經(jīng) 翔，周 燕，丁建民，王彥冬，周洪雨

(1.天津市第三中心醫(yī)院超聲科，天津 300170；2.天津市肝膽疾病研究所 天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170)

局部熱消融治療已成為肝臟惡性腫瘤的有效治療手段之一，雖然其嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率僅約2%～3%，但其對(duì)患者預(yù)后及治療后管理均有重要影響[1-3]。近年來，針對(duì)熱消融治療并發(fā)癥已有較多報(bào)道[4-5]，但尚缺乏對(duì)于鄰近Glisson系統(tǒng)腫瘤熱消融治療后相關(guān)并發(fā)癥的分析。本研究通過對(duì)我院近15年來積累的相關(guān)病例進(jìn)行分析，探討經(jīng)皮熱消融治療肝臟惡性腫瘤Glisson系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及與腫瘤位置的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2002年1月—2016年12月于我院接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮熱消融治療的1 879例肝臟惡性腫瘤患者的資料，其中男1 244例，女635例，年齡25～92歲，平均(57.7±9.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受超聲引導(dǎo)經(jīng)皮熱消融治療的肝臟惡性腫瘤患者；②腫瘤最大徑≤6 cm；③腫瘤數(shù)目≤5個(gè)；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；⑤血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio， INR)≤1.7；⑥在圍手術(shù)期未接受TACE等其他有創(chuàng)治療。1 879例患者共接受2 218例次熱消融治療，共4 102個(gè)腫瘤，腫瘤平均最大徑(3.05±1.29)cm。2 218例次消融中，微波消融(microwave ablation, MWA)1 596例次，射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)治療622例次；病理證實(shí)為肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)1 616例次，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC)175例次，肝轉(zhuǎn)移癌427例次。

1.2 儀器與方法 RFA治療采用Radionics冷循環(huán)射頻消融系統(tǒng)，射頻電極長15～20 cm，裸露端長2或3 cm，最大功率200 W，頻率480 kHz。MWA治療采用MTC-3型微波消融儀，頻率2450 MHz，配有16G冷水循環(huán)電極針(長度15 cm)。影像引導(dǎo)設(shè)備為Philips iU22超聲儀，探頭頻率2.0～5.0 MHz。

局部麻醉(1%利多卡因)+靜脈麻醉(丙泊酚、芬太尼)后，于超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮熱消融治療，根據(jù)病灶大小、位置等確定消融時(shí)間，對(duì)較大腫瘤采取多點(diǎn)重疊消融，消融區(qū)域盡可能超過5 mm安全邊界。對(duì)鄰近Glisson系統(tǒng)的腫瘤，采取熱消融聯(lián)合無水乙醇瘤內(nèi)注射(percutaneous ethanol injection, PEI)的治療方法，以盡可能降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

1.3 分組及并發(fā)癥判定 對(duì)肝臟惡性腫瘤與Glisson系統(tǒng)位置關(guān)系的判定，以增強(qiáng)CT或MRI門靜脈期腫瘤與門靜脈各級(jí)分支的最短距離為參考標(biāo)準(zhǔn)，分為4類：Ⅰ類，腫瘤鄰近1級(jí)門靜脈分支；Ⅱ類，腫瘤鄰近2級(jí)門靜脈分支；Ⅲ類，腫瘤鄰近3級(jí)門靜脈分支；Ⅳ類，腫瘤遠(yuǎn)離門靜脈。其中腫瘤鄰近門靜脈各級(jí)分支定義為腫瘤與門靜脈的最短距離≤5 mm。如腫瘤鄰近門靜脈分叉處，則將其歸為上一類。以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類為鄰近Glisson系統(tǒng)組，Ⅳ類為非鄰近Glisson系統(tǒng)組。

將嚴(yán)重并發(fā)癥定義為需積極治療、嚴(yán)密觀察，需提高護(hù)理級(jí)別、延長住院時(shí)間或造成長期不可逆轉(zhuǎn)的后果的并發(fā)癥。并將嚴(yán)重并發(fā)癥中膽脂瘤、膽漏、膽管嚴(yán)重狹窄(膽管嚴(yán)重狹窄指消融區(qū)域膽道狹窄而末梢膽管擴(kuò)張導(dǎo)致膽道狹窄處遠(yuǎn)端肝段萎縮)、膽管—支氣管瘺、動(dòng)脈—門靜脈瘺(圖1)及動(dòng)脈瘤(圖2)歸為Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。將其他并發(fā)癥定義為輕微并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。2組間并發(fā)癥發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，腫瘤與Glisson系統(tǒng)位置關(guān)系不同類型間并發(fā)癥發(fā)生率比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用χ2檢驗(yàn)后對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行校正。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 嚴(yán)重并發(fā)癥 2 218例次熱消融治療中，67例次治療后患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率為3.02%(67/2 218)，見表1。鄰近Glisson系統(tǒng)組與非鄰近Glisson系統(tǒng)組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.39%(30/886)、2.78%(37/1 332)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.412)。鄰近Glisson系統(tǒng)組中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為6.35%(4/63)、4.93%(7/142)、2.79%(19/681)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.177)。無并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡者。

2.2 Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥 20例次(20/2 218，0.90%)患者熱消融治療后發(fā)生Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類患者Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率分別為6.35%(4/63)、3.52%(5/142)、1.03%(7/681)、0.30%(4/1 332)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。鄰近Glisson系統(tǒng)組Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率[1.81%(16/886)]高于非鄰近Glisson系統(tǒng)組[0.30%(4/1 332)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。鄰近Glisson系統(tǒng)組中，Ⅰ類患者Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高于Ⅲ類患者(P=0.001)。

2.3 Glisson系統(tǒng)相關(guān)輕微并發(fā)癥 除外嚴(yán)重并發(fā)癥外，Glisson系統(tǒng)損傷還導(dǎo)致輕微并發(fā)癥，包括肝功能損傷(治療后3天患者肝功能Child-Pugh分級(jí)中各項(xiàng)總評(píng)分增加≥2分)、門靜脈血栓形成、消融區(qū)域膽道損傷致末梢膽管擴(kuò)張(CT/MRI顯示消融區(qū)末梢膽管直徑≥2 mm)，且發(fā)生率在Ⅰ～Ⅳ類患者中呈逐漸降低的趨勢(shì)，見表2。

考慮到嚴(yán)重出血(7例次)、嚴(yán)重感染(4例次)、肝衰竭合并感染(4例次)可能對(duì)患者肝功能產(chǎn)生影響，故在評(píng)價(jià)肝功能損傷時(shí)予以排除，共2 203例次納入分析。其中280例次治療后患者發(fā)生肝功能損傷，發(fā)生率12.71%(280/2 203)。

表1 腫瘤與Glisson系統(tǒng)位置關(guān)系不同類型患者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況(例次)

圖1 患者男，30歲，肝右后葉HCC熱消融治療后3個(gè)月，門靜脈右后支動(dòng)脈—門靜脈瘺 A.肝右后葉消融灶聲像圖； B.CDFI示門靜脈右后支異常血流信號(hào)(箭)； C.頻譜多普勒示門靜脈右支內(nèi)為動(dòng)脈—靜脈混合頻譜； D.CEUS動(dòng)脈期示門靜脈右后支顯影(箭)； E.增強(qiáng)CT示肝右后葉病灶完全滅活； F.增強(qiáng)CT動(dòng)脈期門靜脈右后支、右支顯影(箭)

分類肝功能損傷◇門靜脈血栓形成膽道損傷致末梢膽管擴(kuò)張◆Ⅰ26.98(17/63)17.46(11/63)13.56(8/59)Ⅱ22.14(31/140)14.79(21/142)10.14(14/138)Ⅲ16.44(111/675)9.25(63/681)6.07(41/676)Ⅳ9.13(121/1325)*#△4.58(61/1332)*#△1.43(19/1328)#△ 注:校正檢驗(yàn)水準(zhǔn),P<0.008為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;*:與Ⅰ類比較,P<0.001;#:與Ⅱ類比較,P<0.001;△:與Ⅲ類比較,P<0.001;◇:排除嚴(yán)重出血、嚴(yán)重感染、肝衰竭合并感染的影響,共納入2203例次;◆:排除嚴(yán)重膽道狹窄、膽脂瘤、膽漏及膽管—支氣管瘺的影響,共納入2201例次

圖2 患者女，72歲，肝S5、S6區(qū)之間HCC熱消融治療后6個(gè)月，消融灶旁動(dòng)脈瘤 A.常規(guī)超聲示消融灶旁液性區(qū)(箭)； B.CDFI示液性區(qū)內(nèi)血流信號(hào)(箭)； C.頻譜多普勒示液性區(qū)內(nèi)血流為動(dòng)脈頻譜； D.CEUS動(dòng)脈期液性區(qū)呈完全高增強(qiáng)(箭)

156例次治療后患者出現(xiàn)門靜脈血栓，發(fā)生率7.03%(156/2 218)。均未接受相關(guān)治療，63例次隨訪期間血栓逐漸縮小直至消失，93例次血栓逐漸縮小和/或機(jī)化，但并未消失。

排除嚴(yán)重膽道狹窄(4例次)、膽脂瘤(8例次)、膽漏(4例次)及膽管—支氣管瘺(1例次)的影響后，共2 201例次納入分析，其中82例次患者存在消融區(qū)域膽道損傷所致末梢膽管擴(kuò)張，發(fā)生率3.73%(82/2 201)。

3 討論

Glisson系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥主要指血管、膽道及肝功能損傷引起的并發(fā)癥[7-8]，雖然相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率較低，但在臨床并不罕見，尤其在腫瘤鄰近Glisson系統(tǒng)時(shí)，其發(fā)生率將顯著增高。與鄰近胃腸道、膈肌和膽囊等其他危險(xiǎn)部位的腫瘤不同，鄰近Glisson系統(tǒng)的腫瘤難以通過建立安全隔離帶的方式降低并發(fā)癥發(fā)生率，雖然通過聯(lián)合PEI治療可在一定程度上降低Glisson系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)操作者要求較高，且Glisson鞘內(nèi)包括肝動(dòng)脈、膽道及門靜脈等重要組織，可能導(dǎo)致多種并發(fā)癥[9-10]。多數(shù)情況下，肝臟腫瘤熱消融治療后無論是血管、膽道還是肝功能損傷通常均較輕微，無需過多臨床干預(yù)；但少數(shù)患者可危及生命或?qū)颊叩拈L期預(yù)后產(chǎn)生影響。本研究結(jié)果顯示，在嚴(yán)重并發(fā)癥(包括Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥和非Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥)方面，鄰近Glisson系統(tǒng)組與非鄰近Glisson系統(tǒng)組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.177)；但鄰近Glisson系統(tǒng)組Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高于非鄰近Glisson系統(tǒng)組(P<0.001)，與本中心既往對(duì)膽道并發(fā)癥的研究[11]結(jié)果一致。Lin等[5]分析肝臟腫瘤熱消融治療后膽道損傷危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤鄰近膽道的距離越短，膽管損傷的發(fā)生率越高。本研究與Lin等[5]的研究結(jié)果相似。但Lin等[5]根據(jù)腫瘤與膽管的距離將患者分為<5 mm組、5～10 mm組及>10 mm組；而本研究中考慮到5 mm已是腫瘤安全消融邊界，將患者分為鄰近Glisson系統(tǒng)組與非鄰近Glisson系統(tǒng)組，并進(jìn)一步將腫瘤鄰近門靜脈不同分支作為依據(jù)對(duì)患者進(jìn)行分類，結(jié)果顯示腫瘤靠近上級(jí)門靜脈分支時(shí)，Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率增高。

本研究6種Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥中，膽道并發(fā)癥發(fā)生率高，尤以膽脂瘤為著。Chang等[12]報(bào)道，2 630例接受RFA治療的HCC患者中，治療后104例出現(xiàn)膽脂瘤，但僅1例因合并感染需置管引流，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低于本研究，可能與本研究熱消融治療方法和入組患者與之不同有關(guān)。

除嚴(yán)重并發(fā)癥外，本研究發(fā)現(xiàn)熱消融治療后還存在肝功能損傷、門靜脈血栓形成及消融區(qū)域膽道損傷致末梢膽管擴(kuò)張，且腫瘤越靠近上級(jí)門靜脈分支，上述并發(fā)癥發(fā)生率越高。肝功能損傷和門靜脈血栓形成與熱消融對(duì)肝實(shí)質(zhì)及血管的熱損傷有關(guān)。Jiang等[13]研究報(bào)道，腫瘤鄰近血管的患者肝功能損傷相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高于腫瘤遠(yuǎn)離血管的患者，并提出熱消融的“河流灌溉”效應(yīng)，即對(duì)鄰近血管的腫瘤進(jìn)行消融治療時(shí)，產(chǎn)生的熱量被流動(dòng)的血液帶走而造成遠(yuǎn)端實(shí)質(zhì)損傷。肝功能損傷或門靜脈血栓形成時(shí)，多數(shù)情況下無需特殊處理，但合并其他(如感染、消融體積過大等)危險(xiǎn)因素時(shí)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能損傷，甚至肝衰竭。

總之，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮熱消融治療鄰近Glisson系統(tǒng)的肝臟惡性腫瘤具有較高的安全性，Glisson系統(tǒng)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率較低；腫瘤熱消融治療中，膽道、血管及肝功能損傷相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生和腫瘤與Glisson系統(tǒng)的位置關(guān)系有關(guān)，腫瘤越靠近上級(jí)門靜脈分支，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率增高。

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文章題名要求

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