倪杰明 ，倪安平

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110122；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)科，北京 100730)

瘧疾是一類對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅的傳染病，瘧原蟲是其致病體，該疾病以貧血、高熱等為臨床特征，可分為紅內(nèi)期和紅外期。近年來(lái)，由于氯喹等抗瘧藥物的廣泛使用，瘧原蟲藥物轉(zhuǎn)出系統(tǒng)功能增強(qiáng)，耐藥性大大增加，給現(xiàn)階段的防治工作帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)[1]。瘧原蟲通過(guò)子孢子抑制庫(kù)普弗細(xì)胞功能，并與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合；原蟲進(jìn)入紅外期階段后，聚集于毛細(xì)血管后微靜脈以及肝血竇中，以此躲避抗原抗體復(fù)合物的清除，并通過(guò)缺氧環(huán)境增強(qiáng)瘧原蟲肝期感染情況；破壞的紅細(xì)胞碎片及釋放的熱休克蛋白(HSP)和瘧色素引發(fā)強(qiáng)烈的固有免疫[2-3]；在TNF-α、iNOS等的誘導(dǎo)下，單核細(xì)胞遷移至脾，由此引發(fā)的脾腫大、脾結(jié)構(gòu)的破壞等都是瘧疾的重要特征。機(jī)體初次接觸瘧原蟲后，產(chǎn)生的免疫防御即為固有免疫，其中單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、γδT細(xì)胞等均發(fā)揮了重要作用。此外，固有免疫反應(yīng)中的一些重要標(biāo)志物、免疫分子等都可以作為治療瘧疾的有效靶點(diǎn)。自噬是細(xì)胞內(nèi)自我降解的過(guò)程，調(diào)節(jié)和完善免疫系統(tǒng)功能，并參與降解外來(lái)抗原[4]。瘧疾免疫機(jī)制的闡述，可以為防治瘧疾和研發(fā)相關(guān)藥物、疫苗研發(fā)及臨床治療提供有效依據(jù)。本文就瘧疾中固有免疫的構(gòu)成及其調(diào)節(jié)機(jī)制和潛在靶點(diǎn)展開綜述。

1 單核巨噬細(xì)胞

單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)包括外周循環(huán)的單核細(xì)胞以及組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)通過(guò)模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別外來(lái)抗原，經(jīng)過(guò)攝取、加工處理成較小構(gòu)象，并將抗原信息呈遞給T細(xì)胞，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫，有效抵抗機(jī)體瘧原蟲感染。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的數(shù)量增多與瘧疾的發(fā)展密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞分布于機(jī)體各組織中，其表面分布著眾多受體，如CR、PRR、FcR和清道夫受體等。單核巨噬細(xì)胞可以通過(guò)與PCAM、ICAM、Mac、LFA等的相互作用，由邊緣池進(jìn)入循環(huán)池，并在趨化因子CCL2、CX3CR1或者TNF、IL-12、IFN等的介導(dǎo)下，穿過(guò)毛細(xì)血管，到達(dá)炎癥部位，發(fā)揮炎性細(xì)胞作用。炎性單核細(xì)胞Gr1+Ly6ChiCCR2+CX3CR1lo可通過(guò)分泌抗瘧原蟲的細(xì)胞因子，并激活NK細(xì)胞和HO-1基因表達(dá)，啟動(dòng)Th1細(xì)胞在內(nèi)的固有性和適應(yīng)性免疫，控制瘧疾的進(jìn)一步發(fā)展[5-6]。外周循環(huán)的單核細(xì)胞高度表達(dá)CD14和CD16(FcγR Ⅲ)，其中CD14+CD16-是單核細(xì)胞循環(huán)的主型，CD14+CD16+細(xì)胞通過(guò)質(zhì)子泵的作用，誘導(dǎo)缺氧微環(huán)境，抑制了內(nèi)體或吞噬體表面受體介導(dǎo)的吞噬作用，同時(shí)NAPDH的生成途徑被阻斷，CCR2 mRNA水平上調(diào)，巨噬細(xì)胞的氧依賴殺傷細(xì)胞途徑被抑制，增強(qiáng)了瘧疾的侵襲性。因此，也為治療瘧疾提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)，以促進(jìn)內(nèi)體、吞噬體等對(duì)原蟲的吞噬[7-8]。CR1是單核巨噬系統(tǒng)常見的表面標(biāo)志物，通過(guò)與補(bǔ)體或C3b、C4b等結(jié)合，達(dá)到促進(jìn)調(diào)理的作用。然而，有實(shí)驗(yàn)顯示，在患瘧疾小鼠腎內(nèi)，單核巨噬細(xì)胞數(shù)量下降，CR1水平也明顯下調(diào)，阻斷抗原抗體復(fù)合物的內(nèi)化途徑，加強(qiáng)了瘧原蟲的侵襲性。同時(shí)，紅細(xì)胞表面的CR1也是瘧原蟲侵襲、定植的受體之一，被瘧原蟲感染的紅細(xì)胞招募單核巨噬細(xì)胞至母體胎盤處，引發(fā)母體貧血、新生兒發(fā)育遲緩等癥狀[6]。因此，作為瘧疾侵襲的重點(diǎn)，CR1可以作為潛在的治療靶點(diǎn)。此外，CD47與巨噬細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(SIRPα)結(jié)合，招募SHP、整合素、血小板反應(yīng)蛋白，降低巨噬細(xì)胞攝取能力和紅細(xì)胞的吞噬能力[9]。單核巨噬系統(tǒng)的標(biāo)志物，如細(xì)胞質(zhì)精氨酸酶、CD206、CD163水平上調(diào)等，既可作為瘧疾感染的重要表征，又同時(shí)提供靶點(diǎn)以抑制原蟲破壞紅細(xì)胞，并阻斷其生長(zhǎng)侵襲的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和途徑，如CD163是一類結(jié)合珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合物，同時(shí)是單核巨噬細(xì)胞明顯激活的重要指標(biāo)，可作為診斷檢驗(yàn)的依據(jù)。血液精氨酸酶下調(diào)、NO及衍生物NOS2水平下調(diào)可引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失常、血管壁完整性和血液灌注下降[10]。血液中單核巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值也與瘧疾相關(guān)，由于后期原蟲的反復(fù)感染，產(chǎn)生了抗炎物質(zhì)和適應(yīng)性免疫，該比值明顯降低，可作為瘧疾的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[11]。另外，CD36是一類表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的糖蛋白，可識(shí)別瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞，引發(fā)CD36依賴的非調(diào)理吞噬途徑，降低TNF-α水平；CD36又可與TLR2協(xié)同，激活JNK、ERK、NF-κB等炎性分子途徑，啟動(dòng)抗原蟲反應(yīng)，同時(shí)IL-4、IL-13或經(jīng)原蟲感染誘導(dǎo)的ROS可通過(guò)激活PPARγ以及轉(zhuǎn)錄因子Nrf-2依賴途徑，上調(diào)CD36水平，增強(qiáng)原蟲感染。因此，Nrf-2被作為理想的瘧疾治療靶點(diǎn)，以限制瘧疾的感染情況、阻斷原蟲生長(zhǎng)，并增強(qiáng)對(duì)病原體吞噬能力[12]。

2 樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)

DC是一類專職APC，來(lái)源骨髓，分布廣泛，參與抗原提呈、激活NK細(xì)胞和啟動(dòng)固有免疫。DC所呈遞的抗原肽/MHC復(fù)合物提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)，同時(shí)在ICAM、DC-SIGN等黏附分子作用下，表面CD80、CD86共刺激分子促進(jìn)了DC與T細(xì)胞的相互作用，并誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體，因此，DC是連接瘧疾固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要橋梁[13]。瘧原蟲侵襲時(shí)，DC啟動(dòng)固有性免疫，組成抗瘧疾的第一道主要防線，并遷移至次級(jí)淋巴組織。其中，單核細(xì)胞介導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞(MO-DC)是一類非依賴CCR2作用的DC，既具有正常DC所具有的免疫監(jiān)視、抗原呈遞功能，同時(shí)也高度表達(dá)CCR5、CXCR3、CXCL10等趨化分子，在腦型瘧疾中發(fā)揮重要作用[14]。有實(shí)驗(yàn)顯示，在瘧疾發(fā)病的早期，患瘧疾鼠體內(nèi)DC以自分泌和旁分泌的方式，通過(guò)合成IL-10誘導(dǎo)CD4+Foxp3+Treg或者DC所分泌的TGF-β、IL-6，參與誘導(dǎo)Treg、Th17細(xì)胞分化和IL-17生成，同時(shí)通過(guò)與Smad3、STAT3的協(xié)同作用，達(dá)到免疫抑制的目的，并下調(diào)免疫因子，從而降低瘧疾致死率[15-16]。原蟲感染也可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制DC的成熟，引起抗瘧疾免疫反應(yīng)的下調(diào)；另一方面，也可以通過(guò)產(chǎn)生瘧色素來(lái)增加漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDC)數(shù)量。pDC是一類免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，該類DC是原蟲DNA針對(duì)固有免疫識(shí)別受體TLR的重要靶點(diǎn)，可通過(guò)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的TLR7/MyD88途徑識(shí)別原蟲侵襲的信息，從而參與分泌炎性介質(zhì)IFN-1。同時(shí)，與其它類型的DC相比，由于其生命周期更長(zhǎng)，因此是原蟲感染的一個(gè)儲(chǔ)蓄場(chǎng)所，瘧疾所致的脾腫大、臨床用藥后的復(fù)發(fā)與再燃都與此相關(guān)。此外，pDC所分泌的IFN-α可以抑制CD4+T-bet+細(xì)胞以及BAFF介導(dǎo)的B細(xì)胞成熟，阻斷抗原蟲的抗體產(chǎn)生[16-17]。因此，針對(duì)pDC介導(dǎo)的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用和原蟲儲(chǔ)蓄場(chǎng)所作用，是瘧疾防治工作中的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。原蟲感染后，在CD169+巨噬細(xì)胞作用下，細(xì)胞內(nèi)cGAS作為一類細(xì)胞DNA感受器，可以識(shí)別原蟲所攜帶的gDNA，從而招募STING通路等，激活I(lǐng)FN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，或者通過(guò)激活pDC，上調(diào)TLR7，以促進(jìn)IFN的生成，進(jìn)而啟動(dòng)下游的固有免疫，并激活NK、γδT 細(xì)胞[16,18]。上述標(biāo)志物、分子信號(hào)途徑或可成為瘧疾治療中的潛在靶點(diǎn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)

NK發(fā)源于骨髓，CD56為其表面標(biāo)示物。正常狀況下，NK通過(guò)表達(dá)抑制性受體KIR、KLR等，使機(jī)體免受自身攻擊；NK細(xì)胞也可通過(guò)表達(dá)NCR、NKG殺傷受體，裂解靶細(xì)胞并分泌細(xì)胞因子，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。NKC是NK細(xì)胞內(nèi)一類編碼整合膜蛋白的基因區(qū)域，該受體對(duì)于NK以及NKT細(xì)胞的功能活化發(fā)揮關(guān)鍵作用，也是瘧疾診斷的一個(gè)指標(biāo)。此外，NK細(xì)胞分泌IFN-γ，裂解原蟲感染的靶細(xì)胞，但這一效應(yīng)必須要在T細(xì)胞(αβT細(xì)胞和 γδT細(xì)胞)，尤其是αβ受體以及NK細(xì)胞的協(xié)同參與下得以迅速發(fā)揮[19]。原蟲感染后，CD36分子水平上調(diào)，刺激NK細(xì)胞合成分泌IFN-γ，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫和固有免疫，因此，CD36在抗瘧免疫反應(yīng)中起重要作用[20]。NK細(xì)胞可以通過(guò)招募CXCR3+T細(xì)胞到腦部毛細(xì)血管，與其它白細(xì)胞共同參與該處抗瘧炎癥反應(yīng)。同時(shí)，IL-12、IL-18、IFN-α等細(xì)胞因子都可以刺激NK細(xì)胞增殖生長(zhǎng)，并促進(jìn)CD25(IL-2Rα)水平上調(diào)，其合成的IFN-γ反過(guò)來(lái)也增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。有實(shí)驗(yàn)顯示，通過(guò)對(duì)IL-12以及DC實(shí)施基因敲除，NK細(xì)胞及其所分泌的IFN-γ明顯降低，CD8+T細(xì)胞等的分化、成熟進(jìn)程被阻滯，說(shuō)明NK、DC通過(guò)相互作用，共同參與原蟲感染的免疫反應(yīng)[21]。調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能執(zhí)行區(qū)域，使之既發(fā)揮抗瘧疾病的固有免疫作用，同時(shí)阻斷其免疫負(fù)調(diào)節(jié)途徑，將成為一個(gè)潛在的抗瘧靶點(diǎn)。

4 γδT細(xì)胞

γδT細(xì)胞的表面TCR由 γ鏈和δ鏈構(gòu)成，主要分布在皮膚、腹腔等處，只能識(shí)別多種抗原的共同成分，缺乏多樣性。γδT細(xì)胞通過(guò)表達(dá)Fas分子，并分泌IFN-γ、IL-17、穿孔素等，以對(duì)抗外源微生物感染和參與免疫功能調(diào)節(jié)。原蟲感染后，γδT細(xì)胞在宿主免疫器官以及外周血液分布發(fā)生了復(fù)雜變化，腸內(nèi)γδIEL的數(shù)量也有所上升，并在不同階段招募腸γδT細(xì)胞經(jīng)淋巴管至肝脾處，參與抵抗原蟲的炎性反應(yīng)。同時(shí)，該類γδT細(xì)胞具有殺細(xì)胞效應(yīng)以及修復(fù)腸損傷組織的能力[22]。與NK細(xì)胞類似，在DC等抗原提呈細(xì)胞分泌的IL-12、IL-18等作用下，γδT細(xì)胞誘導(dǎo)IFN-γ水平上調(diào)，并與CTL、Th等適應(yīng)性免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)，共同限制并抵抗原蟲感染[22]。

5 自噬

自噬是一類進(jìn)化保守的細(xì)胞活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)節(jié)，自噬在固有免疫功能調(diào)節(jié)和抵抗外來(lái)抗原方面發(fā)揮重要作用。Atg1/ULK1是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，在誘導(dǎo)自噬中發(fā)揮重要作用，承接上游AMPK/mTOR通路和下游效應(yīng)分子，參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)[23]。在原蟲侵襲的應(yīng)激狀態(tài)下，AMPK活化，mTOR活性被抑制，mTOR 對(duì)ULK1、Atg13 抑制減弱，引發(fā)下游招募LC3等形成自噬體，從而對(duì)抗肝內(nèi)原蟲引發(fā)的炎癥感染，并啟動(dòng)以 mPTP降低為標(biāo)志的細(xì)胞凋亡[24]。其中，Atg8是一類自噬相關(guān)蛋白，該蛋白的聚集以質(zhì)體樣細(xì)胞器(apicoplast)的形成為標(biāo)志，該種細(xì)胞器是被感染紅細(xì)胞中自噬體與食物泡融合的產(chǎn)物。在原蟲感染的紅細(xì)胞作用下，Atg18、Atg8分布發(fā)生明顯變化，從而產(chǎn)生了對(duì)氯喹的抗藥性，同時(shí)靶細(xì)胞失去了對(duì)Atg1的識(shí)別能力，并沒(méi)有激活 Atg1/ULK1系統(tǒng)，這可能是Atg等的轉(zhuǎn)錄后修飾所致[1,25]。對(duì)Atg正常功能的恢復(fù)，使之完全行使自噬協(xié)調(diào)固有免疫的功能，也同樣可能作為原蟲感染的有效治療靶點(diǎn)。

6 展望

瘧疾作為嚴(yán)重威脅人類健康的傳染病，給個(gè)人和社會(huì)造成了巨大的生命財(cái)產(chǎn)損失，且近年來(lái)，耐藥性等因素的不利影響也為相應(yīng)防治工作帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。固有免疫在機(jī)體抵抗瘧原蟲的免疫反應(yīng)中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用，通過(guò)非特異性的防御反應(yīng)，抗原提呈細(xì)胞將抗原信息呈遞T細(xì)胞，并引發(fā)適應(yīng)性免疫。單核巨噬細(xì)胞、NK、DC、γδT細(xì)胞、細(xì)胞因子、PRR以及自噬等共同構(gòu)筑了宿主第一道免疫防線，其中相關(guān)免疫分子及細(xì)胞均可作為瘧疾治療的相關(guān)靶點(diǎn)。可以預(yù)見的是，通過(guò)相應(yīng)分子機(jī)制的闡述，可以為瘧疾的靶向治療提供方向，有助于防治瘧疾、相關(guān)藥物研發(fā)，并提供更為有效的臨床治療方案。

參考文獻(xiàn):

[1] Richards S N, Nash M N, Baker E S, et al.Molecular mechanisms for drug hypersensitivity induced by the malaria parasite’s chloroquine resistance transporter[J].PLoSPathog, 2016，12(7): e1005725.

[2] Farooq F, Bergmann-Leitner E S.Immune escape mechanisms are Plasmodium’s secret weapons foiling the success of potent and persistently efficacious Malaria vaccines[J].ClinImmunol, 2015,161(2): 136-43.

[3] Ng S, March S, Galstian A, et al.Hypoxia promotes liver-stage malaria infection in primary human hepatocytesinvitro[J].DisModelMech, 2014,7(2): 215-24.

[4] 李赫寧,李蘭芳, 陳臨溪.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬——疾病防治的新靶標(biāo)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2015,31(3): 302-8.

[4] Li H N, Li L F, Chen L X.Reticulophagy—a new target for diseases prevention and treatment [J].ChinPharmacolBull, 2015,31(3):302-8.

[5] Schumak B, Klocke K, Kuepper J M, et al.Specific depletion of Ly6C(hi) inflammatory monocytes prevents immunopathology in experimental cerebral malaria[J].PLoSOne, 2015,10(4): e0124080.

[6] Aubouy A, Olagnier D, Bertin G, et al.Nrf2-driven CD36 and HO-1 gene expression in circulating monocytes correlates with favourable clinical outcome in pregnancy-associated malaria[J].MalarJ, 2015,14: 358.

[7] Antonelli L R, Leoratti F M, Costa P A, et al.The CD14+CD16+inflammatory monocyte subset displays increased mitochondrial activity and effector function during acute Plasmodium vivax malaria[J].PLoSPathog, 2014,10(9): e1004393.

[8] Wu X, Gowda N M, Gowda D C.Phagosomal acidification prevents macrophage inflammatory cytokine production to malaria, and dendritic cells are the major source at the early stages of infection: implication for malaria protective immunity development[J].JBiolChem, 2015,290(38): 23135-47.

[9] Ayi K, Lu Z, Serghides L, et al.CD47-SIRPalpha interactions regulate macrophage uptake of plasmodium falciparum-infected erythrocytes and clearance of malariainvivo[J].InfectImmun, 2016,84(7): 2002-11.

[10] Weinberg J B, Volkheimer A D, Rubach M P, et al.Monocyte polarization in children with falciparum malaria: relationship to nitric oxide insufficiency and disease severity[J].SciRep, 2016,6: 29151.

[11] Warimwe G M, Murungi L M, Kamuyu G, et al.The ratio of monocytes to lymphocytes in peripheral blood correlates with increased susceptibility to clinical malaria in Kenyan children[J].PLoSOne, 2013,8(2): e57320.

[12] Olagnier D, Lavergne R A, Meunier E, et al.Nrf2, a PPARgamma alternative pathway to promote CD36 expression on inflammatory macrophages: implication for malaria[J].PLoSPathog, 2011,7(9): e1002254.

[13] 魏 偉.炎癥免疫反應(yīng)軟調(diào)節(jié)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2016,32(3): 297-303.

[13] Wei W.Soft regulation of inflammatory immune responses [J].ChinPharmacolBull, 2016,32(3): 297-303.

[14] Hirako I C, Ataide M A, Faustino L, et al.Splenic differentiation and emergence of CCR5+CXCL9+CXCL10+monocyte-derived dendritic cells in the brain during cerebral malaria[J].NatCommun, 2016,7: 13277.

[15] Loevenich K, Ueffing K, Abel S, et al.DC-derived IL-10 modulates pro-inflammatory cytokine production and promotes induction of CD4+IL-10+regulatory T cells during Plasmodium yoelii infection[J].FrontImmunol, 2017,8: 152.

[16] Spaulding E, Fooksman D, Moore J M, et al.STING-licensed macrophages prime type I IFN production by plasmacytoid dendritic cells in the bone marrow during severe Plasmodium yoelii malaria[J].PLoSPathog, 2016,12(10): e1005975.

[17] Wykes M N.Are plasmacytoid dendritic cells the misguided sentinels of malarial immunity[J]?TrendsParasitol, 2012,28(5): 182-6.

[18] Yu X, Cai B, Wang M, et al.Cross-regulation of two type I interferon signaling pathways in plasmacytoid dendritic cells controls anti-malaria immunity and host mortality[J].Immunity, 2016,45(5): 1093-107.

[19] McCall M B, Roestenberg M, Ploemen I, et al.Memory-like IFN-gamma response by NK cells following malaria infection reveals the crucial role of T cells in NK cell activation by P.falciparum[J].EurJImmunol, 2010,40(12): 3472-7.

[20] Gowda N M, Wu X, Kumar S, et al.CD36 contributes to malaria parasite-induced pro-inflammatory cytokine production and NK and T cell activation by dendritic cells[J].PLoSOne, 2013,8(10): e77604.

[21] Ryg-Cornejo V, Nie C Q, Bernard N J, et al.NK cells and conventional dendritic cells engage in reciprocal activation for the induction of inflammatory responses during Plasmodium berghei ANKA infection[J].Immunobiology, 2013,218(2): 263-71.

[22] Li C, Mannoor K, Inafuku M, et al.Protective function of an unconventional gammadelta T cell subset against malaria infection in apoptosis inhibitor deficient mice[J].CellImmunol, 2012,279(2): 151-9.

[23] Yu Y, Hou L, Song H, et al.Akt/AMPK/mTOR pathway was involved in the autophagy induced by vitamin E succinate in human gastric cancer SGC-7901 cells[J].MolCellBiochem, 2017,424(1-2): 173-83.

[24] Hong-Brown L Q, Brown C R, Navaratnarajah M, et al.FoxO1-AMPK-ULK1 regulates ethanol-induced autophagy in muscle by enhanced ATG14 association with the BECN1-PIK3C3 complex[J].AlcoholClinExpRes, 2017,41(5): 895-910.

[25] Hain A U, Bosch J.Autophagy in Plasmodium, a multifunctional pathway[J]?ComputStructBiotechnolJ, 2013,8:e20130.