人免疫缺陷病毒(HIV)如何逃逸感染個體的免疫監(jiān)視，并在宿主體內(nèi)建立長效的感染，一直是國際學(xué)術(shù)界研究的熱點和難點。人體的天然免疫系統(tǒng)中存在一系列能夠抑制HIV復(fù)制的限制性因子，但這些限制性因子的抗病毒功能通常能夠被病毒相關(guān)蛋白所拮抗。絲氨酸整合因子(Serinc)家族蛋白是2015年報道的新型宿主限制性因子，其對HIV的限制性作用可被不同逆轉(zhuǎn)錄病毒的相關(guān)蛋白(包括HIV-1的Nef、鼠白血病病毒的glycoGag和馬傳染性貧血病毒的S2)所拮抗，其背后的機制仍不完全清楚。

HIV-1在感染細(xì)胞內(nèi)的組裝過程中，可將細(xì)胞中天然存在的Serinc5(Serinc家族成員之一)裝配到病毒粒子中，組裝了Serinc5的病毒粒子的囊膜糖蛋白與靶細(xì)胞膜融合的能力大大減弱，Serinc5由此抑制了病毒的感染和復(fù)制。哈爾濱獸醫(yī)研究所重要人獸共患病與烈性外來病研究團隊鄭永輝小組先前報道了HIV的Nef蛋白拮抗Serinc5的分子機制。近日，這一小組在 《Journal of Virology》上報道了鼠白血病病毒的glycoGag拮抗Serinc5的機理。

Serinc5是多重跨膜蛋白，而glycoGag能夠?qū)⒓?xì)胞膜表面的Serinc5重定位到細(xì)胞質(zhì)中，并與細(xì)胞內(nèi)體的標(biāo)志蛋白Rab5/7/11發(fā)生共定位，提示glycoGag通過內(nèi)體-溶酶體途徑介導(dǎo)的降解機制將Serinc5所降解。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，glycoGag的36YXXL39基序以及第31位的脯氨酸和第63位的精氨酸在Serinc5的內(nèi)化和降解過程中發(fā)揮重要作用，且glyco-Gag利用細(xì)胞網(wǎng)格蛋白相關(guān)接頭蛋白AP-2通路介導(dǎo)Serinc5的內(nèi)吞和隨后的降解。深入研究發(fā)現(xiàn)，Serinc5的降解依賴其泛素化修飾，K48和K63的多聚泛素化修飾同時參與了Serinc5的降解，且Serinc5的泛素化修飾很可能并不依賴于glycoGag。為了深入闡明glycoGag拮抗Serinc的機理，研究發(fā)現(xiàn)glycoGag很可能利用與降解人Serinc5相似的機制降解小鼠 Serinc1、Serinc2和 Serinc3，表明 glycoGag對Serinc蛋白家族的拮抗機理在不同物種之間是保守的。

這一研究與該小組之前的研究結(jié)果共同闡明了HIV-1和鼠白血病病毒兩種逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)附屬蛋白拮抗Serinc5的詳細(xì)機制，并清晰地表明：不同病毒拮抗Serinc5的分子機制存在明顯的共性，即(1)它們都通過下調(diào)細(xì)胞表面的Serinc5表達(dá)實現(xiàn)抑制其功能的目的(因為Serinc5必須在細(xì)胞膜上表達(dá)才能被組裝到病毒粒子中)；(2)它們都依賴Rab蛋白、通過AP-2通路將Serinc5運輸至細(xì)胞內(nèi)體中，以此觸發(fā)溶酶體降解；(3)它們對于Serinc5的降解都依賴于泛素。HIV的附屬蛋白包括包括HIV-1的Nef、Vif、Vpr、Vpu和 HIV-2的 Vpx，而 Nef是最后一個被發(fā)現(xiàn)能夠拮抗特定宿主限制性因子的附屬蛋白。由于先前發(fā)現(xiàn)的那些HIV附屬蛋白及與其相對應(yīng)宿主限制性因子的相關(guān)研究極大的促進(jìn)了HIV病毒學(xué)及免疫學(xué)的發(fā)展，因此研究Serinc與病毒蛋白相互對抗的機理具有重要的引領(lǐng)意義，同時深入研究不同逆轉(zhuǎn)錄病毒拮抗Serinc的共用機制將為開發(fā)新的抗病毒制劑提供理論支撐。

評述論文來源：Li Sun-an,Ahmad Iqbal,Shi Jing,et al.Murine leukemia virus glycosylated Gag reduces murine SERINC5 protein expression at steady-state levels via endosome/lysosome pathway to counteract the SERINC5 antiretroviral activity[J].J Virol,2018 Oct 24.pii:JVI.01651-18.DOI:10.1128/JVI.01651-18.