生存率延長(zhǎng)5%，雖然兩組間總生存期（overall survival，OS）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08），但提示術(shù)后含鉑雙藥化療可能有效［9］。2008年 LACE 薈萃分析納入 5項(xiàng)臨床研究［10-14］，共4 584例NSCLC患者，中位隨訪時(shí)間達(dá)5.2年。有研究［15］顯示，化療組OS顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降11%，5年生存獲益增加5.4%。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析顯示，與對(duì)照組相比，術(shù)后行長(zhǎng)春瑞濱/順鉑方案的Ⅲ期NSCLC患者生存獲益最大（5年生存率提高14.7%），其次是Ⅱ期（5年生存率提高11.6%），Ⅰ期生存無(wú)顯著獲益（5年生存率提高1.8%）［16］。2010年NSCLC協(xié)作組薈萃分析包括了26項(xiàng)隨機(jī)研究，共納入8 447例NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)組相比，手術(shù)加化療組5年生存率提高4%（64%vs.60%，HR=0.86，95%CI：0.81～0.92，P＜0.001）［17］。

目前NCCN指南對(duì)于ⅠB期有高危因素，Ⅱ～ⅢA期患者均推薦行術(shù)后輔助化療，總體的5年生存率提高僅4%～5%［18］。而ⅠB期則不推薦行常規(guī)術(shù)后輔助治療［19］?；颊咴讷@取微弱生存優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，化療毒性明顯增加，3～4級(jí)不良反應(yīng)的總發(fā)生率為66%，甚至治療過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療延遲或者停藥［20］。精準(zhǔn)治療的時(shí)代已經(jīng)到來(lái)，能否將不良反應(yīng)輕，且在晚期患者療效得到證實(shí)的靶向治療用于術(shù)后患者，使術(shù)后患者獲得更長(zhǎng)期的生存獲益，為了解決這個(gè)問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外專家對(duì)此做出了大量的臨床試驗(yàn)來(lái)尋找術(shù)后輔助靶向治療的答案，包括一系列的前瞻性及回顧性研究。

1 國(guó)外回顧性研究

鑒于晚期腺癌伴隨表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR敏感突變的患者能夠從一代EGFR-TKI治療獲益［21-23］，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）首先回顧性分析了術(shù)后輔助靶向治療的意義。2011年第一項(xiàng)回顧性研究分析了Ⅰ～Ⅲ期行完全性切除的167例患者［24］，其中95例（56%）為EGFR 19外顯子缺失，74例（44%）為21外顯子點(diǎn)突變，56例（33%）的患者接受了圍手術(shù)期EGFR-TKI治療。在納入性別、分期、手術(shù)類(lèi)型及輔助鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療的多因素分析后，結(jié)果顯示：輔助TKI組2年無(wú)進(jìn)展生存率（disease free survival rate，DFSR）為89%，對(duì)照組僅為72%（HR=0.53，95%CI：0.28～1.03，P=0.06），兩組2年生存率為96%vs.90%（HR=0.62，95%CI：0.26～1.51，P=0.296）。該項(xiàng)小樣本的回顧性研究證實(shí)，無(wú)論EGFR 19外顯子缺失突變或者21外顯子點(diǎn)突變，術(shù)后給予輔助TKI治療后，2年無(wú)進(jìn)展生存期（disease free survival rare，DFS）及OS獲益雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是DFS提示獲益的趨勢(shì)，可能與樣本量過(guò)小有關(guān)系，需要更大樣本的驗(yàn)證。

隨后MSKCC又進(jìn)行另外一項(xiàng)更大樣本的回顧性研究［25］，通過(guò)分析8年間行手術(shù)切除的1 118例患者標(biāo)本，結(jié)果顯示EGFR突變率為20%（222/1 118）。與未突變患者相比，伴隨EGFR敏感突變的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，HR=0.51，95%CI：0.34～0.76，P＜0.001）。另外一個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)庫(kù)僅納入了過(guò)去10年間286例伴隨EGFR突變的肺癌患者，結(jié)果顯示行術(shù)后輔助厄羅替尼或者吉非替尼治療的患者，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，無(wú)病生存期比例風(fēng)險(xiǎn)（HR）為0.43（95%CI：0.26～0.72，P=0.001），而且觀察到了提高OS的趨勢(shì)。

上述兩項(xiàng)來(lái)自MSKCC的回顧性研究結(jié)果均顯示手術(shù)切除術(shù)后具有EGFR突變的Ⅰ～ⅢA期肺腺癌患者接受EGFR-TKI輔助治療后DFS延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，且OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)，為術(shù)后輔助靶向治療提供了依據(jù)。

2 國(guó)外前瞻性研究

2.1 BR.19研究

BR.19研究是全球第一個(gè)隨機(jī)、雙盲、靶向藥物用于完全切除ⅠB～ⅢA期NSCLC輔助治療的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究［26］，入組患者術(shù)后隨機(jī)接受吉非替尼250 mg/d或者安慰劑治療2年，按照1:1比例隨機(jī)入組，自2002年至2005年間，計(jì)劃入組1 242例患者。研究終點(diǎn)包括OS、DFS以及藥物毒性。但由于實(shí)驗(yàn)提前關(guān)閉，最終共納入503例患者，其中靶向治療組251例，安慰劑組252例，兩組基線條件平衡，隨訪中位時(shí)間為4.7（0.1～6.3）年，兩組之間OS（HR=1.24，95%CI：0.94～1.64，P=0.14）和DFS（HR=1.22，95%CI：0.93～1.61，P=0.15）無(wú)顯著性差異。

該項(xiàng)研究雖然是設(shè)計(jì)最早的術(shù)后輔助靶向治療研究，但是無(wú)論DFS還是OS均為陰性的結(jié)果，根本原因是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在致命缺陷。1）患者入組時(shí)并未對(duì)患者的EGFR突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，回顧性生物標(biāo)記物分析發(fā)現(xiàn)僅15例（4%）的患者存在EGFR敏感突變，目前的共識(shí)及所有研究均認(rèn)為EGFR-TKI的有效人群為存在EGFR敏感突變的患者，對(duì)于野生型患者基本無(wú)效，因此未進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)陰性結(jié)果的主要原因。2）入組的患者中，51.7%為ⅠB期患者，而ⅢA期患者比例僅為13.3%，從術(shù)后輔助化療結(jié)果來(lái)看，早期患者并未從術(shù)后輔助治療獲益，因此納入太多的早期患者也是實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)陰性結(jié)果的重要原因。3）由于研究提前終止，所有患者提前停止吉非替尼的治療，中位治療時(shí)間僅為4.8個(gè)月，用藥時(shí)間嚴(yán)重不足也是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)陰性結(jié)果的重要原因。

2.2 RIDIANT研究

RADIANT研究是迄今為止樣本量最大的隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)［27］，該研究納入973例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，按照2：1比例隨機(jī)進(jìn)入厄羅替尼組和安慰劑組，其中厄羅替尼組方案為：厄羅替尼150 mg/d，治療周期為2年。對(duì)所有入組患者通過(guò)免疫組織化學(xué)或者FISH檢測(cè)EGFR蛋白的表達(dá)狀況，實(shí)驗(yàn)分層因素包括分期、病理類(lèi)型、前期輔助化療、吸煙狀態(tài)、EGFR擴(kuò)增狀態(tài)以及國(guó)家。主要研究終點(diǎn)為DFS，關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)為OS以及伴隨EGFR突變陽(yáng)性患者的DFS和OS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，厄羅替尼組和安慰劑組中位DFS分別為50.5個(gè)月和48.2個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.90，95%CI：0.74～1.10，P=0.324）。而針對(duì)其中161例（16.5%）EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者進(jìn)行亞組分析顯示，與安慰劑組相比，厄羅替尼組中位DFS由28.5個(gè)月延長(zhǎng)至46.4個(gè)月（HR=0.61，95%CI：0.38～0.98，P=0.039）。OS并無(wú)獲益（HR=1.09，95%CI：0.55～2.16）。另外接受厄羅替尼治療最常見(jiàn)的3級(jí)不良反應(yīng)分別是皮疹（22.3%）和腹瀉（6.2%）。

與BR.19研究類(lèi)似，該項(xiàng)研究主要目的也是陰性結(jié)果，究其原因也是由于納入研究人群的分期以及未進(jìn)行EGFR敏感突變檢測(cè)造成的，對(duì)于EGFR的檢測(cè)僅依靠免疫組織化學(xué)或者FISH，而不是目前推薦的PCR或者NSG的檢測(cè)。雖然整體人群是陰性的結(jié)果，但是在分層分析突變亞組時(shí)，輔助厄羅替尼治療EGFR突變型患者可延長(zhǎng)DFS，提示輔助靶向治療還應(yīng)該有更加精準(zhǔn)的人群選擇，只有選擇優(yōu)勢(shì)人群，才能達(dá)到治療獲益最大化。

2.3 SELECT研究

SELECT研究是一項(xiàng)在EGFR突變型NSCLC術(shù)后采用厄羅替尼輔助治療的單臂、多中心、Ⅱ期研究［28］，該研究初步入組36例患者，最多可以擴(kuò)大至100例ⅠA～ⅢA期NSCLC患者，在接受過(guò)常規(guī)術(shù)后化療聯(lián)合或者不聯(lián)合放療后，厄羅替尼150 mg/d，治療周期為2年。中位隨訪時(shí)間為3.4年。結(jié)果顯示服用厄羅替尼后2年DFS率達(dá)89%，中位OS未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。厄羅替尼停藥后的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為8.5個(gè)月，41%患者為單個(gè)病灶復(fù)發(fā)，其中12%患者僅為中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。該項(xiàng)研究作為術(shù)后輔助靶向治療的嘗試，僅為一個(gè)Ⅱ期單臂的研究，且為術(shù)后輔助放化療后再加TKI治療，但是2年DFS率高達(dá)89%，為后續(xù)臨床研究的開(kāi)展提供了依據(jù)。

上述幾項(xiàng)來(lái)自國(guó)外的研究旨在尋找術(shù)后輔助靶向治療的理論依據(jù)，但是無(wú)論BR.19、RADIANT，還是SELECT研究，共同的問(wèn)題為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之初未找到EGFR敏感突變的優(yōu)勢(shì)治療人群，入組了較大比例的早期患者等，最終導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)均出現(xiàn)陰性結(jié)果。但這些實(shí)驗(yàn)的不成功并不能完全否定術(shù)后輔助靶向治療的地位和臨床意義，鑒于在亞太地區(qū)NSCLC患者EGFR敏感突變高達(dá)49.3%［29］，因此亞太人群更適合開(kāi)展術(shù)后輔助靶向治療的研究。

3 國(guó)內(nèi)前瞻性研究

3.1 ADJUVANT研究

ADJUVANT研究是第一個(gè)比較術(shù)后靶向輔助治療和術(shù)后輔助化療的隨機(jī)、開(kāi)放、Ⅲ期研究［30］，該研究納入222例Ⅱ～ⅢA期EGFR陽(yáng)性（外顯子19缺失或外顯子21 L858 R突變）NSCLC患者，按照1:1比例隨機(jī)進(jìn)入靶向治療組和化療組，其中靶向治療組：吉非替尼250 mg/d，治療周期為2年；化療組：長(zhǎng)春瑞濱 25 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，每3周為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。中位隨訪時(shí)間為36.5個(gè)月。結(jié)果顯示，與化療組相比，靶向治療組中位DFS由18.0個(gè)月延長(zhǎng)至28.7個(gè)月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.005 4）。而且在安全性方面，吉非替尼組也優(yōu)于化療組。亞組分析顯示DFS獲益人群為N2期患者（HR=0.52，95%CI：0.34～0.80，P=0.003 2），N1期并不能獲益（HR=0.89，95%CI：0.45～1.76，P=0.743）。

ADJUVANT研究第一次證實(shí)了術(shù)后輔助靶向治療的療效和安全性，與傳統(tǒng)化療相比，在降低毒副作用的同時(shí)，能夠明顯提高DFS，在進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，真正的獲益人群是N2期患者。這是一項(xiàng)具有里程碑意義的研究，開(kāi)創(chuàng)了術(shù)后輔助靶向治療新的時(shí)代。

3.2 EVAN研究

EVAN研究是第一個(gè)比較厄羅替尼與化療作為ⅢA期EGFR突變NSCLC患者的輔助治療療效與安全性的多中心隨機(jī)Ⅱ期研究［31］，該研究入組102例NSCLC患者，按照1:1比例隨機(jī)分組，其中厄羅替尼組：150 mg/d，治療周期為2年；長(zhǎng)春瑞濱/順鉑組：長(zhǎng)春瑞濱25 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，每3周為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。研究結(jié)果顯示，與化療組相比，厄羅替尼組療效更優(yōu)，2年DFS率顯著提高（81.35%vs.44.62%，P＜0.001），中位DFS由21.0個(gè)月延長(zhǎng)至42.4個(gè)月（HR=0.27，95%CI：0.14～0.53，P＜0.001）。而且厄羅替尼組安全性更佳，僅1例患者發(fā)生間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），與之前報(bào)道類(lèi)似［32-35］。OS數(shù)據(jù)雖然不成熟，但是厄羅替尼組OS具有獲益趨勢(shì)，厄羅替尼組OS的KM曲線呈“開(kāi)口笑”而獲益趨勢(shì)明顯，而非“紡錘狀”無(wú)遠(yuǎn)期獲益價(jià)值。很多陰性結(jié)果的研究中，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的生存差異越來(lái)越小，生存曲線相互交織；而EVAN研究中兩組生存曲線的差異隨著時(shí)間延長(zhǎng)，始終非常顯著。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在所有入組的ⅢA期患者中，絕大多數(shù)患者為N2期患者，而非N2期僅3例，因此可以認(rèn)為EVAN研究的結(jié)果應(yīng)該精準(zhǔn)限定在ⅢAN2期患者，這才是該項(xiàng)研究以及真實(shí)世界臨床獲益的最精準(zhǔn)人群。與ADJUVANT的亞組分析相一致，N0～N1期患者給予術(shù)后輔助靶向治療證據(jù)不夠充分。

該項(xiàng)研究與之前所有研究不同之處在于：1）入組條件選擇非常嚴(yán)格，與國(guó)外納入ⅠB、Ⅱ及Ⅲ期患者不同，僅納入EGFR基因突變的ⅢA期患者，而且絕大多數(shù)為N2期。2）納入的患者必須接受R0切除術(shù)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)不是某一區(qū)域或某一國(guó)家的，而是采用國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)的完全性切除標(biāo)準(zhǔn)，尤其表現(xiàn)在對(duì)縱隔淋巴結(jié)的高切除標(biāo)準(zhǔn)：包括行系統(tǒng)性或葉系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，必須包括6組淋巴結(jié)，其中3組來(lái)自肺和肺門(mén)淋巴結(jié)，3組來(lái)自包括隆突下淋巴結(jié)在內(nèi)的縱隔淋巴結(jié)；分別切除的縱隔淋巴結(jié)不能有結(jié)外侵犯；最高淋巴結(jié)必須切除而且是鏡下陰性。

EVAN和ADJUVANT研究開(kāi)啟了NSCLC輔助治療的新紀(jì)元，兩項(xiàng)研究均顯示ⅢAN2期EGFR突變NSCLC患者最有可能從術(shù)后輔助靶向治療中獲益，因此EGFR-TKI可作為ⅢAN2期EGFR突變NSCLC患者完全切除術(shù)后的輔助治療。經(jīng)過(guò)多年在肺癌術(shù)后靶向治療的探索，到目前為止，這兩項(xiàng)研究為術(shù)后輔助治療提供了最高級(jí)別的證據(jù)，而且這兩項(xiàng)結(jié)果直接影響了國(guó)內(nèi)指南的制定，CSCO指南更新會(huì)議上，已經(jīng)作為Ⅰ類(lèi)證據(jù)推薦ⅢAN2期患者術(shù)后的輔助治療。而且還寫(xiě)進(jìn)最新發(fā)布的非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療的中國(guó)胸外科專家共識(shí)。

4 展望

雖然目前有EVAN和ADJUVANT研究的陽(yáng)性結(jié)果，證實(shí)術(shù)后輔助靶向治療能夠使患者在接受低毒治療的同時(shí)生存獲益，但對(duì)于術(shù)后靶向治療，目前仍然面臨著爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)，包括OS數(shù)據(jù)尚不成熟，需要最終OS數(shù)據(jù)為臨床決策提供更高級(jí)別的循證依據(jù)；術(shù)后靶向治療時(shí)長(zhǎng)的選擇，是2年還是更久；一線給予靶向治療后，若出現(xiàn)耐藥或者進(jìn)展之后的治療的選擇。這些問(wèn)題仍需積極探索，期待有更多的臨床研究結(jié)果，尤其是國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床治療，最終使患者生存獲益。