張鼎　趙斌

摘要：朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（LCH）是一種少見的、病因尚不明確的單核-巨噬細(xì)胞異常增生性疾病，其臨床表現(xiàn)具有多樣性，累及多個(gè)系統(tǒng)，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前主要認(rèn)為是炎性髓樣腫瘤，治療上仍以聯(lián)合化療為主，隨著靶向藥物及骨髓移植應(yīng)用逐漸增多，其并發(fā)癥及不良反應(yīng)需進(jìn)一步解決。對于單系統(tǒng)受累LCH 患者預(yù)后較佳，臨床報(bào)道治愈病例較多。而多系統(tǒng)受累LCH患者預(yù)后不佳，病死率高。本文就近年來有關(guān)LCH的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷與治療及預(yù)后進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥;單核-巨噬細(xì)胞異常增生;炎性髓樣腫瘤

中圖分類號(hào)：R55 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.012

文章編號(hào)：1006-1959（2019）19-0035-04

Progress in the Diagnosis and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis

ZHANG Ding1，ZHAO Bin2

（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350108，F(xiàn)ujian，China;

2.Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine，Xiamen361009，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：Langerhans cell histiocytosis （LCH） is a rare mononuclear-macrophage dysplasia with unclear etiology. Its clinical manifestations are diverse， involving multiple systems， and the pathogenesis is complex. At present， it is mainly considered to be an inflammatory myeloid tumor. The treatment is still based on combined chemotherapy. With the increasing application of targeted drugs and bone marrow transplantation， its complications and adverse reactions need to be further resolved. The prognosis of LCH patients with single system involvement is better， and more cases are reported in clinical reports. The multi-system involvement of LCH patients has a poor prognosis and a high mortality rate. This article reviews recent advances in the pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis and treatment， and prognosis of LCH.

Key words：Langerhans cell histiocytosis;Mononuclear-macrophage dysplasia;Inflammatory myeloid tumor

朗格漢斯細(xì)胞是（langerhans cell）起源于骨髓前體細(xì)胞的巨噬細(xì)胞（組織細(xì)胞），是單細(xì)胞系列的一部分。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種罕見的疾病，其特點(diǎn)是細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出朗格漢斯細(xì)胞的表型特征。朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥多見于兒童，成人相對少見。研究報(bào)道其發(fā)病率為3～5/百萬;大多數(shù)患者為3歲以下兒童，成人發(fā)病率約為1～2/百萬。北歐國家的白種人發(fā)病率較高，而亞洲和非洲發(fā)病率較低[1，2]。本研究主要分析近5年國內(nèi)外LCH的研究，探討LCH的診治與預(yù)后。

1發(fā)病機(jī)制

目前LCH發(fā)病機(jī)制尚不明確，對于LCH是一種反應(yīng)性炎癥還是一種腫瘤性疾病存在較大的爭議。有研究發(fā)現(xiàn)[3]，50%以上的LCH病例中存在致癌基因BRAF V600E突變，這對于理解LCH發(fā)病機(jī)制是一個(gè)重大突破。BRAF蛋白屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶RAF的家庭，在MAPK （RAS-RAF-MEK-ERK）信號(hào)通路中起重要作用，并參與細(xì)胞的發(fā)育、分裂、增殖、遷移、分化及凋亡等多種生物學(xué)功能。V600E是BRAF中最常見的突變，是導(dǎo)致MEK和ERK下游結(jié)構(gòu)活化的人類惡性腫瘤的主要驅(qū)動(dòng)因素之一。Ozer Erdener等[4]的研究采用BRAF、ARAF、MAP2K1、MAP3K1基因直接測序技術(shù)，對38例兒童LCH組織標(biāo)本中福爾馬林固定石蠟包埋活檢標(biāo)本中提取的腫瘤DNA進(jìn)行突變分析，結(jié)果顯示BRAF V600E突變14例（36.8%），ARAF突變1例。MAP2K1和MAP3K1基因未發(fā)現(xiàn)突變，表明BRAF V600E突變可能是預(yù)測LCH疾病進(jìn)展的一個(gè)重要標(biāo)志，并可作為疾病復(fù)發(fā)和多系統(tǒng)疾病的靶向治療候選。有研究發(fā)現(xiàn)，LCH中第二常見的突變基因是MAP2K1，也是MAPK通路的成員之一[5]，稱為MEK1，位于BRAF下游，參與ERK1和ERK2的活化。基于上述研究發(fā)現(xiàn)，在2016年修訂的組織細(xì)胞學(xué)會(huì)分類中將LCH 定義為炎性髓樣腫瘤[6]。自從在LCH中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變后，基因測序技術(shù)的進(jìn)展揭示了幾個(gè)驅(qū)動(dòng)突變，并解決了LCH的分子病理生理學(xué)問題。目前廣泛認(rèn)為LCH是一個(gè)炎性腫瘤和單克隆過程。

2臨床表現(xiàn)

LCH 患者一般分為單系統(tǒng)LCH（single system，SS-LCH）和多系統(tǒng)LCH（multi system，MS-LCH）。MS-LCH根據(jù)是否累及風(fēng)險(xiǎn)器官可分為高危型LCH（累及肝、脾和骨髓）和低危型LCH。LCH患者的臨床表現(xiàn)與其病變年齡、細(xì)胞增生程度、累及組織和器官有關(guān)。LCH的臨床表現(xiàn)多種多樣，從可以自行緩解的單一器官疾病，到可能導(dǎo)致死亡的全身性和侵襲性疾病。任何器官都可以單獨(dú)或聯(lián)合受累，但骨骼和皮膚受累的頻率更高。骨骼損害可出現(xiàn)病程任何階段，病灶可單發(fā)或多發(fā)，淋巴結(jié)腫大多以頸部、腹股溝區(qū)易受累。肝臟受累可出現(xiàn)肝功能異常，肝脾腫大。胃腸道受累可出現(xiàn)嘔吐，腹瀉等。尿崩癥是LCH中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最常見的首發(fā)癥狀。孤立肺LCH（PLCH）是一種特殊類型的LCH，是成人患者最常見的臨床表現(xiàn)。目前研究表明[7]，孤立肺LCH與吸煙密切相關(guān);超過90%的患者是吸煙者，戒煙可以在不治療的情況下緩解病情。李建紅等[8]報(bào)道兒童LCH臨床表現(xiàn)，主要有皮損、骨損害、淋巴結(jié)腫大、尿崩癥等表現(xiàn)，其中75.0%患兒有皮膚損害。皮疹主要表現(xiàn)為丘疹、斑塊、結(jié)節(jié)和脂溢性濕疹樣損害兩類。皮損發(fā)生年齡1個(gè)月～1歲不等，因其皮膚損害表現(xiàn)多樣性，容易漏診誤診。LCH臨床表現(xiàn)可涉及多個(gè)相關(guān)學(xué)科，應(yīng)加強(qiáng)各學(xué)科間的交流、合作，以此提高LCH診斷水平。

3診斷

2009年診治指南指出，因?yàn)槠浔磉_(dá)標(biāo)記物（CD1a+/CD207+）和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)特有的Birbeck顆粒相似，電鏡下發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒即可診斷。目前LCH確診仍需進(jìn)行嚴(yán)格控制的免疫組織化學(xué)檢查，通常的免疫特征包括S100、CD1a和Langerin（CD207）的表達(dá)。趙麗等[9]報(bào)道兒童LCH皮損多樣性，出現(xiàn)較早，應(yīng)及時(shí)行皮膚活檢及免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)CD1a、Langerin、S-100均陽性。張麗麗等[10]報(bào)道LCH病理診斷中，Langerin、CD1a、S-100表達(dá)率均在90%以上，Langerin和CD1a敏感性高且特異性強(qiáng)，可為診斷提供重要價(jià)值。由于LCH可累及不易活檢的器官和組織，從而延遲診斷。通過非侵入性診斷操作從LCH患者外周血中提取的cfDNA中檢測到BRAF V600E突變。即所謂的“液體活檢”。液體活檢可以減輕這一困難，也有望成為新的研究熱點(diǎn)[11]。

4治療

4.1傳統(tǒng)聯(lián)合和化療方案 ?對于SS-LCH 的治療取決于發(fā)病部位，單系統(tǒng)皮膚受累的通過外用氮芥、糖皮質(zhì)激素和口服氨甲蝶呤取得較好療效。單灶性骨病變主要采用手術(shù)切除術(shù)或刮除術(shù)，對于MS-LCH或多發(fā)性骨病損的SS-LCH，強(qiáng)烈推薦全身治療。雖然目前還沒有確定標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但VP方案（長春堿和潑尼松龍聯(lián)合治療）可以作為對兒童LCH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。楊芳等[12]報(bào)道予潑尼松+長春地辛為基礎(chǔ)治療LCH患兒，臨床癥狀得到緩解。另有研究表明[13]接受長春堿+潑尼松龍治療的成人患者往往比兒童表現(xiàn)出更高的毒性，導(dǎo)致整體反應(yīng)較差。阿糖胞苷或克拉屈濱可作為其首選的一線治療。目前常用LCH 的化療方案包括國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的LCHⅠ～Ⅳ方案、日本的JLSG-96/02 方案和歐洲的DAL-HX83/DAL-HX90 方案等，有研究表明LCH-Ⅲ方案和國外方案的近遠(yuǎn)期療效相仿，與國外研究的有效率及生存率差異不大[14]。

4.2挽救性和免疫治療 部分LCH 患者在初始治療后2 年內(nèi)病灶復(fù)發(fā)，這類患者需要臨床醫(yī)生進(jìn)行長期隨訪。病灶的部位及對化療藥物敏感性和復(fù)發(fā)有密切關(guān)系。這類患者可考慮使用大劑量阿糖胞苷、克拉屈濱及氯法拉濱進(jìn)行挽救性治療。推薦克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷作為MS-LCH的一線治療方案。對于伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，原發(fā)或復(fù)發(fā)/難治性病例，克拉屈濱和阿糖胞苷因其血腦屏障穿透而優(yōu)先考慮[15]。Simko SJ等[16]報(bào)道克拉屈濱為基礎(chǔ)的治療方案使復(fù)發(fā)難治性 LCH 的總生存率明顯提高，可作為VP方案治療復(fù)發(fā)難治性LCH無效的替代治療。另有研究報(bào)道，阿糖胞苷聯(lián)合克拉屈濱治療高危多系統(tǒng)LCH，其有效率92%，5年生存率82%。氯法拉濱相較于克拉屈濱具有更強(qiáng)大的抗增殖和促凋亡作用，對克拉屈濱耐藥的難治性LCH 推薦使用氯法拉濱[17]。Berres ML等[18]報(bào)道對于克拉屈濱、阿糖胞苷治療無效的患兒，單用氯法拉濱使臨床癥狀獲持續(xù)緩解。甲氨蝶呤、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、強(qiáng)的松和博萊霉素對難治性LCH的短期化療效果尚可[19]。LCH中TNF-α是重要的炎癥細(xì)胞因子，TNF-α水平與LCH 疾病進(jìn)展密切相關(guān)。TNF-α抑制劑可減少血液循環(huán)水平的TNF-α，并能減少IL-6 和IL-1水平。通過抑制細(xì)胞TNF-α水平取得較好的效果。然而由于缺少大樣本數(shù)據(jù)的支持，該類藥物的有效性和安全性需要進(jìn)行更多臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

4.3骨髓移植 造血干細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖、分化為各系成熟血細(xì)胞的功能和自我分化能力，造血干細(xì)胞移植是指通過大劑量放化療或其他免疫抑制劑對移植受者進(jìn)行預(yù)先處理，清除受者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞、異常克隆細(xì)胞，阻斷發(fā)病機(jī)制，然后把自體或異體造血干細(xì)胞輸注給受者，使受者重新在體內(nèi)建立正常造血和免疫功能。骨髓造血干細(xì)胞移植治療適合于伴有危險(xiǎn)器官受累的難治性LCH，通過移植前預(yù)處理方案的強(qiáng)度分為清髓造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）與非清髓造血干細(xì)胞移植（non-myeloablative hematopoietic stem cell transplantation，NST）。Veys PA等[20]報(bào)道HSCT治療高危復(fù)發(fā)性LCH 患兒，可獲得可觀療效，但其并發(fā)癥多、病死率較高。由于移植較高的病死率，NST通過減低強(qiáng)度預(yù)處理可能成為補(bǔ)救性治療方法。最近研究發(fā)現(xiàn)RIC-HSCT治療高危組LCH 患兒，其生存率高于HSCT方案。Gabalec Filip等[21]報(bào)道1例患者在VP方案及克拉屈濱化療無效后接受HSCT治療，癥狀達(dá)到完全緩解?？梢娫煅杉?xì)胞移植是目前LCH 的理想治療方案，但其出現(xiàn)移植相關(guān)并發(fā)癥（感染、間質(zhì)性肺炎、器官衰竭、繼發(fā)性惡性腫瘤等）及移植相關(guān)致死率同樣不可忽視。目前HSCT方案強(qiáng)度的最佳選擇尚不確定。方案強(qiáng)度對移植效果影響的研究需通過更多臨床試驗(yàn)和研究中心探索，其有效性和安全性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.4靶向治療 ?由于對BRAF 、MAPK 及RAS-RAF-MEK-ERK 信號(hào)通路中基因靶點(diǎn)突變等研究增多，因此基因靶向治療成為LCH 的治療的新手段。其中BRAF 抑制劑威羅非尼應(yīng)用廣泛，威羅非尼是美國FDA批準(zhǔn)的第一種選擇性BRAF抑制劑，用于治療惡性黑色素瘤，盡管威羅非尼療效顯著，但有報(bào)道其導(dǎo)致鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展等嚴(yán)重不良事件，并且大多數(shù)患者在停止治療后早期復(fù)發(fā)。閆美玲等[22]研究顯示，BRAF V600E抑制劑治療小兒LCH，治療后分子生物學(xué)、臨床癥狀得到完全緩解，但需注意治療期間加強(qiáng)護(hù)理，以防出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。最近Diamond EL等[23]報(bào)道威羅非尼治療22例埃爾德海姆-切斯特病患者和4例LCH患者，2年無進(jìn)展生存率為86%，總生存率為96%，沒有患者在最佳反應(yīng)點(diǎn)出現(xiàn)病情進(jìn)展，但所有患者都出現(xiàn)不良事件，迫使劑量減少或停止治療。因此在治療過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥、不良反應(yīng)同樣值得引起重視。而Papapanagiotou M等[24]的研究使用曲米替尼（一種MEK1/2抑制劑）成功治療MEK1突變的MS-LCH，然而停藥后皮損再發(fā)，需要再次治療。同樣由于缺少大樣本數(shù)據(jù)的支持，對于靶向藥物的遠(yuǎn)期有效性和安全性仍需要更多臨床試驗(yàn)證據(jù)。

5預(yù)后

LCH 的預(yù)后與患者發(fā)病年齡、受累系統(tǒng)范圍及初期療效有關(guān)。發(fā)病年齡越小，受累系統(tǒng)越多，預(yù)后越差。有研究顯示2歲以下兒童易發(fā)生多系統(tǒng)和風(fēng)險(xiǎn)器官受累，80.0%患兒多系統(tǒng)受累，55.0%患兒伴風(fēng)險(xiǎn)器官受累，且預(yù)后差[10]。英國研究中心納入70例LCH患者，平均觀察時(shí)間12年，觀察到LCH相關(guān)的后遺癥占56%，在多系統(tǒng)疾病和復(fù)發(fā)的患者中更為常見，早期診斷LCH患者10后年仍可出現(xiàn)神經(jīng)后遺癥，嚴(yán)重的神經(jīng)后遺癥導(dǎo)致患者極度虛弱，復(fù)發(fā)多數(shù)發(fā)生在診斷后的3年內(nèi)。復(fù)發(fā)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損害以及放療治療與較高的后遺癥發(fā)生率有關(guān)。長期隨訪對優(yōu)化患者預(yù)后至關(guān)重要，同時(shí)進(jìn)一步研究LCH的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療，是保證預(yù)后的關(guān)鍵[25]。

6總結(jié)與展望

LCH的發(fā)病機(jī)制與RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路相關(guān)，目前認(rèn)為是炎性髓系腫瘤。LCH的臨床表現(xiàn)多樣性，容易誤診漏診，需及時(shí)完善相關(guān)檢查。對于診斷而言，病檢發(fā)現(xiàn)Langerin仍是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)，液體活檢的診斷價(jià)值值得期待。多藥聯(lián)合化療是當(dāng)前主要治療手段，其療效得到肯定;靶向治療和骨髓造血干細(xì)胞移植等治療方法成為研究熱點(diǎn)，其相關(guān)并發(fā)癥、副作用不可忽視，仍需更多前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。對于SS-LCH 患者預(yù)后尚可，臨床報(bào)道的成功案例治療經(jīng)驗(yàn)值得借鑒。而MS-LCH 患者整體預(yù)后不佳，病死率高。仍需臨床工作者加強(qiáng)多學(xué)科合作、長期隨訪、積累病例資料，對于LCH 的診治和預(yù)后有重要作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Horibe K，Saito AM，Takimoto T，et al.Incidence and survival rates of hematological malignancies in Japanese children and adolescents（2006-2010）：based on registry data from the Japanese Society of Pediatric Hematology[J].Int J Hematol，2013，98（1）：74-88.

[2]Swerdlow SH，Campo E，Pileri SA，et al.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.In：Weiss LM，Jaffe R，F(xiàn)acchetti F，eds.WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[J].Blood，2016，127（20）：2375.

[3]Badalian-Very G，Vergilio J A，Degar B A，et al.recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis[J].Blood，2010，116（11）：1919-1923.

[4]Ozer Erdener，Sevinc Akin，Ince Dilek，et al.BRAF V600E Mutation： A Significant Biomarker for Prediction of Disease Relapse in Pediatric Langerhans Cell Histiocytosis[J].Pediatric and developmental pathology，2019，36（1）：69-86.

[5]Brown NA，F(xiàn)urtado LV，Betz BL，et al.High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis[J].Blood，2014，124（10）：1655-1658.

[6]Emile JF，Abla O，F(xiàn)raitag S，et al.Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages[J].Blood，2016，127（22）：2672-2681.

[7]Tazi A，de Margerie C，Naccache JM，et al.The natural history of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis：a prospective multicentre study[J].Orphanet J Rare Dis，2015，10（3）：30.

[8]李建紅，李萍，唐鵬躍，等.兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥20例臨床分析[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2018，32（6）：650-653.

[9]趙麗，趙林勝，蘇海輝，等.以皮疹為首發(fā)癥狀的兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥19例臨床病理分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2018，34（5）：550-552.

[10]張麗麗，劉玲，武強(qiáng)，等.15例兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥病理診斷及鑒別診斷[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（7）：817-821.

[11]KobayashiM，TojoA.Langerhans cell histiocytosis in adults：Advances in pathophysiology and treatment[J].Cancer Science，2018，109（12）：3707-3713.

[12]楊芳，王曉莉.兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].福建醫(yī)藥雜志，2018，40（5）：40-44，182.

[13]Tazi A，Lorillon G，Haroche J，et al.Vinblastine chemotherapy in adult patients with langerhans cell histiocytosis：a multicenter retrospective study[J].Orphanet J Rare Dis，2017，12（1）：95.

[14]劉玉潔，劉煒，陶箐，等.30例高危多系統(tǒng)性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的臨床病理特征并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].臨床與病理雜志，2018，38（10）：2094-2101.

[15]Héritier S，Hélias-Rodzewicz Z，Lapillonne H，et al.Circulating cellfree BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis[J].Br J Haematol，2017，178（3）：457-467.

[16]Simko SJ，McClain KL，Allen CE.Up-front therapy for LCH：is it time to test an alternative to vinblastine/prednisone[J].Br J Haematol，2015，169（2）：299-301.

[17]Craig Erker，Paul Harker-Murray，Julie-An Talano.Usual and unusual manifestations of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and langerhans cell histiocytosis[J].The Pediatric Clinics of North America，2017，64（1）：91-109.

[18]Berres ML，Lim KP，Peters T，et al.BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups[J].J Exp Med，2015，212（2）：281.

[19]Derenzini E，Stefoni V，Pellegrini C，et al.High efficacy of the MACOP-B regimen in the treatment of adult Langerhans cell histiocytosis，a 20 year experience[J].BMC Cancer，2015，15（1）：879.

[20]Veys PA，Nanduri V，Baker KS，et al.Haematopoietic stem cell transplantation for refractory langerhans cell histiocytosis：outcome by intensity of conditioning[J].Br J Haemato，2015，169（5）：711-718.

[21]Gabalec Filip，imkoviMartin，Zavelová Alběta，et al.Treatment of Multifocal Multisystem BRAF Positive Langerhans Cell Histiocytosis with Cladribine，Surgery and Allogenic Stem Cell Transplantation[J].Acta medica，2017，60（4）：152-156.

[22]閆美玲，張萌，黃琳，等.BRAF V600E抑制劑治療小兒朗格罕斯組織細(xì)胞增生癥的臨床分析[J].中國新藥雜志，2019，28（7）：886-890.

[23]Diamond EL，Subbiah V，Lockhart AC，et al.Vemurafenib for BRAF V600-Mutant Erdheim-Chester Disease and Langerhans CellHistiocytosis：analysis of data from the histology-independent，phase 2，open-label VEBASKET Study[J].JAMA Oncol，2018（4）：384-388.

[24]Papapanagiotou M，Griewank KG，Hillen U，et al.Trametinibinduced remission of an MEK1-mutated langerhans cell histiocytosis[J].JCO Precis Oncol，2017（1）：1-5.

[25]Chow TW，Leung WK，Cheng FWT，et al.Late outcomes in children with Langerhans cell histiocytosis[J].Archives of Disease in Childhood，2017，102（9）：830-835.