李曉鵬 王伏生* 路曉慶 王千丹

（1 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 030001；2 山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院乳腺外科，山西 太原 030001）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，約70%的乳腺癌表達雌激素或孕激素受體[1]。對于激素受體陽性乳腺癌患者內分泌治療以其高效低毒成為激素敏感性乳腺癌極其重要的治療手段。

1 內分泌治療的歷史

英國的Beatson在1896年切除雙側卵巢成功用于治療晚期乳腺癌，也從此開啟了乳腺癌內分泌治療的序幕[2]。經過100多年的演變和發(fā)展，目前內分泌治療在乳腺癌的眾多治療方式當中扮演了非常重要的作用。內分泌治療經歷了四個重要的標志性階段，手術切除雙側卵巢、ER的發(fā)現(xiàn)及指導治療、TAM和AI的研發(fā)及在臨床的應用。

2 內分泌治療的機制及目前常用主要藥物

乳腺癌是激素依賴性腫瘤，對于激素受體陽性型乳腺癌其內分泌治療機制是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內分泌微環(huán)境，從而使癌細胞的增殖停止于G0/G1期，進而達到防控腫瘤和促其緩解的目的[3]。

2.1 雌激素分泌相關腺體切除，從切除卵巢再到切除腎上腺甚至腦垂體的切除都因手術的不可逆性以及給患者帶來的嚴重不良反應和受益有限逐漸被學者所丟棄，放射治療去勢現(xiàn)在也不推薦使用，目前卵巢手術去勢在患者接受的情況下仍是內分泌治療的可選擇之一。

2.2 他莫昔芬TAM，通過和體內的雌激素競爭乳腺癌細胞的雌激素受體抑制癌細胞生長，此外研究發(fā)現(xiàn)TAM還具有抗腫瘤新生血管形成以及提高機體免疫水平的作用。TAM目前仍是乳腺癌一線內分泌治療的主要藥物。

2.3 第三代芳香化酶抑制劑AI，有甾體類的依西美坦和非甾體類的阿那曲唑及來曲唑。三者對雌激素的抑制強度分別為75%、90%和95%?，F(xiàn)有的臨床臨床試驗表明對于絕經后乳腺癌患者AI的治療效果要明顯優(yōu)于TAM。

2.4 促黃體激素釋放激素受體拮抗劑LH-RHa，通過競爭結合垂體LHRH的受體，反饋性抑制LH和FSH，進而抑制卵巢雌激素的分泌。目前臨床應用相對成熟的代表藥物有戈舍瑞林和亮丙瑞林，因為其不良反應小、可逆性等更容易被患者所接受。

3 新輔助內分泌治療

新輔助內分泌治療最初應用于不適合手術和化療，機體狀況差的老年患者，或為可手術的乳腺癌患者獲得保乳手術的機會[4-5]。目的與新輔助化療相同，都是為了降低臨床分期，提高病理學完全緩解，從而提高臨床治愈率；對于激素受體陽性乳腺癌患者目前的新輔助治療的應用使得的年病死率下降至31%[6]，近年來新輔助治療已經成為在行局部治療前的研究熱點。以往的大型臨床試驗入組的主要是絕經后患者，對于絕經前的尚在探索階段，因此我們認為對于絕經前患者新輔助內分泌治療應該慎重選擇。但也有少部分用于絕經前患者，如goserelin+AI[7]。然而Barbie等的研究指出對于激素敏感性乳腺癌的新輔助治療對絕經前與絕經后的患者治療反應相似[8]。TAM和第三代AI是新輔助內分泌治療的主要藥物，PO24和IMPACT倆個試驗證實了激素受體表達水平相關與新輔助內分泌治療的有效率相關，結果同時表明AI在治療有效率和獲得保乳機會方面優(yōu)于TAM；ACOSOGZ1031試驗對第三代AI非甾體類藥阿那曲唑和來曲唑以及甾體類依西美坦的療效差異做了對比并未發(fā)現(xiàn)三者之前有明顯區(qū)別。有研究[9]表明AI治療4個月的療效都差于6個月、8個月或12個月。2015年圣加侖會議指出新輔助內分泌治療是根據(jù)療效評價、不良反應及并發(fā)癥綜合評估的個體化治療。大多數(shù)專家建議持續(xù)治療4～8個月或至治療反應最大化。

4 輔助內分泌治療

乳腺癌的輔助內分泌治療從ER發(fā)現(xiàn)開始就一直在不停的研究和探索階段，新藥物的研發(fā)和大型臨床試驗的數(shù)據(jù)不斷更新使得傳統(tǒng)經典的藥物一再受到挑戰(zhàn)。研究顯示約2/3雌激素受體陽性早期乳腺癌患者復發(fā)發(fā)生在接TAM5年治療后，且絕經后患者無復發(fā)生存率更高。輔助內分泌治療的目的是降低腫瘤復發(fā)率，提高總生存率。激素受體陽性的乳腺癌患者都是輔助內分泌治療的適應證，有研究證實化療與內分泌治療同期進行能降低內分泌治療療效，所以目前指南推薦內分泌治療開始于末次化療之后，但可以與靶向治療和放療同期進行。在行輔助內分泌治療時需要考慮倆方面的因素，腫瘤方面的復發(fā)風險，另一個就是患者的年齡及對治療比如化療的反應性。內分泌的治療就是通過改變體內雌激素水平的變化而達到治療目的，而對于女性患者絕經前后體內雌激素的來源不同，所以方案的選擇絕經前后有所差異。4.1 2016年乳腺癌NCCN1版指南指出指出對于絕經前患者目前推薦的有3種方案，TAM、TAM+OFS和AI+OFS。同時指出對于絕經前乳腺癌患者輔助內分泌治療5年TAM聯(lián)合或不聯(lián)合OFS由2B級升為1級證據(jù)[10]。若之后仍未絕經可觀察或考慮繼續(xù)使用TAM延長至10年；對于5年TAM后已經處于絕經的患者可改用5年AI或者額外再用5年TAM。2015年的St.Gallen共識指出基于TEXT和SOFT聯(lián)合實驗結果，TAM聯(lián)合OFS是絕經前乳腺癌患者的標準治療，對于高風險復發(fā)患者可以使用OFS聯(lián)合AI[11]。2015的ESMO指南推薦輔助化療后接受5～10年的TAM是絕經前乳腺癌的標準治療，并可同時聯(lián)用OFS(2A類)，建議OFS使用時間為2～5年[12]。

4.2 絕經后患者年齡大，相比年輕患者免疫力更低，對手術和放化療耐受程度差或不耐受，內分泌治療顯得尤為重要。2015年中國抗癌協(xié)會乳腺癌真摯指南指出對于絕經后患者輔助內分泌治療首選AI，AI可以從一開始就用5年，也可以在TAM應用2～3年后轉為AI至滿5年，或直接改AI滿5年；還可以在TAM滿5年后轉為AI繼續(xù)5年；如若開始接受AI可以在2～3年后轉為TAM滿5年，不同類型的AI都可以選擇。

5 復發(fā)轉移乳腺癌的內分泌治療

轉移性乳腺癌的中位生存期為2～3年[13]。對于復發(fā)轉移的乳腺癌患者內分泌治療的目的是改善患者的生活質量和延長患者的生存時間。而接受內分泌治療的前提必須首先得明確復發(fā)轉移后新發(fā)病灶的受體轉化問題。解放軍307醫(yī)院乳腺內科曾分析比較了432例乳腺癌患者原發(fā)灶和轉移灶的受體狀態(tài)，結果表明ER、PR、HER-2受體免疫組織化學檢測的轉化率分別為30%、38.7%和8.1%，ER陰轉陽占10.6%，陽轉陰19.4；而PR陰轉陽9.3%，陽轉陰29.4%[14]。因此對于復發(fā)轉移的乳腺癌患者受體狀態(tài)的重新檢測十分重要，只有先確定了轉移灶的受體狀態(tài)才能更準確的指導下一步的治療。

5.1 對于絕經后的受體陽性乳腺癌復發(fā)患者既往接受過抗雌激素治療且距抗激素治療1年以內，有證據(jù)支持AI是針對復發(fā)的首選一線治療；對從未接受過抗雌激素治療或距既往抗雌激素治療1年以上的絕經后患者，AI似乎也優(yōu)于TAM[15]。

5.2 對于絕經前激素受體陽性的復發(fā)患者距既往抗雌激素1年以內可以考慮卵巢抑制或卵巢去勢聯(lián)合內分泌藥物；對于未接受過抗雌激素治療的患者，初始治療為單用抗雌激素藥物或聯(lián)合卵巢抑制；或者進行去勢后與絕經后患者一樣的內分泌治療[15]。

6 問題與展望

乳腺癌的內分泌治療的前提是激素受體陽性，然而在臨床上應用ER、PR指導臨床實踐的過程中，ER、PR受體檢測不準確率高達20%[14]。免疫組化和RT-PCR技術檢測ER、PR分別存在9%和12%的不一致[16]；對于絕經前后乳腺癌患者的治療又存在差異，因此絕經的界定標準也是一個值得討論的問題；另外第三代AI的毒性評價及臨床的依存性也一直在探索當中；在乳腺癌的內分泌治療當中約30%的激素受體陽性患者存在原發(fā)耐藥[17]，并且初始內分泌治療有效的患者在接受一段時間的治療之后幾乎都會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。因此在乳腺癌的內分泌治療中，無論新輔助，輔助還是復發(fā)轉移患者的內分泌治療我們要清晰的認識到還存在諸多問題需要探討和研究，在臨床工作中一定要權衡不同治療方案的優(yōu)缺點，給患者謀求利益最大化。

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