張艷飛 綜述 陳 平 審校
(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,呼和浩特 010050)
自1969年R?sch等[1]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次提出經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt,TIPS),經(jīng)過大量臨床研究驗(yàn)證,20世紀(jì)90年代初TIPS開始被廣泛接受并不斷應(yīng)用于臨床,因其創(chuàng)傷小、降低門靜脈壓力效果顯著,手術(shù)適應(yīng)證也從最初的肝硬化門靜脈高壓引起的食管胃底曲張靜脈破裂出血和腹水發(fā)展到現(xiàn)在的難治性肝性胸腔積液、肝腎綜合征、布加綜合征、門靜脈血栓等,被譽(yù)為“肝移植”的橋梁[2]。然而,TIPS在迅速降低門靜脈壓力同時(shí),也增加肝性腦病的發(fā)生率,有可能加速肝病進(jìn)展甚至降低生存率。因此,如何更好把握適應(yīng)證并優(yōu)化術(shù)中處理,進(jìn)而改善預(yù)后顯得尤為重要。本文就近年來有關(guān)TIPS預(yù)后的研究進(jìn)展綜述如下。
年齡是影響TIPS預(yù)后的重要因素。Lee等[3]對1998~2012年全國住院患者數(shù)據(jù)分析顯示,83 884例TIPS患者整體的住院死亡率為12.3%,30歲以下的死亡率顯著低于50~59歲(OR=0.439,P<0.001),70歲以上的患者,隨著年齡增長,死亡風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢。Parvinian等[4]對47例終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分為18~25分的TIPS研究顯示,患者年齡與術(shù)后90 d死亡率顯著相關(guān)(P=0.026) ,年齡≥55歲患者的死亡率(12/23,52%)高于年齡<55歲患者(5/24,21%)。Suraweera等[5]對30例年齡≥65歲和30例年齡<65歲的TIPS患者進(jìn)行病例對照研究,雖然術(shù)后30、90 d實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、術(shù)后90 d無病生存率均相近(OR=0.86,95%CI: 0.3~2.5,P>0.05),但老年組住院率(OR=1.76,95%CI: 0.52~5.95,P=0.546)和死亡率(OR=3.3,95%CI: 0.3~14.01,P=0.182)呈增加趨勢。Ascha等[6]也認(rèn)為年齡(OR=1.04,95%CI: 1.02~1.08,P=0.003)可以預(yù)測TIPS術(shù)后3個(gè)月死亡率。
血清膽紅素升高是肝硬化患者肝衰竭的一個(gè)重要標(biāo)志,同時(shí)也與TIPS術(shù)后溶血發(fā)生密切相關(guān)。Rajan等[7]對220例TIPS回顧性分析顯示,總膽紅素水平可作為術(shù)后30 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素,預(yù)測價(jià)值與APACHEⅡ評分和Child-Pugh分級相似,術(shù)前總膽紅素水平在51.3 μmol/L以上,術(shù)后每升高17.1 μmol/L,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加40%(OR=1.4,95%CI:1.2~1.7)。原姍姍等[8]對25例肝硬化頑固性腹水TIPS研究顯示,血清膽紅素≥46 μmol/L是預(yù)測術(shù)后1年生存率的因素(敏感性86%,特異性35%),膽紅素<46 μmol/L和≥46 μmol/L的1年生存率分別為92%和37%(P<0.001)。原姍姍等[9]報(bào)道血小板計(jì)數(shù)是判斷乙型肝炎肝硬化高發(fā)區(qū)TIPS治療肝硬化門靜脈高壓、預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅颊呱媲闆r的指標(biāo),當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≤47×109/L時(shí)術(shù)后危險(xiǎn)性增加。在上述單個(gè)指標(biāo)基礎(chǔ)上,也有學(xué)者提出膽紅素/血小板組合模型來預(yù)測TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)。Bureau等[10]對105例頑固性腹水TIPS研究分析,血小板計(jì)數(shù)和血清膽紅素水平均具有獨(dú)立的預(yù)后評估價(jià)值,但聯(lián)合起來可以增加生存預(yù)測的準(zhǔn)確性,建立血清膽紅素/血小板(serum bilirubin/platelet,SB/PLT)模型,將SB<50 μmol/L和PLT>75×1012/L結(jié)合起來預(yù)測難治性腹水TIPS患者的預(yù)后,SB/PLTⅠ表示SB>50 μmol/L且PLT<75×1012/L,SB/PLTⅡ表示SB>50 μmol/L或PLT<75×1012/L,他們認(rèn)為這個(gè)簡易評分可以床旁協(xié)助選擇最佳的治療方案。
血清肌酐是腎功能的常用指標(biāo),肝硬化患者腎功能衰竭可能是多因素的,腎前性氮質(zhì)血癥、肝腎綜合征、藥物性腎損傷和潛在的腎臟疾病都有可能,而腎功能衰竭的出現(xiàn)直接影響預(yù)后。Taki等[11]對47例頑固性腹水TIPS的回顧性研究顯示,血清肌酐水平低與術(shù)后早期應(yīng)答相關(guān),血清肌酐水平<168.0 μmol/L預(yù)示TIPS術(shù)后應(yīng)答良好,早期應(yīng)答往往預(yù)后較好。原姍姍等[8]研究顯示,肌酐≥132 μmol/L是預(yù)測肝硬化頑固性腹水患者TIPS術(shù)后1年生存率的因素(敏感性83%,特異性33%),血清肌酐<132 μmol/L和≥132 μmol/L的1年生存率分別為89%和43%(P<0.05)。Dhanasekaran等[12]對643例TIPS的多因素分析顯示,術(shù)前肌酐>176.8 μmol/L是術(shù)后30、60 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素,術(shù)后肌酐每升高88.4 μmol/L,30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加80%(OR=1.8,95%CI:1.3~2.4)。Angermayr等[13]認(rèn)為即使在肝臟合成功能良好和腎功能正常的患者,肌酐水平也是TIPS術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)。
趨化因子CXCL9、CXCL11均是CXC亞族的成員,與CXCR3結(jié)合后,在人類感染肝炎病毒或鼠類免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝炎中,對肝臟炎癥調(diào)節(jié)發(fā)揮功能性作用[14]。Berres等[15]對103例TIPS研究表明,門靜脈壓力梯度與門靜脈血中CXCL9水平顯著相關(guān)(r=0.514,P=0.01),術(shù)后門靜脈血中CXCL9水平較術(shù)前顯著下降(P=0.031)。通過生存曲線分析,TIPS術(shù)前門靜脈血中CXCL9水平對術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后2年生存率的預(yù)測價(jià)值(AUC=0.819,P<0.001;AUC=0.7708,P<0.01)優(yōu)于MELD評分(AUC=0.7761,P<0.001;AUC=0.7547,P=0.01)和Child-Pugh分級(AUC=0.6552,P=0.055;AUC=0.5877,P=0.2344)。丁遠(yuǎn)等[16]對80例乙肝肝硬化門靜脈高壓TIPS的研究結(jié)果顯示,術(shù)前門靜脈血清CXCL9水平是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素,CXCL9≥400 ng/L患者平均生存時(shí)間明顯短于CXCL9<400 ng/L患者。Berres等[17]報(bào)道TIPS術(shù)前肝靜脈血中和術(shù)后門靜脈血中CXCL11水平增加可以預(yù)測TIPS術(shù)后長期生存率,術(shù)前肝靜脈血中CXCL11水平>53.5 ng/L顯示更高的5年生存率,中位生存期為713 d,術(shù)前肝靜脈血中CXCL11水平較低的患者中位生存期為408 d(P=0.023)。
進(jìn)展期肝硬化和門靜脈高壓患者會出現(xiàn)心肌病,引起左室舒張功能障礙、高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)、容量負(fù)荷過重等,而TIPS會迅速增加右心室的前負(fù)荷和后負(fù)荷,導(dǎo)致明顯心功能衰竭、肺動(dòng)脈高壓甚至死亡。Parvinian等[18]對101例TIPS回顧性分析,基礎(chǔ)右心房壓力、TIPS術(shù)后右心房壓力與術(shù)后30 d(P=0.045,P=0.044)和90 d(P=0.029,P=0.012)的死亡率顯著相關(guān),右心房壓力升高是TIPS術(shù)后早期死亡率的重要預(yù)測因素,基礎(chǔ)和術(shù)后右心房壓力較低與生存改善有關(guān),因此,應(yīng)在術(shù)前將患者的心功能和液體狀態(tài)調(diào)整到最佳。Ascha等[6]對418例門靜脈高壓TIPS進(jìn)行研究,術(shù)前右心房壓力>9 mm Hg對于預(yù)測術(shù)后3、12個(gè)月死亡率的特異性分別為81%和66%,術(shù)后右心房壓力改變可以預(yù)測長期死亡率(每改變1 mm Hg,HR=1.03,95%CI:1.01~1.06,P<0.012)。COX生存分析顯示,肝功能較差、門靜脈高壓、急診TIPS和脾切除術(shù)患者術(shù)后右房壓升高很快,與死亡率增加有關(guān)。Vasatova等[19]對55例TIPS研究顯示,心肌標(biāo)志物對判斷肝硬化TIPS患者術(shù)后1年的死亡率有價(jià)值,術(shù)前超敏心肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T,hs-cTnT)和脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid binding protein,F(xiàn)ABP)濃度升高與預(yù)后較差相關(guān)(hs-cTnT:P=0.018;FABP:P=0.016)。
HVPG是反映肝硬化門脈高壓的一項(xiàng)客觀指標(biāo),通常與消化道出血并發(fā)癥相關(guān)。Dhanasekaran等[12]報(bào)道對于曲張靜脈破裂出血的患者,TIPS術(shù)前HVPG>20 mm Hg是術(shù)后30、60 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素,對于腹水或胸水患者并無相關(guān)性。徐征國等[20]對58例肝硬化曲張靜脈破裂出血行TIPS研究顯示,對于Child-Pugh分級、年齡、肝性腦病病史等基本一致的患者,門靜脈壓力基礎(chǔ)越高,越容易術(shù)后再出血,TIPS術(shù)后將門靜脈壓力水平控制在(21.21±2.90) mm Hg以下,門靜脈壓力下降程度低于36%~40%,既可以降低術(shù)后再出血的發(fā)生率,亦可以避免肝性腦病的發(fā)生。
與擇期TIPS相比,急診TIPS出現(xiàn)并發(fā)癥和術(shù)后死亡的比例較高,均與術(shù)前嚴(yán)重的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有關(guān)。Dhanasekaran等[12]報(bào)道急診TIPS術(shù)后30、60 d死亡率較高,分別為41.8%(28/67)和58.2% (39/67),急診TIPS患者術(shù)前MELD評分(均值19.2分)明顯高于擇期TIPS患者(均值16.7分)(P=0.012)。但Ruizblard等[21]報(bào)道早期TIPS (出血72 h內(nèi))可以降低再出血率、改善生存率,副作用較少(與藥物、內(nèi)鏡等傳統(tǒng)治療方式相當(dāng))。對于高風(fēng)險(xiǎn)患者(Child-Pugh C級<14分,Child-Pugh B級活動(dòng)性出血),應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心實(shí)施,遵照BavenoⅥ門靜脈高壓共識指南[22]。Halabi等[23]對9個(gè)隨機(jī)對照研究包括608例肝硬化早期TIPS進(jìn)行薈萃分析顯示,早期TIPS(出血5 d內(nèi))與術(shù)后1年死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.68,95%CI: 0.49~0.96,P=0.03)及曲張靜脈再出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.28,95%CI:0.20~0.40,P<0.001)顯著下降相關(guān),與內(nèi)鏡下治療相比,早期TIPS可以將1年死亡率降低32%,再出血風(fēng)險(xiǎn)降低72%。Njei等[24]對2000~2010年國家住院數(shù)據(jù)庫中142 539例食管靜脈曲張破裂出血和失代償期肝硬化進(jìn)行多因素分析,與未接受TIPS相比,早期TIPS(急性食管靜脈曲張破裂出血接受過一次內(nèi)鏡下治療且入院3 d內(nèi))與住院死亡率(RR=0.87,95%CI:0.84~0.90)和再出血率(RR=0.56,95%CI:0.45~0.71)下降有關(guān),肝性腦病發(fā)生率并沒有增加(RR=1.01,95%CI:0.93~1.11)。
Child和Turcotte 1964年提出Child-Turcotte分級,1972年P(guān)ugh對其修改形成Child-Pugh分級,用于判斷肝硬化患者的預(yù)后,包括膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間、腹水和肝性腦病5個(gè)觀察指標(biāo)[25]。Angermayr等[13]認(rèn)為對于等待肝移植器官分配的患者,MELD評分評價(jià)疾病嚴(yán)重指數(shù)優(yōu)于Child-Pugh分級,而TIPS是針對所有患者,無須根據(jù)病情嚴(yán)重程度分級,因此,Child-Pugh分級更適合TIPS患者,簡單易行,可將TIPS患者分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)。巨偉等[26]對57例肝硬化頑固性腹水TIPS回顧性研究顯示,Child-Pugh分級(HR=1.268,95%CI:1.009~1.594,P=0.042)是術(shù)后1年生存率的預(yù)測因素,Child-Pugh 8分(敏感性75%,特異性67%)為最佳界值,≤8分和>8分的1年生存率分別為82%和38%(χ2=10.888,P=0.001)。原姍姍等[9]研究認(rèn)為當(dāng)Child-Pugh≥9分時(shí),乙型肝炎肝硬化行TIPS術(shù)后危險(xiǎn)性增加。Child-Pugh分級對分流術(shù)患者的預(yù)后評估有一定價(jià)值,但也存在一些缺陷,如觀察指標(biāo)主觀、所有影響預(yù)后的因素權(quán)重一樣、分?jǐn)?shù)的范圍有限(5~15分)、未包括其他重要的影響預(yù)后的指標(biāo)等。
2000年Malinchoc等[27]建立MELD,危險(xiǎn)度評分(R)=0.957×loge(血肌酐 mg/dL)+0.378×loge(血清膽紅素 mg/dL)+1.120×loge(INR)+0.643×(肝硬化病因:酒精性、膽汁淤積性為0,其余為1)。2001年Kamath等[28]將此模型改良并建立MELD風(fēng)險(xiǎn)評分,MELD風(fēng)險(xiǎn)評分=3.8×loge(血清膽紅素[mg/dL])+11.2×loge(INR)+9.6×loge(血肌酐[mg/dL])+6.4×(肝硬化病因:酒精性、膽汁淤積性為0,其余為1)],并用于預(yù)測TIPS患者術(shù)后3個(gè)月的生存率,MELD評分>18分,患者的平均生存時(shí)間為3個(gè)月或更短。Zhang等[29]對159例肝硬化TIPS回顧性研究顯示,MELD評分以10為界值,可以提供最有效的預(yù)后分析。Dhanasekaran等[12]經(jīng)多因素分析顯示,TIPS術(shù)前MELD評分>20是術(shù)后30、60 d死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。2006年Biggins等[30]將血清鈉水平結(jié)合到MELD公式中,提出了MELD-Na評分系統(tǒng)。Ahmed等[31]對69例TIPS研究分析顯示,對于終末期肝病TIPS患者,6個(gè)預(yù)測指標(biāo)(白蛋白、膽紅素、肌酐、INR、MELD、MELD-Na)中只有MELD-Na評分對術(shù)后30、90 d死亡率的預(yù)測具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028),MELD-Na評分每升高1分,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.15倍(95%CI:1.02~1.30,P=0.28)。Guy等[32]對148例TIPS 6個(gè)月死亡率的研究分析顯示,當(dāng)MELD評分≤18時(shí)判斷預(yù)后結(jié)果存在假陽性,而MELD-Na評分≤15可以提供更準(zhǔn)確的預(yù)測。2007年Huo等[33]和Luca等[34]相繼提出結(jié)合血清鈉的MESO模型以及結(jié)合血清鈉和年齡的iMELD模型。文龍躍等[35]通過計(jì)算101例TIPS的MELD、△MELD、MELD-Na、MESO及iMELD評分,認(rèn)為5種評分系統(tǒng)對于肝硬化TIPS患者的預(yù)后均有較好的預(yù)測能力,但對術(shù)后中短期預(yù)后的預(yù)測能力無明顯差異。Gaba等[36]對211例TIPS研究分析,同其他評分系統(tǒng)比較,基于30、90 d ROC曲線下面積,MELD (0.878, 0.816) 和MELD-Na (0.863, 0.823) 評分系統(tǒng)具有最好的預(yù)測TIPS術(shù)后早期死亡率的能力,二者預(yù)測價(jià)值相近,根據(jù)MELD評分,將TIPS術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分為極低危(<10)、低危(11~18)、中危(19~25)和高危(>25)。
相比有創(chuàng)檢查化驗(yàn)和復(fù)雜的計(jì)算公式,日常生活能力評估簡單易行,入院時(shí)即可快速完成。Grunwald等[37]認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)化評估功能障礙可以預(yù)測頑固性腹水TIPS患者術(shù)后1年的死亡率,評估指標(biāo)包括逛街、洗熨、行走、打掃、搬運(yùn)、洗衣、沐浴和穿衣7項(xiàng)日常活動(dòng),每項(xiàng)活動(dòng)分為完全自理(3分)、部分自理(2分)、無法自理(1分)3個(gè)等級,分?jǐn)?shù)為7~21分。他們對83例頑固性腹水TIPS回顧性分析,ADL評分增高與術(shù)后1年死亡率降低有關(guān),經(jīng)MELD評分和Child-Pugh分級校正后,功能獨(dú)立與術(shù)后1年死亡率降低相關(guān)(OR=0.22,95%CI:0.05~0.77,P=0.02),ADL評分<21分的患者與住院日延長3.4 d顯著相關(guān)。
Gaba等[36]認(rèn)為其他評分系統(tǒng)如CP評分、Emory評分、預(yù)后指數(shù)(prognosis index,PI)、急性生理和慢性健康評估Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)和Bonn TIPS早期死亡率(BOTEM)評分系統(tǒng)對于預(yù)測TIPS術(shù)后早期死亡率均具有可接受的診斷準(zhǔn)確性,但是不如MELD評分系統(tǒng)。這些評分系統(tǒng)大多具有內(nèi)在缺點(diǎn),如APACHEⅡ、BOTEM和PI是基于各種急性生理指數(shù),缺乏肝病特異性。CP、Emory、PI和BOTEM有些指標(biāo)基于主觀判斷,限制其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。另外,CP、Emory和BOTEM中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)超過一定界限就無法區(qū)分,而且數(shù)值范圍狹小。白蛋白-膽紅素梯度是近來發(fā)展起來的一項(xiàng)評估肝硬化或肝細(xì)胞癌肝功能異常的有效工具,在預(yù)測生存價(jià)值方面等同甚至優(yōu)于Child-Pugh評分。Ronald等[38]對198例TIPS回顧性研究結(jié)果顯示,ALBL評分、ALBL分級和MELD均為60 d死亡率和總體生存率的有效預(yù)測指標(biāo),但MELD優(yōu)于前者。
我國肝硬化以乙型病毒性肝炎為主要病因,是否正規(guī)抗病毒治療對肝硬化患者的預(yù)后至關(guān)重要。國內(nèi)外研究[39,40]表明,抗病毒治療可以明顯降低乙肝后肝硬化患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生和失代償期肝硬化的進(jìn)展。然而,對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者TIPS術(shù)后的影響,抗病毒治療是否有效,尚未見相關(guān)的國外研究。林靜等[41]對110例TIPS預(yù)防曲張靜脈破裂再出血的失代償期乙型肝炎肝硬化的研究結(jié)果顯示,TIPS聯(lián)合抗病毒治療在改善長期生存方面優(yōu)于單純TIPS,前者5年生存率較后者提高約14.5%,對TIPS聯(lián)合抗病毒治療患者進(jìn)行亞組分析顯示,術(shù)前基線HBV-DNA>2000 IU/ml的患者,其生存率并不遜于HBV-DNA<2000 IU/ml的患者,2個(gè)亞組術(shù)后1、3、5年的累積生存率分別為92.5%、84.8%、74.4%和94.4%、88.9%、88.9%。
Lee等[3]研究顯示TIPS患者在過去15年整體的住院死亡率呈下降趨勢,尤其是2005年開始引入覆膜支架以后。應(yīng)用PTFE覆膜支架可提高支架的遠(yuǎn)期通暢率,肝性腦病、肝功衰竭的發(fā)生率及死亡率并不增加,提高TIPS的中遠(yuǎn)期療效[42]。胡朋等[43]對71例采用裸支架聯(lián)合覆膜支架方式建立TIPS分流隨訪2~63個(gè)月,術(shù)后1、2、3年的分流道通暢率為87%、72%、61%,肝性腦病發(fā)生率為16%、34%、46%,生存率為83%、74%、67%,認(rèn)為采用裸支架聯(lián)合覆膜支架方式建立TIPS分流道的中遠(yuǎn)期療效與TIPS專用覆膜支架近似。
隨著TIPS在國內(nèi)的廣泛開展,手術(shù)適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大,手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及中遠(yuǎn)期療效引起關(guān)注。目前,尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)評估預(yù)后,主要通過術(shù)前臨床生化指標(biāo)及各種評分系統(tǒng)評估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),但各種指標(biāo)及評分系統(tǒng)的有效界值及預(yù)測能力各家報(bào)道不一,有待更大樣本量的臨床研究證實(shí)術(shù)中覆膜支架的應(yīng)用和針對乙型病毒性肝炎的抗病毒治療可能改善預(yù)后。
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