王鑫鑫 黃彥紅 李靜 倪佳 董爽

出生缺陷指出生前已經(jīng)存在(在出生前或出生后數(shù)年內(nèi)發(fā)現(xiàn))的結(jié)構(gòu)或功能異常，包括先天畸形、生長(zhǎng)發(fā)育障礙、智力障礙、代謝性疾病等[1]。出生缺陷是導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、新生兒殘疾與死亡的主要原因，嚴(yán)重影響出生人口素質(zhì)及人類壽命，給社會(huì)和家庭都帶來(lái)了沉重的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國(guó)是出生缺陷高發(fā)國(guó)家，且發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)圍產(chǎn)兒出生缺陷發(fā)生率從1996年的87.3/萬(wàn)上升到2014年的157.03/萬(wàn)。全國(guó)出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%，每年新增出生缺陷數(shù)約90萬(wàn)例。因此，了解出生缺陷的影響因素，從病因上著手預(yù)防及防止出生缺陷的發(fā)生，降低出生缺陷發(fā)生率，是控制出生缺陷的重要手段。

出生缺陷的致病因素繁多，且病因復(fù)雜，大部分出生缺陷不能歸咎于單一的影響因素，而是多種因素共同作用的結(jié)果。目前的研究，可把影響因素歸于以下幾類：遺傳因素(基因突變、染色體畸變)、環(huán)境因素(物理、化學(xué)、生物因素等)、母體因素或以上因素共同作用。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外出生缺陷相關(guān)因素綜述如下。

1 遺傳因素

一般認(rèn)為，遺傳缺陷包括單基因、多基因遺傳缺陷、染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常。

1.1 單基因缺陷是指由于常染色體或性染色體上攜帶的等位基因，遵循孟德?tīng)柖?，均分為顯性遺傳和隱性遺傳。在人群中發(fā)病率較低，多呈現(xiàn)家族傳遞格局，且再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。黃玲莉[2]報(bào)道過(guò)的先天性靜止性夜盲癥(小口氏病型)，為SAG基因上第8外顯子雜合性無(wú)意義突變c.577C＞T；pR193X及包括第2外顯子在內(nèi)的雜合性缺失所致，為常染色體隱性遺傳病。地中海貧血是我國(guó)兩廣地區(qū)一種常見(jiàn)的常染色體隱性單基因遺傳病,特別是廣西當(dāng)?shù)厝巳旱刎毣驍y帶率高達(dá)24.5%[3]。先天性白內(nèi)障也是單基因遺傳性疾病，有三種不同的遺傳方式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體連鎖遺傳，而其中常染色體顯性遺傳是先天性白內(nèi)障最常見(jiàn)的遺傳方式[4]。

1.2 多基因缺陷多基因遺傳病是多對(duì)微效基因協(xié)同作用并與環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的疾病，與單基因疾病相比，多基因疾病涉及的易感基因數(shù)量多，發(fā)病原因也更為復(fù)雜。研究證實(shí)，先天性心臟病的發(fā)生與多基因遺傳病有關(guān)，心臟發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子NKX2.5、GATA4、TBX53三者相互影響，任何一個(gè)基因的突變都可能引起常見(jiàn)的心臟畸形[5]。而唇腭裂某些型也屬于多基因遺傳缺陷，徐敏等[6]人的研究顯示，rs3733336基因多態(tài)性位點(diǎn)與非綜合征型唇腭裂易感性存在相關(guān)性。

1.3 染色體畸變包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常。如人們較為熟知的唐氏綜合征即為多出一條第21號(hào)染色體，同樣發(fā)病率較高的染色體數(shù)目異常還有18-三體綜合征、13-三體綜合征，由于遺傳信息的大量丟失這些疾病都出現(xiàn)一系列明顯的臨床癥狀。Turner綜合征是缺少一條X染色體造成的相關(guān)癥狀，國(guó)外研究用患Turner綜合征女性胎兒羊水上層清液分析游離RNA的基因表達(dá)，與正常女嬰相比有470個(gè)基因表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，涉及到血液、免疫系統(tǒng)的差異最顯著，可能引起早發(fā)性自身免疫功能障礙[7]。染色體結(jié)構(gòu)異常則包括染色體的斷裂、缺失、異位、重復(fù)等，這些異常會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成不良影響，引起流產(chǎn)、死胎和出生缺陷等[8-9]。

2 環(huán)境因素

2.1 物理因素與出生缺陷相關(guān)的物理因素有放射線、電磁輻射、高溫、噪聲等。放射線與出生缺陷的發(fā)生有關(guān)，X線、α、β、γ射線等均有致畸作用，且發(fā)生出生缺陷的幾率與放射線劑量呈正相關(guān)，在妊娠早期如大劑量照射可能導(dǎo)致流產(chǎn)、出生缺陷等不良妊娠結(jié)局[10]。高溫可能也是出生缺陷的危險(xiǎn)因素，國(guó)外有研究顯示當(dāng)體溫超過(guò)38.5 ℃持續(xù)＞1 d以上，由高熱誘發(fā)的出生缺陷的發(fā)生率可達(dá)5%～7%，孕早期高熱還與唇裂、唇腭裂的發(fā)生相關(guān)，而退熱藥和葉酸或多種維生素可以對(duì)抗高熱的致畸作用[11]。孕早期孕婦存在高熱史可能導(dǎo)致子代發(fā)生出生缺陷尤其是神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、特別是右側(cè)阻塞性先心病，孕期環(huán)境高溫與先天性白內(nèi)障相關(guān)[12-14]。孕期受到噪音污染是子代發(fā)生先天性心臟病的危險(xiǎn)因素[15]。隨著科技的發(fā)展，電腦、電視、手機(jī)等電子產(chǎn)品使用的普及，電磁輻射也成為不可忽視的影響因素。胡繼宏等[16]觀察到孕期接觸低頻電磁輻射是出生缺陷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，孕期接觸低頻電磁輻射會(huì)使出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)增加5.68倍。

2.2 化學(xué)因素與出生缺陷相關(guān)的化學(xué)因素有空氣污染、金屬及非金屬毒物、藥物、激素等。

2.2.1 空氣污染近年來(lái)，空氣污染對(duì)出生缺陷的影響是個(gè)比較新的研究方向，受到越來(lái)越多的關(guān)注，相應(yīng)研究也隨之增多。隨著工業(yè)化進(jìn)程推進(jìn)，空氣污染物急劇增多，有研究顯示妊娠第1個(gè)月暴露于二氧化氮(NO2)是出生缺陷發(fā)生的危險(xiǎn)因素，產(chǎn)婦妊娠前3個(gè)月及圍妊娠期暴露于NO2空氣污染物，發(fā)生先天性心臟病、肢體短縮、多指(趾)畸形的幾率增加[17]。張亞娟等[18]研究提示妊娠早期是空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤2.5 μm的顆粒物(PM2.5)、空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤10 μm的顆粒物(PM10)、二氧化硫(SO2)對(duì)出生缺陷產(chǎn)生影響的關(guān)鍵窗口期,妊娠晚期是NO2、CO對(duì)出生缺陷產(chǎn)生影響的關(guān)鍵窗口期。臺(tái)灣的一個(gè)研究提示孕早期接觸濃度較高的O3和PM10與房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生相關(guān)[19]。另有研究提示PM10和交通尾氣密度增長(zhǎng)與肺動(dòng)脈狹窄和室間隔缺損的發(fā)生可能相關(guān)[20]。室內(nèi)空氣污染近年來(lái)也逐漸受到關(guān)注，裝修裝飾材料中含有大量的甲醛、甲苯等物質(zhì)，對(duì)室內(nèi)空氣造成污染，孕前6個(gè)月和孕早期有過(guò)家庭裝修史可能與出生缺陷的發(fā)生有關(guān)[21]。

2.2.2 金屬及非金屬毒物重金屬是一類毒性很大的無(wú)機(jī)污染物, 周圍環(huán)境中重金屬暴露對(duì)胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育有影響，鉛、鎘、砷、汞攝入過(guò)多而鋅、鈣、銅等元素缺乏均會(huì)導(dǎo)致出生缺陷,元素間的交互作用也會(huì)影響妊娠結(jié)局[22]。有機(jī)磷農(nóng)藥暴露與胎兒神經(jīng)管畸形、內(nèi)臟畸形等出生缺陷有關(guān)[23]。

2.2.3 藥物由于胎盤特殊的生理結(jié)構(gòu)，大部分藥物可以通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對(duì)胎兒產(chǎn)生影響，因而孕期不能隨意用藥，國(guó)內(nèi)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)研究藥物對(duì)胎兒的影響，建立各種藥物風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估體系[24]。抗癲癇藥物可導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限、小頭畸形、先天性心臟病、尿道下裂等出生缺陷[25]。而懷孕早期使用抗甲狀腺藥物如甲巰基咪唑及其前體藥物卡比馬唑和丙基硫氧嘧啶會(huì)增加出生缺陷發(fā)生率，其高風(fēng)險(xiǎn)期處于懷孕6～10周內(nèi)[26]。

2.3 生物因素生物因素主要是病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)等微生物感染。孕早期感染更易致胎兒出生異常，是造成出生缺陷的重要原因之一。人類巨細(xì)胞病毒、弓形體、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒是被公眾較為熟知的致畸因素。最先在非洲流行的Zika病毒感染與不良妊娠和分娩結(jié)果最明顯的是小頭畸形和其他嚴(yán)重的大腦異常[27]。人類巨細(xì)胞病毒母體感染往往導(dǎo)致病毒傳播，導(dǎo)致嬰兒可以永久性的神經(jīng)缺陷和耳聾。先天性感染也會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎盤運(yùn)輸?shù)娜毕輀28]。衣原體感染可以增加子代發(fā)生青紫型先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

3 母體因素

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明母親的年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、患病情況、健康狀況、生活習(xí)慣、孕產(chǎn)次、職業(yè)等一般因素與出生缺陷的發(fā)生密切相關(guān)。生育年齡＞35周歲，生育缺陷兒的風(fēng)險(xiǎn)增加，日本有研究發(fā)現(xiàn)，染色體異常的患病率在生育年齡母親＞35周歲和＞40歲都會(huì)有一個(gè)顯著的提高[30]。患有慢性病、妊娠合并癥、并發(fā)癥等，可影響妊娠結(jié)局。母親糖尿病合并妊娠或妊娠期糖尿病，子代患出生缺陷尤其是先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加。不良的生活習(xí)慣也對(duì)胎兒發(fā)育有影響，母親孕期飲酒均會(huì)增加出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而孕期吸煙同樣會(huì)增加如先心病、肌肉骨骼缺陷、肢體缺如、畸形足、顱縫早閉、面部缺陷、胃腸缺陷、腹裂、肛門閉鎖、隱睪等多種出生缺陷的發(fā)生率。圍孕期及圍產(chǎn)期心理方面的影響因素越來(lái)越受到人們重視，母親孕期心理(精神)異常會(huì)增加出生缺陷發(fā)生的危險(xiǎn)，緊張、焦慮、抑郁、敏感等異常心理時(shí)可以引起代謝異常、神經(jīng)內(nèi)分泌失衡等不良影響，嚴(yán)重影響新生兒健康[31]。

綜上，出生缺陷的致病因素繁多且復(fù)雜，因此，積極地進(jìn)行科學(xué)研究，查找出影響出生缺陷的相關(guān)因素及作用機(jī)制，有針對(duì)性的加以預(yù)防和干預(yù)，是控制出生缺陷的根本措施，但因其混雜因素太多，所以，研究難度大，需要幾代人不懈努力！目前，控制和減少出生缺陷是通過(guò)三級(jí)預(yù)防措施進(jìn)行的，當(dāng)已經(jīng)發(fā)生出生缺陷時(shí)及時(shí)給以篩查和干預(yù)治療，最大限度的降低新生兒的死亡率，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高出生人口素質(zhì)，實(shí)現(xiàn)我國(guó)人口、資源、環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展。

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