馬洪穎，李瑜霞，李永秋，劉春芹，張冬森，王麗英，高軒，高海鳳，付子娟

血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）包括非癡呆性血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和血管性癡呆（vascular dementia，VD）[1]。VCIND是VCI的早期階段，其中約50%會在5年內(nèi)進(jìn)展為癡呆[2]。目前的研究表明，多種因素可以影響VCI的發(fā)生、發(fā)展。VD尚缺乏有效的治療方法，但又是唯一可以預(yù)防的癡呆，對VCIND進(jìn)行早期危險因素干預(yù)可以預(yù)防VD的出現(xiàn)和進(jìn)展。因此，對VCIND影響因素的研究具有重要意義，可為預(yù)防VD的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)入組2014年1月-2016年1月在唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的VCIND患者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲，②診斷為VCIND。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重失語或意識障礙不能正常交流的患者；②腫瘤、心肺等臟器衰竭疾?。虎塾虚L期酗酒史；④有精神性疾病；⑤血管因素以外所致的認(rèn)知障礙；⑥顱腦的非血管性疾患如腦積水、顱內(nèi)腫瘤、癲癇等；⑦已達(dá)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。

對照組選取同時期認(rèn)知正常的住院患者，性別、年齡、受教育程度等與研究組匹配。

VCIND診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2007年中國血管性認(rèn)知功能損害專家共識的定義[3]：不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn)；認(rèn)知損害被認(rèn)為是血管性（有腦血管病危險因素或腦血管病的存在），有突然起病、階梯樣病程、斑片狀認(rèn)知損害的證據(jù)；有動脈粥樣硬化的證據(jù)、局灶性體征和影像學(xué)證據(jù)；有腦血管病危險因素，但不含僅有血管性危險因素，而無梗死或缺血性體征者。

按照中國血管性認(rèn)知功能損害專家共識，對患者采用簡明精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分來界定認(rèn)知障礙程度。MMSE評分在27～30分為正常；＜27分為認(rèn)知功能障礙；≤17分（文盲）、≤20分（小學(xué)）、≤24分（初中以上）為癡呆[4]。MoCA評分在27～30分為正常，＜27分為認(rèn)知功能障礙，MoCA評分≤13分（文盲）、≤19分（小學(xué)畢業(yè)）、≤24分（初中畢業(yè)及以上）為癡呆[5]。本研究以MMSE進(jìn)行初篩，以MoCA評分為主判斷認(rèn)知障礙的程度，介于正常與癡呆之間者為VCIND。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 登記兩組患者的性別、年齡、文化程度等一般信息；記錄血管危險因素：高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙、飲酒、既往卒中病史。

危險因素相關(guān)定義：①高血壓：非同日靜息狀態(tài)下兩次收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg或已開始服用降壓藥物[6]。②糖尿?。禾悄虿“Y狀及兩次以上的快速空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dl）或兩次以上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dl），或已經(jīng)開始胰島素、口服降糖藥或單純飲食控制治療的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病[7]。③冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。杭韧行募」Ｋ馈⑿慕g痛、冠狀動脈血管成形術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)史[8]。④吸煙：患者吸煙平均每日≥10支并超過5年或已戒煙但未超過5年[9]。⑤飲酒：每日酒精攝入量≥24 g/d[10]。⑥卒中病史：包括缺血性卒中和出血性卒中[11]。

1.2.2 實驗室和影像學(xué)檢查 所有患者空腹12 h后清晨采集靜脈血，送醫(yī)院檢驗科1 h內(nèi)完成離心，并于6 h內(nèi)進(jìn)行測定。OLYMPUS AU-400全自動生化分析儀進(jìn)行血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、同型半胱氨酸檢測；采用放射免疫法檢測促甲狀腺激素（thyrotropic hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free tetraiodothyronine，F(xiàn)T4）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）水平。

入院后1周內(nèi)完成經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）、頸動脈超聲、頭計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、頭磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，了解動脈硬化、顱內(nèi)外血管及顱內(nèi)病變情況，以除外其他原因引起的認(rèn)知障礙。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 18.00進(jìn)行處理，計量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的用表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間的比較采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗；對單因素分析中P＜0.05者納入Logistic回歸方程進(jìn)行多因素分析。以a=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 本研究共納入VCIND組患者115例，男性75例，女性40例，年齡60～87歲，平均（69.52±6.43）歲；對照組147例，男性86例，女性61例，年齡60～88歲，平均（69.41±6.27）歲。

兩組在年齡、性別、糖尿病病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、吸煙、飲酒等方面無顯著差異。VCIND組中高血壓病史及卒中病史所占比例顯著高于對照組。VCIND組患者空腹血糖、同型半胱氨酸、甘油三酯水平明顯高于對照組。兩組間總膽固醇、低密度脂蛋白無顯著性差異。VCIND組中FT3顯著低于對照組，兩組TSH、FT4、T3、T4水平無顯著差異（表1）。

2.2 多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析顯示卒中病史、同型半胱氨酸、血糖水平是VCIND的獨立危險因素，而FT3是VCIND的保護(hù)性因素（表2）。

3 討論

隨著老齡化的增加，腦血管病在逐年增加。腦血管病所致的認(rèn)知障礙，特別是輕度認(rèn)知障礙易被臨床醫(yī)師忽略，延誤患者的最佳治療時機(jī)。因此，確定并早期干預(yù)VCIND的危險因素就變得至關(guān)重要[12]。

有研究顯示，卒中的次數(shù)越多、梗死面積越大及額顳部、丘腦部位梗死更易引起認(rèn)知障礙[13]。本研究也顯示，卒中病史是VCIND的獨立危險因素，因此，對腦血管病的危險因素進(jìn)行早期干預(yù)和控制，降低卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)率，從理論上可以降低VCIND的風(fēng)險。

有研究證實，輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為癡呆與高同型半胱氨酸血癥（homocysteinemia）存在相關(guān)性[14]。本研究中也發(fā)現(xiàn)VCIND患者同型半胱氨酸（Hcy）水平顯著高于認(rèn)知功能正常者，而且高Hcy是VCIND的獨立危險因素。既往研究顯示Hcy可與低密度脂蛋白形成復(fù)合物被動脈壁巨噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)動脈硬化[15-16]。另外，Hcy升高會抑制谷胱甘肽的合成與作用，影響細(xì)胞的正常發(fā)育和分化作用，加重神經(jīng)細(xì)胞萎縮，特別是海馬溝回的萎縮[17-18]。Hcy還可以激活N-甲基-D-天門冬氨酸鹽的神經(jīng)細(xì)胞毒性，也可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡[19]。以上機(jī)制均可能與高Hcy血癥影響患者的認(rèn)知功能有關(guān)。

既往研究認(rèn)為糖尿病是卒中后認(rèn)知障礙的危險因素[20-22]。本研究未發(fā)現(xiàn)VCIND與糖尿病病史有關(guān)，但卻發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平是VCIND的獨立危險因素。因此，認(rèn)為當(dāng)患者出現(xiàn)空腹血糖異?；蛱悄土慨惓r，血管很可能已經(jīng)出現(xiàn)病變，并伴有認(rèn)知障礙的發(fā)生。因此，對于無糖尿病病史，但空腹血糖偏高，特別是糖耐量異常的患者要給予足夠的認(rèn)識，早期進(jìn)行干預(yù)并定期進(jìn)行認(rèn)知功能的檢測。同時對于VCIND患者，我們應(yīng)該更加積極地降糖治療，嚴(yán)格控制血糖。

表1 VCIND組與對照組一般資料比較

表2 Logistic回歸分析

甲狀腺激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)展和維持正常功能密切相關(guān)，其促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞的分化及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形成，對促進(jìn)及維持學(xué)習(xí)、記憶等高級認(rèn)知活動極為重要[23]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，大鼠腦梗死后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙與低FT3相關(guān)，而缺血早期給予甲狀腺激素干預(yù)，對于大鼠的短時記憶減退有預(yù)防和改善作用[24]。本研究表明，VCIND患者TSH水平呈下降趨勢，F(xiàn)T3低于認(rèn)知功能正常者，多因素分析結(jié)果顯示FT3是VCIND的保護(hù)因素。

本研究樣本量小，選擇的住院患者多伴有不同的基礎(chǔ)疾病，這些因素都可能會造成結(jié)果的偏移，后期研究將改進(jìn)這些問題，并對本研究顯示的初步結(jié)果進(jìn)行更深入的分析。

1 Gorelick PB，Pantoni L.Advances in vascular cognitive impairment[J].Stroke，2013，44：307-308.

2 Jiang B，Ding C，Yao G，et al.Polysomnographic abnormalities in patients with vascular cognitive impairment-no dementia[J].Sleep Med，2013，14：1071-1075.

3 血管性認(rèn)知功能損害專家共識組.2007年血管性認(rèn)知功能損害的專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46：1052-1055.

4 張振鑫，洪霞，李輝，等.北京城鄉(xiāng)55歲或以上居民簡易智能狀態(tài)檢查測試結(jié)果的分布特征[J].中華神經(jīng)科雜志，1999，32：149-153.

5 Lu J，Li D，Li F，et al.Montreal Cognitive Assessment in detecting cognitive impairment in Chinese elderly individuals：A population-based study[J].J Geriatrir Psychiatry Neurol，2012，24：184-190.

6 陳改玲，劉國仗.關(guān)于高血壓定義與分類的修訂建議[J].中華老年多器官疾病雜志，2003，16：256-258.

7 Word Health Organizanion.Definition and diagnosis of diabetes mellitus an intermediate hyperglycemia：Report of a WHO/IDF consultation[C].Geneva：Word Health Organizanion，2006.

8 Turan TN，Makki AA，Tsppidi S，et al.Risk factors associated with severity and location of intracranial arterial stenosis[J].Stroke，2010，41：1636-1640.

9 Sutton JD，Ranney LM，Wilder RS，et al.Environmnetal tobacco smoke and periodontitis in U.S.nonsmokers[J].J Dent Hyg，2012，86：185-194.

10 Erwin BL，Slaton RM.Varenicline in the treatment of alcohol use disorders[J].Ann Pharmacother，2014，48：1445-1455.

11 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48：246-248.

12 曾瑞，李春芳，劉蕾，等.急性缺血性卒中患者血管性認(rèn)知障礙及其亞型的相關(guān)因素分析[J]，中國卒中雜志，2016，11：255-261.

13 Jellinger KA.Understanding the pathology of vascular cognitive impairment[J].J Neurol Sci，2005，229：57-63.

14 Shankle WR，Hara J，Barrentine LW，et al.Cerefolin NAC therapy of hyperhomocysteinemia delays cortical and white matter atrophy in Alzheimer’s disease and cerebrovascular disease neurologic disorder：a review[J].J Alzheimers Dis，2016，54：1073-1084.

15 李榮娟，閆福嶺.高同型半胱氨酸血癥在老年性癡呆發(fā)病中的作用[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2005，33：195-198.

16 Solfrizzi V，D Introno A，Colaciccp AM，et al.Circulating biomarkers of cognitive decline and dementia[J].Clin Chim Acta，2006，364：91-112.

17 Guidi J，Galimbert D，Lonati S，et al.Oxidative imbalance in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Aging，2006，27：262-269.

18 Kruamn II，Kumaraverl TS，Lohani A，et al.Folic acid deficiency and homocysteine impair DNA repair in hippocampal neurons and sensitize them to amyloid toxicity in experimental models of Alzheimer’s disease[J].J Netrosci，2002，22：1752-1762.

19 Shi Q，Savage JE，Hufeisen SJ，et al.L-Homocysteine sulfinic acid and other acidic homocysteine derivatives are potent receptor selective metabotropic glutamate receptor agonists[J].J Phamacol Exp Ther，2003，305：131-142.

20 Eronica H，Luis F，Mala BI，et al.The absence of ABCAI1 decreases soluble ApoE levels but does not diminish amyloid deposit in murine models of Alzheimer disease[J].J Biol Chem，2005，280：43 243-43 256.

21 Gudala K，Bansal D，Schifano F，et al.Diabetes mellitus and risk of dementia：A meta-analysis of prospective observational studies[J].J Diabetes Investig，2013，4：640-650.

22 Bornstin NM，Brainin M，Guekht A，et al.Diabetes and the brain：issues and unmet needs[J].Neurol Sci，2014，35：995-1001.

23 Miller KJ，Parsons TD，Whybrow PC，et al.Verbal memory retrieval deficits associated with untreated hypothyroidism[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2007，19：132-136.

24 王群，李永軍.慢性缺血性大鼠認(rèn)知功能障礙與甲狀腺激素及其受體的關(guān)系[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，3：132.