冀飛

近年來，區(qū)別于以往的一種獲得性感音神經(jīng)性聽力損失——“隱性聽力損失(hidden hearing loss, HHL)”逐漸被人們認(rèn)識(shí)，一方面，臨床出現(xiàn)主訴噪聲下言語(yǔ)識(shí)別困難但純音聽力正常的患者，且在噪聲接觸人群和老齡人群中多見；另一方面，深入的動(dòng)物模型研究也發(fā)現(xiàn)噪聲暴露和衰老除引起可恢復(fù)的暫時(shí)性毛細(xì)胞損傷之外，還導(dǎo)致了耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞與蝸神經(jīng)I型傳入纖維之間的部分突觸的永久性損傷，而這種突觸損傷并未影響聽覺電生理閾值；臨床和基礎(chǔ)兩方面的研究結(jié)果提示，這類聽覺功能障礙的主要損傷部位是內(nèi)毛細(xì)胞突觸，且其損傷早于毛細(xì)胞的損傷，這與以往傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中感音神經(jīng)性聽力損失主要病變部位是毛細(xì)胞、臨床表現(xiàn)為純音聽閾受損、耳蝸神經(jīng)的損傷繼發(fā)于毛細(xì)胞損傷等特征相左[1～4]。這種“新”的聽力損失正在引起更多研究者的關(guān)注，關(guān)于HHL的文獻(xiàn)近幾年大量涌現(xiàn)，本文總結(jié)近年來與HHL相關(guān)的文獻(xiàn)，旨在探討有關(guān)這一疾病的診治、預(yù)防以及需要進(jìn)一步研究的問題。

1 關(guān)于HHL的發(fā)現(xiàn)和命名

HHL這一術(shù)語(yǔ)最早由Schaette 和 McAlpine在對(duì)聽閾正常耳鳴患者的研究中提到[5]，作者認(rèn)為這類患者雖然常規(guī)測(cè)試頻率(0.25～8 kHz)的純音聽閾正常，但ABR的波Ⅰ振幅降低，提示了耳蝸神經(jīng)纖維的損傷，正是這種“隱藏”在正常聽閾背后的損傷觸發(fā)了耳鳴的發(fā)生；作者當(dāng)時(shí)將該臨床研究結(jié)果與Kujawa等[6]在噪聲暴露后小鼠體內(nèi)的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系在了一起。因此，在后續(xù)關(guān)于噪聲暴露后類似聽力障礙的文獻(xiàn)中沿用了HHL的提法[7～11]，也有的使用hidden hearing deficit[12]；近幾年國(guó)內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)也相應(yīng)地使用“隱性聽力損失”[13～16]或“隱匿性聽力損失”[17]。

事實(shí)上，聽閾正常但聽覺存在困難的病例在上個(gè)世紀(jì)即有報(bào)道和研究[18, 19]。Saunders等[20, 21]將臨床上聽閾“正?！钡鞔_自覺噪聲下言語(yǔ)識(shí)別困難且無其他明顯誘因的聽力障礙定義為聽功能異常(obscure auditory dysfunction，OAD)，認(rèn)為是聽覺、心理學(xué)以及語(yǔ)言學(xué)等多種因素導(dǎo)致的綜合征。1992年Hinchcliffe等借鑒 Kopet-zky和King的早期發(fā)現(xiàn)，提出了King-Kopetzky 綜合征(King-Kopetzky Syndrome, KKS)的概念，用以描述純音聽閾正常卻在噪音環(huán)境中聆聽困難的現(xiàn)象，作者認(rèn)為軀體性焦慮、噪聲下句子識(shí)別測(cè)試與患者的SHHI(social hearing handicap index)得分相關(guān)性較強(qiáng)，是KKS患者聽覺言語(yǔ)障礙的主要決定因素。胡旭君等對(duì)KKS做了非常全面的綜述可供參考[19]。不少研究者提到KKS就是OAD[22]。相較于HHL，KKS或OAD涵蓋了除了外周聽覺損害(主要是耳蝸)以外更多心理學(xué)(如：焦慮)和中樞功能(如：聽覺整合能力)方面的內(nèi)容，有的學(xué)者甚至直接將KKS和OAD等同于聽覺處理障礙(auditory processing disorder, APD)，這也可能源于當(dāng)時(shí)對(duì)確切病變部位的研究不夠深入以及鑒別診斷的手段尚不足以分辨外周和中樞病變。

與HHL同一時(shí)期被提出的另一個(gè)術(shù)語(yǔ)是耳蝸突觸病(cochlear synaptopathy)[1, 3, 23]。突觸病(synaptopathy)早期常與聽神經(jīng)病(auditory neuropathy)一起被提及[24]，作為聽神經(jīng)病的一個(gè)亞型[25]。近年來的文獻(xiàn)中，耳蝸突觸病常用于指由于噪聲暴露[3, 4, 26]、年齡老化[23, 27]和(或)藥物損傷[28, 29]等因素導(dǎo)致的內(nèi)毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)之間的突觸損傷，該病變常規(guī)頻率純音測(cè)聽閾值正常(這一點(diǎn)與AN不同)，噪聲環(huán)境中言語(yǔ)識(shí)別率下降?！岸佂挥|病”更注重由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[1]或尸檢[27]得到的確切的外周病變部位的證據(jù)，“隱性聽力損失”則更注重該病的臨床特征[7, 11]，這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)也常一起使用[4, 14, 26]。本文從臨床角度出發(fā)，沿用“隱性聽力損失”及其英文縮寫HHL。

2 HHL的可能損傷機(jī)制和危險(xiǎn)因素

2.1正常耳蝸傳入突觸和HHL的主要損傷部位 正常人類耳蝸長(zhǎng)度約32 mm，包含約3 200個(gè)內(nèi)毛細(xì)胞(inner hair cell，IHC)和約10 000個(gè)外毛細(xì)胞(outter hair cell，OHC)。OHC具有主動(dòng)非線性放大機(jī)制，通過肌動(dòng)蛋白prestin的電致運(yùn)動(dòng)特性使得基底膜產(chǎn)生足夠大的振動(dòng)，對(duì)IHC產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)作用；IHC是機(jī)械-電信號(hào)轉(zhuǎn)換的神經(jīng)感受器，主要與I型傳入聽神經(jīng)纖維形成突觸連接。I型傳入聽神經(jīng)占傳入神經(jīng)細(xì)胞的95%，是雙極神經(jīng)細(xì)胞，其胞體在螺旋神經(jīng)節(jié)內(nèi)，分別向IHC方向(外周)和耳蝸核方向(中樞)投射有髓鞘的神經(jīng)纖維[3]。其中向IHC投射的神經(jīng)纖維在骨螺旋板內(nèi)部走行的樹突是無髓鞘的，通過韁孔進(jìn)入耳蝸，在IHC底部形成特殊的帶狀突觸。研究表明，這些I型傳入纖維與IHC之間的帶狀突觸對(duì)于聲音信號(hào)的強(qiáng)度和時(shí)間編碼都非常重要，突觸前的感受器對(duì)膜電位的等級(jí)性變化產(chǎn)生去極化反應(yīng)，帶狀突觸則以鎖相方式確保突觸遞質(zhì)的快速和精確釋放[13, 30]。在人類，每個(gè)I型傳入聽神經(jīng)纖維只與1個(gè)IHC形成突觸連接，而每個(gè)IHC則與4～13個(gè)I型纖維連接[27]。I型傳入神經(jīng)纖維可根據(jù)閾值和自發(fā)放電率(spontaneous discharge rate, SR)分為兩大類：低閾值、高SR(SR>17.5 spikes/s)纖維和高閾值、低SR(SR≤17.5 spikes/s)纖維[31, 32]。高SR纖維約占I型傳入神經(jīng)的60%，主要分布于IHC靠近柱細(xì)胞的一側(cè)，直徑較粗，含有較多的線粒體，動(dòng)態(tài)范圍較窄；低SR纖維約占I型傳入神經(jīng)的40%，主要分布于IHC靠近蝸軸的一側(cè)，直徑較細(xì)，線粒體較少，動(dòng)態(tài)范圍較寬[2, 3](約占40%)?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，低SR纖維從功能上并不影響神經(jīng)對(duì)聲刺激反應(yīng)的閾值[33]，而對(duì)較高聲壓級(jí)信號(hào)的時(shí)間和強(qiáng)度編碼以及對(duì)抗連續(xù)背景噪聲掩蔽非常重要，也就是說低SR纖維的作用主要是擴(kuò)展動(dòng)態(tài)范圍和提升困難聆聽條件下的分辨能力[34, 35]。截至目前的研究顯示，低SR、高閾值纖維損傷是HHL最主要的損傷機(jī)制，這種損傷早于毛細(xì)胞的損傷[3, 4, 9]。HHL的功能性障礙可能源自噪聲等危險(xiǎn)因素作用后低SR、高閾值神經(jīng)纖維的喪失[2, 3]，也可能源自損傷突觸不完全的自我修復(fù)[4, 36]。

2.2HHL的危險(xiǎn)因素——噪聲、衰老和耳毒性藥物 噪聲、衰老和耳毒性藥物是目前明確與HHL相關(guān)的3種危險(xiǎn)因素，其中對(duì)噪聲損傷的研究是目前最為深入的。在強(qiáng)噪聲環(huán)境中短時(shí)間引起的、可在幾小時(shí)甚至幾天內(nèi)恢復(fù)的聽閾升高稱為暫時(shí)性閾移(temporary threshold shift, TTS)。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，TTS主要源于耳蝸OHC靜纖毛之間連接的斷裂、靜纖毛與蓋膜之間聯(lián)系的消失等可逆的改變[37]，聽閾也能夠回到暴露前的水平，而神經(jīng)損傷在毛細(xì)胞損傷之后出現(xiàn)。上世紀(jì)90年代，李興啟等[38]在對(duì)脈沖噪聲暴露后豚鼠耳蝸電位及毛細(xì)胞形態(tài)學(xué)的觀察中即已發(fā)現(xiàn)，脈沖噪聲暴露后CAP的幅度與CM的幅度不成比例的嚴(yán)重下降，提示強(qiáng)脈沖噪聲對(duì)豚鼠聽器的損傷除作用于OHC外，還作用于電-化學(xué)-神經(jīng)沖動(dòng)環(huán)節(jié)(即突觸)，后者可能更為重要，該研究結(jié)果提示聽神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位(CAP)可能是檢測(cè)突觸功能的一個(gè)指標(biāo)。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，在噪聲暴露導(dǎo)致的TTS中，毛細(xì)胞并沒有受到損傷，ABR的閾值最終恢復(fù)正常，卻有超過50%的內(nèi)毛細(xì)胞和聽神經(jīng)之間的突觸連接受到了不可逆的永久性損傷，高刺激強(qiáng)度引出ABR的波Ⅰ幅度明顯下降[2, 6, 26]；這一結(jié)果在小鼠、豚鼠[34, 39]、南美栗鼠[40]、大鼠[41]、猴子[2]等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，這種結(jié)果被證明是由于上文所述的高閾值、低SR聽神經(jīng)纖維在噪聲作用下選擇性破壞引起的[9, 34]。另一組學(xué)者在豚鼠中的研究發(fā)現(xiàn)與上述結(jié)果略有不同，其計(jì)數(shù)資料顯示低強(qiáng)度噪聲短時(shí)暴露后帶狀體突觸數(shù)量存在下降——部分恢復(fù)的過程，CAP也相應(yīng)地有類似過程[4, 13, 36, 42]；這一突觸不完全修復(fù)理論相對(duì)于上述高閾值、低SR纖維不可逆損傷的理論是一個(gè)很好的補(bǔ)充，也修正了原來關(guān)于噪聲所致突觸損傷完全可逆的觀點(diǎn)[13, 43]。此外，由于噪聲等危險(xiǎn)因素導(dǎo)致螺旋神經(jīng)節(jié)外周有髓鞘的軸突纖維急性脫髓鞘也是一種可能的損傷部位和機(jī)制[44, 45]。噪聲所致的上述損傷均會(huì)造成聽覺系統(tǒng)的時(shí)域編碼和噪聲下識(shí)別等聽功能受損，這些功能性損傷(主觀測(cè)試結(jié)果)恰是人類臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間聯(lián)系的橋梁[7, 12]。

年齡是HHL的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。高齡老年人中經(jīng)?？梢娧哉Z(yǔ)識(shí)別率與純音聽閾不成比例下降等現(xiàn)象[46]，且不斷有解剖證據(jù)證明在老年性聽力損失或者年齡相關(guān)聽力損失中，耳蝸突觸和神經(jīng)纖維的損傷往往先于毛細(xì)胞損失和聽閾的上升[27, 47, 48]。上述發(fā)現(xiàn)噪聲導(dǎo)致高閾值、低SR聽神經(jīng)纖維損傷的團(tuán)隊(duì)，專門以未經(jīng)噪聲暴露的小鼠為對(duì)象，研究了衰老對(duì)耳蝸突觸的單一作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加耳蝸突觸減少早于聽覺反應(yīng)閾值和毛細(xì)胞計(jì)數(shù)的改變，聽神經(jīng)的損傷則略滯后于突觸，而這一損傷與ABR的波Ⅰ幅度降低相對(duì)應(yīng)[23]，也與早期老年性聾動(dòng)物模型中低SR纖維選擇性損傷的比例相對(duì)應(yīng)，證明了年齡對(duì)于HHL的獨(dú)立作用。但不可忽視的是，年齡導(dǎo)致的功能性聽覺損傷除了作用于外周的效應(yīng)之外，聽覺中樞處理能力的逐漸喪失也是效應(yīng)之一[7, 49]。

耳毒性藥物對(duì)于突觸的損傷也在近年來引起研究者的注意。柳柯等[29]發(fā)現(xiàn)慶大霉素主要作用于耳蝸突觸，有意思的是，當(dāng)不再施加耳毒性藥物時(shí)，帶狀突觸的數(shù)量和聽閾都有所恢復(fù)，這與上面提到的噪聲暴露后突觸的不完全修復(fù)非常相似[50]。

2.3關(guān)于HHL損傷機(jī)制尚待研究的方面 到目前為止，尚沒有證據(jù)證明噪聲、衰老和藥物這三種因素所導(dǎo)致的耳蝸突觸損傷機(jī)制是否完全一致[2]；此外，三者對(duì)于人類聽覺系統(tǒng)的隱性損害是否存在交互作用或者是否存在主次之分，目前尚在研究中。以往有長(zhǎng)期臨床觀察發(fā)現(xiàn)年輕時(shí)有噪聲暴露史的患者，其老年時(shí)聽力損失程度更嚴(yán)重[51]，在小鼠中也觀察到了類似現(xiàn)象[52]，但噪聲對(duì)年齡因素的長(zhǎng)期強(qiáng)化作用當(dāng)時(shí)并不清楚[53]。最近有學(xué)者比較了兩種不同強(qiáng)度的噪聲暴露后小鼠耳蝸衰老的過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同樣的暴露時(shí)間，100 dB SPL噪聲暴露造成了接近一半突觸的急性損傷，繼而在衰老過程中螺旋神經(jīng)節(jié)的數(shù)量減少、外毛細(xì)胞損傷和聽閾升高較對(duì)照組更顯著，而未造成急性突觸損傷的91 dB SPL噪聲暴露動(dòng)物則與正常衰老的動(dòng)物沒有差別，提示噪聲因素對(duì)年齡因素具有加速作用的前提是噪聲導(dǎo)致了急性突觸損傷[54]，但這一損傷是否即刻造成功能性損失尚不確定[55]。這是目前關(guān)于幾種因素交互作用的最深入的研究。

另一方面，上述大量研究主要關(guān)注HHL在聽覺傳入通路的損傷，幾種危險(xiǎn)因素是否對(duì)傳出通路也有損傷，這種損傷是否也是造成HHL的原因目前也不太清楚。已證實(shí)耳蝸傳出系統(tǒng)中的橄欖耳蝸束(olivocochlear bundle,OCB)對(duì)聽神經(jīng)纖維的活動(dòng)具有調(diào)控作用和保護(hù)作用[15, 26]。早期C57小鼠實(shí)驗(yàn)提示，傳出系統(tǒng)特別是內(nèi)側(cè)耳蝸橄欖束(medial olivocochlear bundle，MOC)隨年齡增長(zhǎng)的功能快速退化是外周聽敏度下降的重要原因之一，而MOC退化是在OHC損傷之前發(fā)生[56]。在YFP轉(zhuǎn)基因鼠的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明MOC的這種退化源于其與OHC之間的傳出突觸的喪失，而傳出突觸的喪失與OHC的損傷沒有相關(guān)性[57]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)OHC損傷對(duì)于噪聲下言語(yǔ)識(shí)別功能有影響而安靜條件下言語(yǔ)識(shí)別不受影響[58]。這些結(jié)果體現(xiàn)了傳出通路損害造成HHL的可能性[15]，但尚無直接證據(jù)，需進(jìn)一步研究。

2.4HHL“隱性”的原因 HHL之所以被稱為“隱性”聽力損失，是由于無論在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中還是臨床上，HHL都難以用傳統(tǒng)方法定量分析。歸納起來有以下幾方面：①HHL中IHC-聽神經(jīng)突觸的損傷部位主要是位于骨螺旋板內(nèi)的無髓鞘部分，對(duì)這部分突觸的計(jì)數(shù)使用常規(guī)光學(xué)顯微鏡無法完成，需要借助共聚焦顯微鏡手段，且工作量巨大，導(dǎo)致這種損傷在早期基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中未被發(fā)現(xiàn)[2, 4]；②HHL是選擇性地?fù)p傷高閾值、低SR神經(jīng)纖維及其突觸，這部分纖維對(duì)聽閾的影響極小，以往以分析閾值和潛伏期為主的電生理方法無法發(fā)現(xiàn)異常[11, 33]；③從臨床角度，HHL患者的突觸損傷早于毛細(xì)胞，聽敏度不受影響，常規(guī)頻率純音測(cè)聽顯示聽閾正常，其聽覺障礙往往在完成較為困難的聆聽任務(wù)(如：噪聲下言語(yǔ)識(shí)別、時(shí)域分辨測(cè)試等)時(shí)才表現(xiàn)出來[2, 7, 9]，關(guān)于噪聲性聽力損失的經(jīng)典觀點(diǎn)均以毛細(xì)胞和聽閾升高為主要關(guān)注點(diǎn)；④更為重要的一點(diǎn)，現(xiàn)在文獻(xiàn)中所確認(rèn)或者疑似的HHL患者均以純音測(cè)聽正常為前提，事實(shí)上臨床上遇到的很多患者有聽閾改變，但言語(yǔ)識(shí)別特別是噪聲下識(shí)別言語(yǔ)困難，與聽閾的相關(guān)性不高，這在高齡老年患者中并不罕見[46]，也見于一些輕、中度聽力損失患者，這類患者是否可以看做“隱藏”在明確聽力損失背后的“隱性”聽力損失[3]值得探討。

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