徐可葉，陳絲絲，李 媛，李明才，李 燕

（寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究室，浙江寧波315211）

白細胞介素（interleukin，IL）37于2000年用計算機序列分析方法首次發(fā)現(xiàn)。近年來許多實驗結(jié)果表明，它在細胞增殖分化、抑制炎癥和獲得性免疫等方面起重要的免疫調(diào)節(jié)作用［1］。IL-37是IL-1家族新成員，能與IL-18受體α（IL-18 receptor-α，IL-18Rα）結(jié)合從而阻斷其與IL-18結(jié)合［2］。IL-1家族現(xiàn)有11個成員，其中IL-1α，IL-1β，IL-18，IL-33，IL-36α，IL-36β和IL-36γ為促炎細胞因子，其他4個成員IL-1受體拮抗劑（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra），IL-36Ra，IL-37和IL-38為抗炎細胞因子［3］。IL-1家族中現(xiàn)在只有IL-37仍未在猴和鼠中發(fā)現(xiàn)［4］。人IL-37基因位于第2號染色體，靠近編碼IL-1家族另外8個成員的基因座位。IL-37共有5種亞型，分別為IL-37a～e。其中IL-37b是5種亞型中最大且包含IL-37的6個外顯子中的5個［1，5-6］。Zhao等［7］報道，IL-37d能抑制炎癥細胞因子表達。但IL-37b是目前研究最多的IL-37亞型，一般的文獻及本文所說的IL-37如未特別說明時一般是指IL-37b。

在過去的10年中，研究者廣泛地證實了IL-37在固有免疫和獲得性免疫中的作用。IL-37能抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的人外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）分泌促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、粒細胞-集落刺激因子和粒-巨噬細胞集落刺激因子［8］。IL-37能減輕肺部中性粒細胞浸潤［9］及伴隨心肌梗死的單核細胞浸潤［10］。另外，它能減輕樹突狀細胞（dendritic cell，DC）活化，從而抑制獲得性免疫功能［11］。因此，IL-37的主要功能是通過負反饋機制減輕因固有免疫和獲得性免疫引起的過度炎癥反應(yīng)［12］。

IL-37在胞內(nèi)或胞外都具有抗炎作用。在胞內(nèi)合成的IL-37蛋白前體被蛋白酶切割掉1/3后轉(zhuǎn)運至細胞核，該過程可能與Smad3有關(guān)［13］。另一方面，胞外IL-37能阻斷IL-18Rα與IL-18的結(jié)合，通過招募誘餌受體IL-1R8形成IL-18Rα/IL-37/IL-1R8復(fù)合體繼而發(fā)揮抗炎作用［14-15］。反之，體內(nèi)外實驗證實，IL-37中和抗體能增強促炎細胞因子的產(chǎn)生［16］。

近年來，對IL-37關(guān)注度逐漸增高，可能是因為IL-37參與類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）和哮喘［17］等許多炎癥性疾病的病理生理過程。本文主要綜述IL-37在人類哮喘和實驗?zāi)Ｐ椭械墓δ芘c機制。

1 IL-37在炎癥性疾病中的異常表達

一般在炎癥狀態(tài)下IL-37表達上調(diào)。例如，IL-37表達水平與病毒感染呈正相關(guān)［18］。而且，高病毒載量的乙肝病毒慢性感染患者血清中IL-37水平比非感染者更高［19］。在許多人類炎癥性疾病中，細胞外IL-37濃度表達升高。例如，HIV-1感染患者的血漿和PBMC中IL-37表達水平較非感染者增加［20］。Zhou等［21］發(fā)現(xiàn)，甲型流感病毒感染者的血清和PBMC中IL-37水平高于健康對照組，甲型流感病毒感染的A549細胞和PBMC中IL-37 mRNA和蛋白表達也上調(diào)，且重組IL-37蛋白能抑制甲型流感病毒RNA的復(fù)制。成人斯蒂爾?。╝dult-onset Still disease，AOSD）患者IL-37蛋白水平明顯高于健康對照組，重組人IL-37可明顯減弱AOSD患者PBMC中IL-6，IL-1β，TNF-α和IL-18等促炎細胞因子的產(chǎn)生［22］。RA患者血清和滑膜液以及格雷夫斯病患者血清中IL-37水平上調(diào)［23-25］。Ragab等［26］發(fā)現(xiàn)，RA患者血清IL-37水平比健康對照組明顯升高，且IL-37水平與RA患者外周血中活化T細胞數(shù)量呈正相關(guān)。另外，RA患者血清IL-37水平與類風濕因子值、疾病活動性以及IL-4，IL-7，IL-10，IL-12和IL-13水平有關(guān)［23］。Wang等［27］最近發(fā)現(xiàn)，RA患者外周血淋巴細胞尤其是CD4+T細胞中IL-37和IL-18Rα的表達明顯高于健康對照組，重組IL-37顯著下調(diào)RA患者PBMC中TNF-α和IL-6的產(chǎn)生。另一項研究顯示，血清中IL-37與TNF-α水平呈正相關(guān)，但與同樣為促炎細胞因子的IL-6并不相關(guān)，具體機制尚不清楚［28］。Feng等［29］報道，系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）患者血漿中IL-37的蛋白表達水平明顯增高，重組IL-37則可明顯抑制sJIA患者PBMC中促炎細胞因子IL-6，TNF-α和IL-17的產(chǎn)生。用緩解病情抗風濕藥物治療的RA患者血漿中IL-37表達也下降［25，30］。通過免疫組化、實時熒光定量PCR和蛋白質(zhì)電泳技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IBD患者結(jié)腸黏膜高水平表達IL-37［31］。慢性IBD兒童患者上皮細胞和黏膜下淋巴細胞也存在同樣情況［32］。采用流式細胞術(shù)對IBD患者外周循環(huán)B細胞、自然殺傷細胞和單核細胞檢測后發(fā)現(xiàn)，IL-37分泌量明顯高于對照組［33］。

在一些動物炎癥疾病模型中也得到了相似的結(jié)果。攜帶人IL-37轉(zhuǎn)基因（human IL-37 transgene，IL-37tg）小鼠，在脊髓損傷后IL-37表達水平明顯增多，但在IL-37tg小鼠正常生理狀態(tài)下IL-37表達幾乎檢測不到［34］。有趣的是，炎癥刺激下的IL-37tg小鼠脊髓的內(nèi)源性神經(jīng)膠質(zhì)細胞可能最早分泌IL-37，而巨噬細胞是表達IL-37的主要細胞［35-36］。這可能是因為免疫應(yīng)答早期表現(xiàn)為低水平白細胞浸潤而不是內(nèi)源性神經(jīng)膠質(zhì)細胞引起的［37］。同樣，IL-37tg小鼠大腸炎模型中IL-37表達水平增加［36］，并且IL-37均發(fā)揮保護作用。

然而，在其他一些疾病中有相反的現(xiàn)象，如白塞?。˙ehcet disease，BD）活動性患者PBMC中IL-37的mRNA和蛋白表達均明顯下降，過敏性哮喘兒童的PBMC中IL-37 mRNA和蛋白表達也明顯下降，且BD患者IL-37水平與皮膚黏膜受累程度呈正相關(guān)［15，38-40］。此外，環(huán)境因素也影響IL-37產(chǎn)生，Di Stefano等［41發(fā)現(xiàn)，吸煙者黏膜中的IL-37表達水平低于健康非吸煙者。

2 IL-37調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)的白細胞遷移與活化

2.1 IL-37調(diào)節(jié)巨噬細胞或單核細胞

IL-37作為一種免疫抑制因子在巨噬細胞和單核細胞遷移到炎癥部位中起關(guān)鍵作用。IL-37tg小鼠的巨噬細胞和血液中性粒細胞數(shù)量以及多種細胞因子含量均低于野生型小鼠［34］。IL-37也能抑制巨噬細胞分泌促炎細胞因子。重組IL-37能降低人血液來源的M1分化巨噬細胞中LPS誘導(dǎo)的促炎細胞因子IL-6的分泌，而且抗IL-37單抗能增強LPS誘導(dǎo)的IL-6，TNF-α和IL-1β的分泌。其分子機制是IL-37促進M1巨噬細胞內(nèi)IL-1R8 mRNA水平增加，導(dǎo)致LPS誘導(dǎo)的P38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷酸化細胞外受體激酶（phosphorylated extracellular receptor kinase，pERK）抑制而達到抗炎作用［16］。同樣，在人THP-1巨噬細胞、RA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的巨噬細胞［30，42］、強直性脊柱炎患者的PBMC［43］和人痰液的單核細胞［44］中均得到了相似的結(jié)果。Huang等［45］用氧合低密度脂蛋白培養(yǎng)人PBMC誘導(dǎo)M1巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)IL-37能夠抑制M1巨噬細胞的分化。

2.2 IL-37調(diào)節(jié)中性粒細胞

IL-37能抑制中性粒細胞的組織浸潤。在小鼠心肌缺血/再灌注模型中，IL-37能明顯抑制中性粒細胞擴散，減小心肌肌鈣蛋白水平以及梗死面積，提示IL-37能減輕心肌缺血/再灌注損傷和增強心肌功能。在體外實驗中，IL-37也可抑制趨化因子介導(dǎo)的中性粒細胞遷移［10］。相似地，在IL-37tg小鼠中，炎癥相關(guān)的炎癥細胞浸潤降低，提示許多蛋白在調(diào)控白細胞招募過程中起重要作用。在曲霉病小鼠模型中，IL-37通過抑制Nod樣受體蛋白（Nod-like receptor protein，NLRP）3炎癥小體的激活而非依賴誘導(dǎo)IL-10的方式降低中性粒細胞招募。曲霉孢子感染NLRP3缺陷（NLRP3-/-）小鼠后，其肺泡灌洗液和肺部中性粒細胞招募和IL-1β含量明顯低于野生型小鼠，且這種抑制作用在IL-37處理后不發(fā)生改變［9］。同樣，IL-37也能降低鏈球菌細胞壁成分誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠［46］和脊髓損傷小鼠［34］的中性粒細胞浸潤。

2.3 IL-37調(diào)節(jié)樹突狀細胞和淋巴細胞

IL-37也能調(diào)節(jié)DC的遷移、成熟和活化。IL-37通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）增殖、抑制DC活化和抑制促炎細胞因子的釋放，從而抑制固有免疫和獲得性免疫的激活［47］。在皮膚接觸性超敏反應(yīng)小鼠模型中，IL-37tg小鼠的骨髓衍生DC（bone marrow-derived DC，BMDC）的遷移能力比野生型小鼠下降。IL-37能抑制DC細胞的成熟。IL-37tg小鼠BMDC中LPS誘導(dǎo)的MHCⅡ和CD40表達水平比野生型小鼠降低。IL-37tg小鼠中分離的DC活性下降，IL-1β，IL-6和IL-12分泌量降低，而IL-10分泌量增加。而且，IL-37tg小鼠DC是耐受性DC，可誘導(dǎo)Treg細胞的產(chǎn)生，但不能有效刺激初始T細胞和抗原特異性T細胞［11］。同時，其他文獻也證實，IL-37能降低DC的成熟［1，8］。

人體內(nèi)IL-37在小鼠模型中也有相似的作用。重組IL-37處理BD患者的DC可降低IL-6和IL-1β的表達，而增加IL-27的表達。另外，重組IL-37能顯著減少DC內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，抑制MAPK 3條信號通路（ERK1/2，JNK和P38）的激活以及Th1和Th17細胞免疫應(yīng)答。然而，IL-37不影響DC表面CD40，CD86，CD80和HLA-DR分子的表達，故推斷IL-37的作用是特異性的［38，48］。

重組IL-37能明顯下調(diào)RA患者Th17細胞數(shù)量和CD4+T細胞及PBMC的IL-17表達。IL-37還可明顯抑制Th17細胞增殖，但對Th17細胞分化的影響較小。攜帶人IL-37腺病毒載體作用于Th17細胞能顯著降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜和關(guān)節(jié)細胞中IL-17及IL-17誘導(dǎo)的細胞因子的表達［49］。另外，在哮喘患者誘導(dǎo)痰液中CD4+T細胞也發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象［44］。

2.4 IL-37調(diào)節(jié)其他細胞

IL-37不僅與炎癥細胞或免疫細胞有關(guān)，而且與哮喘作用靶點細胞如支氣管上皮細胞和平滑肌細胞等結(jié)構(gòu)細胞有關(guān)。在痰液培養(yǎng)的細胞和支氣管上皮培養(yǎng)細胞中發(fā)現(xiàn)，重組IL-37能部分抑制支氣管上皮細胞分泌炎癥蛋白胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的產(chǎn)生［50］。最近研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈鈣化患者的血管平滑肌細胞是IL-37主要來源，但具體作用機制尚不清楚［51］。Liu等［52］最近發(fā)現(xiàn)，IL-37在人動脈粥樣硬化斑塊中高表達，并且浸潤的CD4+T淋巴細胞和血管平滑肌細胞是IL-37的主要來源。

3 IL-37在哮喘實驗?zāi)Ｐ椭械目寡鬃饔?/h2>

3.1 IL-37抑制卵白蛋白誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠氣道 炎癥和氣道高反應(yīng)

在卵白蛋白誘導(dǎo)的過敏性哮喘模型中，IL-37具有明顯的抗炎活性。IL-37能降低肺泡灌洗液和氣道組織中的嗜酸性粒細胞數(shù)量，但對巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞數(shù)量無影響。而且，IL-37能降低氣道組織內(nèi)杯狀細胞肥大、增生，減輕小鼠氣道高反應(yīng)。哮喘小鼠經(jīng)鼻吸入重組IL-37后，IL-37能減少Th2型細胞因子如IL-4，IL-5和IL-13以及促炎細胞因子如IL-6的產(chǎn)生。而且，IL-37的抗炎作用依賴于IL-37受體亞基IL-18Ra和SIGIRR/IL-1R8［15］。Huang等［53］最近報道，重組人IL-37蛋白可降低卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性、炎癥細胞浸潤、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變過程和IL-4，IL-6和IL-13水平，但增加IFN-γ的表達。IL-37可能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的活化而減輕哮喘的氣道炎癥和重塑。

3.2 IL-37抑制屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠嗜酸性粒細胞炎癥

Lv等［54］用屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IL-37可顯著降低小鼠肺嗜酸性粒細胞增多、CC亞家族趨化因子11（CCL11）生成和氣道高反應(yīng)。IL-37可能通過抑制成纖維細胞和氣道平滑肌細胞，直接作用于氣道支氣管上皮細胞產(chǎn)生IL-4/IL-13誘導(dǎo)的CCL11來減輕屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘。Zhu等［55］體外研究發(fā)現(xiàn)，IL-37顯著抑制人嗜酸性粒細胞中促炎細胞因子TNF-α，IL-1β，IL-6，CCL2和CXCL8產(chǎn)生。屋塵螨誘導(dǎo)的過敏性哮喘模型中，IL-37能減輕嗜酸性粒細胞浸潤、黏液增多、氣道壁增厚和杯狀細胞增加，還能抑制小鼠血漿中CCL11和IL-5水平及小鼠肺組織勻漿中IL-4，IL-6，L-13，IL-17，CCL5和CCL11水平。體內(nèi)外實驗研究均證實，IL-37可能具有治療過敏性哮喘的潛力。

4 IL-37在人類哮喘中的作用

4.1 人類哮喘的分類

哮喘是由異常T細胞應(yīng)答引起的氣道慢性炎癥，其炎癥細胞主要為CD4+T淋巴細胞，包括Th1，Th2和Th17細胞。炎癥細胞浸潤和炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致支氣管收縮增加，稱其為氣道高反應(yīng)，可出現(xiàn)喘鳴、氣短及胸部疼痛等哮喘樣癥狀。

哮喘是一種異質(zhì)性疾病，具有多種不同的表型分型。一種常用的哮喘分型方法是檢測誘導(dǎo)痰中存在的不同炎癥細胞。所以哮喘可被分為4種不同類型：嗜酸性粒細胞性哮喘、中性粒細胞性哮喘、血小板減少性哮喘和混合粒細胞性哮喘。由于免疫機制不同，各哮喘亞型對治療有不同的反應(yīng)?！跋瓊€化性醫(yī)療/精準醫(yī)療”發(fā)展的關(guān)鍵是認識到哮喘不是一種同質(zhì)性疾病，而是存在不同亞型的哮喘。經(jīng)典的嗜酸性粒細胞性哮喘是最具特征的亞型，它涉及過敏原誘導(dǎo)的Th2通路的激活和Th2細胞因子如IL-4、IL-5，IL-9和IL-13的釋放。嗜酸性粒細胞性哮喘對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)良好。糖皮質(zhì)激素是目前治療哮喘的一線藥物。另一方面，中性粒細胞性哮喘是因感染和環(huán)境污染物誘導(dǎo)Toll樣受體和NLRP3炎癥小體激活固有免疫系統(tǒng)而致，這種哮喘亞型的特征較難鑒定，并且它對皮質(zhì)類固醇治療有明顯的抵抗力。

4.2 IL-37與人類哮喘的關(guān)系

IL-17參與中性粒細胞性和嗜酸性粒細胞性哮喘，而IL-17可被IL-37抑制。由Th17細胞或巨噬細胞產(chǎn)生的IL-17不僅促進中性粒細胞向肺的浸潤，而且最近的證據(jù)表明，它可促進過敏性嗜酸性粒細胞性哮喘的發(fā)展，其中它與Th2細胞因子協(xié)同作用以促進氣道高反應(yīng)［56］。IL-37能通過抑制Th1，Th2和Th17效應(yīng)物調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。IL-37信號缺陷可導(dǎo)致Th2和Th1介導(dǎo)的炎癥性疾病如哮喘等［23］。

Charrad等［44］發(fā)現(xiàn)，哮喘患者誘導(dǎo)痰單核細胞中IL-37 mRNA的表達水平明顯低于健康對照組，并且IL-37 mRNA的表達與哮喘嚴重程度有關(guān)。Lunding等［15］也發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，過敏性哮喘兒童PBMC中IL-37的產(chǎn)生顯著降低。此外，用抗CD3/CD28處理哮喘患者PBMC后，可降低細胞上清液中IL-37的表達。Berraies等［50］也發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，過敏性哮喘患者中IL-37的表達降低。非過敏性哮喘患者與過敏性哮喘患者相比則IL-37表達增加。有趣的是，重組IL-37可部分抑制哮喘患者支氣管上皮細胞中TSLP的產(chǎn)生。

5 展望

盡管有許多證據(jù)表明，IL-37哮喘在實驗?zāi)Ｐ椭惺茄装Y細胞浸潤、活化和清除的重要調(diào)節(jié)細胞因子，但關(guān)于IL-37在人類哮喘中的表達水平和作用尚未闡明。最近，在卵白蛋白和屋塵螨誘導(dǎo)的哮喘模型中發(fā)現(xiàn)IL-37在體內(nèi)有抗炎作用，同時也可抑制卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)。今后需要對哮喘患者的表型進一步研究，以便能夠充分揭示IL-37在該疾病中的表達和作用。哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，而IL-37是一種新的具有抗炎作用的細胞因子，靶向IL-37的作用可能是治療哮喘的一種新策略。