閆文茹+孫李丹

【摘 要】胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是小腸L細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性活性多肽，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，具有降低血糖作用。與口服糖尿病治療藥物相比，GLP-1優(yōu)點(diǎn)突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的發(fā)生、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能等。因此，以GLP-1為研究對象，開發(fā)糖尿病治療藥物具有良好的前景。本文就筆者在長效多肽GLP-1受體激動劑的研究過程中就胰高血糖素樣肽-1及其受體激動劑治療2型糖尿病的研究進(jìn)展進(jìn)行了闡述，為后續(xù)的進(jìn)一步開發(fā)研究提供了思路。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。灰雀哐撬貥与?1；GLP-1受體激動劑

中圖分類號： R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A 文章編號： 2095-2457（2017）32-0009-004

【Abstract】Glucagon-like peptide-1 （GLP-1） is an endogenous active peptide secreted by small intestine L cells and promotes insulin secretion in a glucose-dependent manner with a hypoglycemic effect. Compared with oral diabetes treatment， GLP-1 has the following advantages： good blood sugar control， avoidance of hypoglycemia， protection of pancreatic β-cell function and etc. Therefore， taking GLP-1 as the research object， development of diabetes therapeutic drugs has a good prospect. In this paper， the authors have described the process of research on glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus for further follow-up study.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus； Glucagon-like peptide-1； GLP-1 receptor agonist

0 前言

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，肥胖、高脂血癥和糖尿病等代謝疾病的發(fā)病率逐年升高，尤其是糖尿病，隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能出現(xiàn)損傷直至凋亡，嚴(yán)重危害人類的健康?，F(xiàn)有的口服糖尿病藥物雖然可以控制血糖，但是存在低血糖風(fēng)險，副作用較多，且無法逆轉(zhuǎn)糖尿病的病因，對于胰島β細(xì)胞的生長、分化和增殖無明顯作用，因此，尋找安全降糖且可逆轉(zhuǎn)病因的藥物是目前研究的熱點(diǎn)。

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是小腸L細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性活性多肽，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，具有降低血糖作用。與口服糖尿病治療藥物相比，GLP-1優(yōu)點(diǎn)突出：控制血糖效果良好，可避免低血糖的發(fā)生、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能并促進(jìn)其增殖、減緩胃排空、抑制食欲等[1]。因此，以GLP-1為研究對象，開發(fā)糖尿病治療藥物具有良好的前景。

1 GLP-1的結(jié)構(gòu)以及生理效應(yīng)

1.1 GLP-1的結(jié)構(gòu)

GLP-1的發(fā)現(xiàn)源于1983年Mclntyre對胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因的序列分析[56]。胰高血糖素原基因位于2號染色體長臂，由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成，外顯子分別編碼不同的功能區(qū)域，主要在胰腺和小腸中表達(dá)[2]。PG由160個氨基酸組成，可在胰腺和腸道中裂解，生成不同產(chǎn)物。PG在胰腺α細(xì)胞中的主要裂解產(chǎn)物為：胰高血糖素（glucagon：PG33-61）、腸高血糖素相關(guān)胰多肽（GRPP，PG1-30）、主要PG片段（MPGF，PG72-158）以及無活性的GLP-1（1-36）。PG在回腸、結(jié)腸和直腸L細(xì)胞中的主要裂解產(chǎn)物為：腸高血糖素（Glicentin：PG1-69）、胃泌酸調(diào)節(jié)素（Oxyntomodulin：PG33-69）、GLP-1（1-37）-OH（PG72-108）、胰高血糖素樣肽-2（GLP-2：PG126-158）和插入肽-2（IP-2：PG111-123）。無活性肽鏈GLP-1（1-37）-OH經(jīng)酶解，切除N端6肽轉(zhuǎn)化為GLP-1（7-37）-OH后則具有較高的生理活性，GLP-1（7-37）-OH的氨基酸序列為HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG-OH，C末端酰胺化后生成HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2。人體內(nèi)GLP-1主要形式為GLP-1（7-36）-NH2，約占80%，而 GLP-1（7-37）-OH約占20%，兩者具有相同的生理功能[3]。

GLP-1的各項(xiàng)生理作用主要通過激動GLP-1受體而發(fā)揮。GLP-1受體屬于B族G蛋白偶聯(lián)受體，由463個氨基酸組成，含有7α螺旋跨膜結(jié)構(gòu)（TM1-TM7），胞外環(huán)（EC1， EC2， EC3），胞內(nèi)環(huán)（IC1， IC2， IC3），N端胞外區(qū)和C端胞內(nèi)區(qū)。GLP-1受體的N端位于細(xì)胞外，具有3個保守的二硫橋鍵，可與配體結(jié)合，C端位于細(xì)胞內(nèi)，可與偶聯(lián)的G蛋白作用來傳導(dǎo)信號[4]。

GLP-1與受體結(jié)合時，GLP-1的C端與受體的N端首先發(fā)生相互作用，接著與包括跨膜螺旋和回環(huán)結(jié)構(gòu)在內(nèi)的受體中心域相互作用，進(jìn)而激活受體并傳導(dǎo)信號。在GLP-1與受體的結(jié)合過程中，GLP-1 N端的His7殘基可與受體區(qū)域EC2的Asn302產(chǎn)生作用，GLP-1的Thr13殘基可與TM2和EC1產(chǎn)生相互作用[5]。此外，還有研究表明GLP-1N端的His7殘基還可與受體跨膜螺旋細(xì)胞外區(qū)域的Asp198殘基發(fā)生氫鍵相互作用。GLP-1的Phe12殘基可與受體7個跨膜螺旋腔體內(nèi)的殘基發(fā)生疏水作用，GLP-1的Tyr19殘基可與與受體的Lys288和Arg227殘基發(fā)生靜電相互作用，GLP-1的Phe28，Ile29和Leu32殘基可與受體的Trp39發(fā)生疏水作用。此外，GLP-1的Gly10、Asp15、Glu21、Gln23和Ala24殘基可穩(wěn)定結(jié)合構(gòu)象[6-7]。endprint

1.2 GLP-1的生理效應(yīng)

GLP-1分泌主要依賴于葡萄糖，同時對食物的消化也存在響應(yīng)，這可能與食物中的脂肪和蛋白與葡萄糖具有協(xié)同作用相關(guān)[8]。近期研究表明，L細(xì)胞和GLUTag細(xì)胞在葡萄糖作用下，K+通道抑制，SGLT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體活化而出現(xiàn)去極化，甜味受體（T1R2/T1R3）、Gq和PLC激活，刺激GLP-1的分泌[9]。食物中的游離脂肪酸可作用于GPR43、GPR119 、GPR120和FFAR受體[10]，蛋白質(zhì)可通過Ca2+傳感受體（CaSR）或者多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體PepT1[11]，引起細(xì)胞內(nèi)的cAMP和Ca2+升高，進(jìn)而介導(dǎo)GLP-1分泌[12]。

GLP-1最明顯直觀的生理效應(yīng)就是在高血糖環(huán)境下，促進(jìn)胰島素的釋放，抑制胰高血糖素的生成，從而降低血糖[13]。此外，GLP-1還具有降血糖的附加效應(yīng)，包括提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)對飽腹感的感應(yīng)[14]，從而減少患者的攝食量；增加骨骼肌和肝臟對葡萄糖的攝取[15]，生成糖原儲存能量，從而加快葡萄糖的利用；增加脂肪細(xì)胞對葡萄糖的作用，加快脂肪分解[16]。

除了可血糖依賴性地促胰島素分泌外，GLP-1最吸引關(guān)注的優(yōu)點(diǎn)是可通過促進(jìn)細(xì)胞再生并抑制細(xì)胞凋亡來增加β細(xì)胞數(shù)量[17]。GLP-1受體激動活化后，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，通過PKA依賴的信號通路，增加胰島素基因轉(zhuǎn)錄與合成，阻止β細(xì)胞凋亡，同時激活cAMP依賴的蛋白激酶A和磷酸化酶，刺激胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，進(jìn)而刺激β細(xì)胞的增值和分化。另外，GLP-1可激活GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和葡萄糖激酶，從而增加β細(xì)胞對葡萄糖的敏感性；激活PKA和PI3激酶等一系列的信號激酶，增加β細(xì)胞的活性；通過CREB促進(jìn)胰島素受體底物2（IRS-2）表達(dá)，進(jìn)而激活PI3-激酶/Akt/PKB信號通路，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)β細(xì)胞增殖的作用[18]。

近期研究表明，GLP-1對心血管系統(tǒng)的具有一定保護(hù)作用，GLP-1受體激動劑可激活Epac2來促進(jìn)動脈ANP的分泌。ANP可介導(dǎo)GC-A/cGMP信號通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，引起血管平滑肌舒張，增強(qiáng)鈉排泄和抑制腎臟鈉離子重吸收來降低血壓，激活脂肪細(xì)胞脂解和能量消耗來改善代謝平衡[19]。為了確認(rèn)該激動劑通過GLP-1受體發(fā)揮降血壓效果，研究人員還在GLP-1受體基因敲除的小鼠上進(jìn)行研究，結(jié)果表明，GLP-1受體激動劑不能降低基因敲除小鼠的血壓，而對野生型小鼠的血壓具有一定的控制效果。由于GLP-1受體激動劑無血管擴(kuò)張劑乙酰膽堿作用，也無一氧化氮信號傳導(dǎo)，表明該類藥物可通過舒緩血管平滑肌來實(shí)現(xiàn)降壓效果[20]。

2 GLP-1受體激動劑

與現(xiàn)有的口服糖尿病治療藥物相比，GLP-1以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌，具有避免低血糖和促進(jìn)β細(xì)胞增殖等突出優(yōu)點(diǎn)[21-22]。但是，GLP-1易被血漿蛋白酶生物降解并且經(jīng)腎臟快速濾過代謝，生物半衰期極短，臨床應(yīng)用受限[23]。近年來，研究人員基于天然GLP-1進(jìn)行了降糖藥物的廣泛研究和開發(fā)，研究方向主要分為抑制GLP-1主要代謝酶DPP IV的小分子抑制劑和GLP-1受體激動劑。DPP IV抑制劑可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合用藥，用于降低空腹和餐后血糖值，低血糖風(fēng)險小，體重增加少。到目前為止，已經(jīng)開發(fā)了多種DPP IV抑制劑，包括西他列汀、沙克列汀、維格列汀和利拉列汀等。GLP-1受體激動劑主要可分為多肽和小分子GLP-1受體激動劑[24]。

2.1 多肽類GLP-1受體激動劑

目前， GLP-1受體激動劑的主要長效化策略包括[1]：（1）對N端酶切位點(diǎn)進(jìn)行氨基酸替換修飾，抵抗DPP IV的降解，典型代表如艾塞納肽（exenatide）和利西拉來（lixisenatide）。然而，由于腎臟快速濾過消除作用，該策略延長GLP-1半衰期的效果較為有限[25]。此外，艾塞納肽和利西拉來常見惡心和嘔吐等副作用[1]（2）利用蛋白長效化系統(tǒng)，促進(jìn)GLP-1多肽與白蛋白的非共價結(jié)合或者將多肽與白蛋白直接融合，如利拉魯肽（liraglutide）、阿必魯肽（albiglutide）、CJC-1131和CJC-1134。杜拉魯肽（dulaglutide）也采用相似的策略，將多肽與IgG的Fc片段融合。該方法不但可以防止DPP IV的降解，而且由于復(fù)合物分子量較大，可阻止腎臟快速濾過消除。利拉魯肽的半衰期約為11～13h，每日給藥一次，阿必魯肽、杜拉魯肽、CJC-1131和CJC-1134半衰期均長達(dá)5-10天。臨床研究表明，糖尿病患者接受上述長效化GLP-1受體激動劑長期治療后，血糖控制較好，糖化血紅蛋白數(shù)值降低，平均體重也減輕，但是部分患者會出現(xiàn)惡心等胃腸道副作用，其中CJC-1131由于給藥劑量大且副作用較多，其臨床研究已經(jīng)終止，此外，阿必魯肽易在注射部位產(chǎn)生局部皮膚反應(yīng)，杜拉魯肽治療后可能導(dǎo)致心率增加等問題（3）將GLP-1與鋅離子等促進(jìn)多肽聚集的離子同時使用，從而延緩皮下組織吸收，如他司魯肽（taspoglutide）[26]，但其存在嚴(yán)重的超敏反應(yīng)和胃腸道不良反應(yīng)，已于2010年停止臨床研究[27]。（4）采用藥劑學(xué)手段，將GLP-1制成微球，從而延緩皮下的吸收及釋放，如exenatide-LAR[28]，皮下注射后，微球體的破裂，exenatide從微球中擴(kuò)散，達(dá)到緩釋效果，人體半衰期約為5～6天，臨床研究表明，糖尿病患者使用exenatide-LAR治療后，平均糖化血紅蛋白下降，盡管血糖控制較好，但是同樣出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，皮下注射部位會產(chǎn)生紅疹、囊腫或瘙癢等皮膚反應(yīng)，心率輕微增加[29]。（5）結(jié)合白蛋白長效化系統(tǒng)和藥劑手段，semaglutide是在利拉魯肽的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，Ala8替換為Aib8，Lys34替換為Arg34，同時在26位的Lys上通過連接臂綴合了末端為羧基的18C脂肪酸，可增強(qiáng)白蛋白結(jié)合能力和降低腎清除率，結(jié)合藥劑輔料的作用，其半衰期可達(dá)120h[30]。此外，Novo Nordisk制藥公司還以semaglutide為活性成分，采用藥劑學(xué)手段，進(jìn)行口服給藥研究，盡管達(dá)到了臨床研究指標(biāo)，但是高達(dá)40mg的給藥劑量仍不有利于該劑型的發(fā)展[31]。endprint

采用上述不同的多肽修飾策略，研究人員開發(fā)的多種產(chǎn)品部分已上市或正處于臨床研究階段（Table 1）。根據(jù)作用時間的長短，可將其分為短效激動劑和長效激動劑。短效GLP-1受體激動劑的特點(diǎn)是血藥濃度波動幅度較大，長效GLP-1受體激動劑在該方面優(yōu)于短效激動劑，給藥期間血藥濃度較為穩(wěn)定，能更有效地控制血糖。

3.2 小分子GLP-1受體激動劑[32]

除了對天然GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造與優(yōu)化得到長效化GLP-1受體激動劑外，研究人員還著手開發(fā)了對GLP-1受體具有激動作用的非肽類激動劑，結(jié)構(gòu)如Figure1所示，盡管該類藥物的受體激動活性較低，但是小分子可以口服，克服了目前多肽類藥物需要注射給藥的順應(yīng)性問題，因此，小分子GLP-1受體激動劑具有很大的開發(fā)潛力[33]。2007年，Knudsen等人對50萬個化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)化合物1是GLP-1受體的選擇性變構(gòu)激活劑，在正常小鼠體內(nèi)，該衍生物的促進(jìn)胰島素分泌作用具有血糖依賴性，而對GLP-1受體敲除小鼠體則無明顯作用[34]。Sloop等人基于嘧啶環(huán)設(shè)計(jì)了GLP-1受體激動劑2，該衍生物可激動GLP-1受體，改變cAMP水平，從而血糖依賴性地刺激胰島素分泌，盡管親和力仍較低[35]。Gong等人對1000種雜環(huán)小分子進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)咪唑吡啶類衍生物3和4在過表達(dá)GLP-1受體的HEK293細(xì)胞上具有較高活性[36]。Sexton等人設(shè)計(jì)了檞皮素樣黃酮類衍生物5，其對GLP-1受體具有正向變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，在高活性激動劑GLP-1和Ex-4的誘導(dǎo)下選擇性調(diào)節(jié)Ca2+反應(yīng)而不改變cAMP信號[37]。Chen等人對5000個衍生物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)取代的環(huán)丁烷衍生物6具有未變構(gòu)激動活性，盡管親和力和活性均不如人意[38]。Dong-A制藥的研究人員設(shè)計(jì)合成了2-硫喹啉衍生物7，該衍生物具有GLP-1受體激動活性，EC50值與早期研究相比明顯提高，此外，在小鼠靜脈注射糖耐量實(shí)驗(yàn)中，口服給藥7可刺激胰島素分泌并具有血糖依賴性。Ahn等人模仿螺旋小分子，通過合理設(shè)計(jì)構(gòu)建了GLP-1模擬分子，開發(fā)了一系列構(gòu)象限制型GLP-1類似物。采用tris-苯甲酰胺螺旋模擬（如SH3）GLP-1螺旋片段，設(shè)計(jì)合成得到的GLP-1多肽模擬物8表現(xiàn)出一定的親和力和受體激動活性，EC50為130nM[32]。

3 討論

盡管目前已有多個GLP-1類藥物上市，多個候選藥物正在進(jìn)行臨床研究，但是它們?nèi)苑謩e存在一些不足。使用氨基酸置換或者化學(xué)小分子綴合的衍生物中，利拉魯肽體內(nèi)半衰期最長，需要每天注射一次，依從性較差。融合人血清白蛋白或者借助藥劑學(xué)手段實(shí)現(xiàn)長效化的GLP-1類衍生物，半衰期顯著延長，但其受體激動活性明顯下降，給藥劑量較大，易出現(xiàn)副反應(yīng)。小分子GLP-1受體激動劑可以口服，但其降糖效果較差且非特異于GLP-1受體，目前尚無小分子GLP-1受體激動劑的臨床研究報道。因此，針對以上不足，筆者認(rèn)為，可對改構(gòu)GLP-1和Ex-4衍生物進(jìn)行小分子綴合修飾，設(shè)計(jì)并合成新型長效化綴合多肽，以期篩選出降糖活性和長效化作用俱佳的GLP-1受體激動劑。

【參考文獻(xiàn)】

[1]MEIER J J.GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Nature reviews Endocrinology，2012，8（12）：728-42.

[2]DRUCKER D J， NAUCK M A. The incretin system： glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes [J]. Lancet， 2006， 368（9548）： 1696-705.

[3]PERFETTI R， MERKEL P. Glucagon-like peptide-1： a major regulator of pancreatic beta-cell function [J]. European journal of endocrinology， 2000， 143（6）： 717-25.

[4]UNDERWOOD C R， GARIBAY P， KNUDSEN L B， et al. Crystal structure of glucagon-like peptide-1 in complex with the extracellular domain of the glucagon-like peptide-1 receptor [J]. The Journal of biological chemistry， 2010， 285（1）： 723-30.

[5]MOON M J， KIM H Y， PARK S， et al. Evolutionarily conserved residues at glucagon-like peptide-1 （GLP-1） receptor core confer ligand-induced receptor activation[J]. The Journal of biological chemistry， 2012， 287（6）： 3873-84.

[6]MANN R J， NASR N E， SINFIELD J K， et al. The major determinant of exendin-4/glucagon-like peptide 1 differential affinity at the rat glucagon-like peptide 1 receptor N-terminal domain is a hydrogen bond from SER-32 of exendin-4 [J]. British journal of pharmacology， 2010， 160（8）： 1973-84.endprint

[7]DONNELLY D. The structure and function of the glucagon-like peptide-1 receptor and its ligands[J]. British journal of pharmacology， 2012，166（1）：27-41.

[8]WU T， RAYNER C K， JONES K， et al. Dietary effects on incretin hormone secretion [J]. Vitamins and hormones， 2010， 84： 81-110.

[9]PARKER H E， ADRIAENSSENS A， ROGERS G， et al. Predominant role of active versus facilitative glucose transport for glucagon-like peptide-1 secretion [J]. Diabetologia， 2012， 55（9）： 2445-55.

[10]TOLHURST G， HEFFRON H， LAM Y S， et al. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2 [J]. Diabetes， 2012， 61（2）： 364-71.

[11]HIRASAWA A， TSUMAYA K， AWAJI T， et al. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120 [J]. Nature medicine， 2005， 11（1）： 90-4.

[12]TOLHURST G， ZHENG Y， PARKER H E， et al. Glutamine triggers and potentiates glucagon-like peptide-1 secretion by raising cytosolic Ca2+ and cAMP [J]. Endocrinology， 2011， 152（2）： 405-13.

[13]HARE K J， VILSBOLL T， ASMAR M， et al. The glucagonostatic and insulinotropic effects of glucagon-like peptide 1 contribute equally to its glucose-lowering action [J]. Diabetes， 2010， 59（7）： 1765-70.

[14]MCCLEAN P L， PARTHSARATHY V， FAIVRE E， et al. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimers disease [J]. The Journal of neuroscience， 2011， 31（17）： 6587-94.

[15]LUQUE M A， GONZALEZ N， MARQUEZ L， et al. Glucagon-like peptide-1 （GLP-1） and glucose metabolism in human myocytes [J]. The Journal of endocrinology， 2002， 173（3）： 465-73.

[16]VILLANUEVA-PENACARRILLO M L， MARQUEZ L， GONZALEZ N， et al. Effect of GLP-1 on lipid metabolism in human adipocytes [J]. Hormone and metabolic research， 2001， 33（2）： 73-7.

[17]DE KONING E J， BONNER-WEIR S， RABELINK T J. Preservation of beta-cell function by targeting beta-cell mass [J]. Trends in pharmacological sciences， 2008， 29（4）： 218-27.

[18]BASTIEN-DIONNE P O， VALENTI L， KON N， et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits the sirtuin deacetylase SirT1 to stimulate pancreatic beta-cell mass expansion [J]. Diabetes， 2011， 60（12）： 3217-22.

[19]BUGLIONI A， BURNETT J C， JR. A gut-heart connection in cardiometabolic regulation [J]. Nature medicine， 2013， 19（5）： 534-6.

[20]KIM M， PLATT M J， SHIBASAKI T， et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure [J]. Nature medicine， 2013， 19（5）： 567-75.endprint

[21]KNUDSEN L B. Glucagon-like peptide-1： the basis of a new class of treatment for type 2 diabetes [J]. Journal of medicinal chemistry， 2004， 47（17）： 4128-34.

[22]KENDALL D M， CUDDIHY R M， BERGENSTAL R M. Clinical application of incretin-based therapy： therapeutic potential， patient selection and clinical use [J]. European journal of internal medicine， 2009， 20 Suppl 2： S329-39.

[23]DEACON C F. Therapeutic strategies based on glucagon-like peptide 1 [J]. Diabetes， 2004， 53（9）： 2181-9.

[24]GUPTA R， WALUNJ S S， TOKALA R K， et al. Emerging drug candidates of dipeptidyl peptidase IV （DPP IV） inhibitor class for the treatment of Type 2 Diabetes [J]. Current drug targets， 2009， 10（1）： 71-87.

[25]MEIER J J， NAUCK M A， KRANZ D， et al. Secretion， degradation， and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects [J]. Diabetes， 2004， 53（3）： 654-62.

[26]SEBOKOVA E， CHRIST A D， WANG H， et al. Taspoglutide， an analog of human glucagon-like Peptide-1 with enhanced stability and in vivo potency [J]. Endocrinology， 2010， 151（6）： 2474-82.

[27]RAZ I， FONSECA V， KIPNES M， et al. Efficacy and safety of taspoglutide monotherapy in drug-naive type 2 diabetic patients after 24 weeks of treatment： results of a randomized， double-blind， placebo-controlled phase 3 study （T-emerge 1） [J]. Diabetes care， 2012， 35（3）： 485-7.

[28]SCHEEN A J.[Bydureon： first once weekly GLP-1 receptor agonist（exenatide LAR）][J].Revue medicale de Liege，2014，69（4）： 214-9.

[29]BRUNTON S， DAVIDSON J A. Exenatide Once Weekly： A Review of Pharmacology and Treatment Considerations in Type 2 Diabetes [J]. Clinical therapeutics， 2016， 38（3）： 582-94.

[30]LAU J， BLOCH P， SCHAFFER L， et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1） Analogue Semaglutide [J]. Journal of medicinal chemistry， 2015， 58（18）： 7370-80.

[31]KAPITZA C， NOSEK L， JENSEN L， et al. Semaglutide， a once-weekly human GLP-1 analog， does not reduce the bioavailability of the combined oral contraceptive， ethinylestradiol/levonorgestrel [J]. Journal of clinical pharmacology， 2015， 55（5）： 497-504.

[32]MANANDHAR B， AHN J M. Glucagon-like peptide-1（GLP-1）analogs：recent advances， new possibilities， and therapeutic implications[J].Journal of medicinal chemistry， 2015，58（3）：1020-37.

[33]AHN J M， HAN S Y， MURAGE E， et al. Rational design of peptidomimetics for class B GPCRs： potent non-peptide GLP-1 receptor agonists [J]. Advances in experimental medicine and biology， 2009， 611： 125-6.endprint

[34]KNUDSEN L B， KIEL D， TENG M， et al. Small-molecule agonists for the glucagon-like peptide 1 receptor [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2007， 104（3）： 937-42.

[35]SLOOP K W， WILLARD F S， BRENNER M B， et al. Novel small molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist stimulates insulin secretion in rodents and from human islets [J]. Diabetes， 2010， 59（12）： 3099-107.

[36]GONG Y D， CHEON H G， LEE T， et al. A Novel 3-（8-Chloro-6-（trifluoromethyl）imidazo[1，2-a]pyridine-2-yl）phenyl Acetate Skeleton and Pharmacophore Model as Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists [J]. B Korean Chem Soc， 2010， 31（12）： 3760-4.

[37]WOOTTEN D， SIMMS J， KOOLE C， et al. Modulation of the glucagon-like peptide-1 receptor signaling by naturally occurring and synthetic flavonoids [J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics， 2011， 336（2）： 540-50.

[38]CHEN D， LIAO J， LI N， et al. A nonpeptidic agonist of glucagon-like peptide 1 receptors with efficacy in diabetic db/db mice [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2007， 104（3）： 943-8.endprint