張敏，何繼瑞

鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）是一種環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，被廣泛用作塑化劑添加于食品包裝袋、醫(yī)療設(shè)備等聚氯乙烯（PVC）材料中使得產(chǎn)品具有更好的柔韌性［1-2］。由于DEHP是以非共價(jià)鍵的形式結(jié)合于PVC材料，因此可以很容易地從塑料制品中釋放到環(huán)境中，導(dǎo)致人群普遍暴露于DEHP［2］。研究表明，DEHP暴露可引起男性性腺功能損害［3］、支氣管哮喘［4］、肺癌［5］、子宮平滑肌瘤［6］、認(rèn)知行為改變［7］、甲狀腺功能紊亂［8］、胰島素抵抗［9］、2型糖尿病［9］等疾病的發(fā)生。為進(jìn)一步明確DEHP與胰島素抵抗的關(guān)系，本文將從DEHP在人群中的暴露，DEHP致胰島素抵抗的證據(jù)及機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1 DEHP在人群中的暴露

DEHP是鄰苯二甲酸酯類的一種，被用作許多消費(fèi)品的塑化劑和穩(wěn)定劑，包括潤滑劑、香水、發(fā)膠、化妝品、建筑材料、木材裝修材料、粘合劑、地板和油漆等［1］。此外，DEHP被普遍用于醫(yī)院供應(yīng)品中，例如血液貯存袋、輸液袋、透析袋等塑料管路，增加其柔韌性，占PVC塑料重量的40%～50%。由于其親脂性的特點(diǎn)，DEHP可以滲入到貯存的血液中，導(dǎo)致人群普遍暴露于DEHP［10］。已有的調(diào)查表明，DEHP的年產(chǎn)量約有2億噸，由于濾出、從產(chǎn)品中釋放以及工廠廢物排泄，使得人群更為普遍地暴露于DEHP［11］。

人群主要通過食物、水、空氣吸入和靜脈通道等途徑暴露于DEHP［1，11］。其中飲食是DEHP暴露的主要途徑，SERRANO等［12］研究發(fā)現(xiàn)幾乎在所有的產(chǎn)品中檢測到了低濃度水平的DEHP，而在一些肉類、脂肪和乳制品中DEHP的濃度較高。此外，由于DEHP是一種親脂性的物質(zhì)，使得子代通過胎盤或母乳暴露于DEHP［11，13］。全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查（NHANES）從1999年開始的監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，在大部分美國人（年齡＞6歲）的尿液中檢測出了DEHP及其代謝產(chǎn)物［14］。在加拿大，一項(xiàng)來自CHMS2007—2009的調(diào)查表明在超過90%的加拿大人群中檢測到了DEHP代謝產(chǎn)物［15］。

2 DEHP致胰島素抵抗的證據(jù)

胰島素抵抗被認(rèn)為是2型糖尿病和代謝綜合征的共同發(fā)病基礎(chǔ)，其發(fā)生受遺傳因素和環(huán)境因素的共同影響。越來越多的研究證實(shí)了環(huán)境內(nèi)分泌干擾物DEHP通過一系列機(jī)制導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。一項(xiàng)來自美國男性的橫斷面研究首次發(fā)現(xiàn)了尿液中DEHP代謝產(chǎn)物的濃度與胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)［16］。KIM等［17］通過測量560名老年人（年齡≥60歲）尿液標(biāo)本中的DEHP代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單（-乙基-5-羥基己基）酯（MEHHP）和鄰苯二甲酸單（2-乙基-5-羥基己基）酯（MEOHP），氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物丙二醛（MDA）以及穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），發(fā)現(xiàn)老年人暴露于DEHP增加了胰島素抵抗，這種聯(lián)系與氧化應(yīng)激有關(guān)。

此外，胰島素抵抗發(fā)生的年齡也趨向于年輕化，TRASANDE等［18］通 過 橫 斷 面 研 究 收 集 2003—2008年NHANES年齡在12～19歲的青少年766例，檢測其DEHP與HOMA-IR之間的聯(lián)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿液中DEHP的濃度與青少年增加的胰島素抵抗相關(guān)。隨后，ATTINA等［19］繼續(xù)通過相似的橫斷面研究再次證實(shí)了尿液中DEHP濃度與胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)及DEHP的替代品鄰苯二甲酸二異壬酯（DINP）的濃度與胰島素抵抗的相關(guān)性。CHEN等［20］的研究也發(fā)現(xiàn)尿液中DEHP代謝物與胰島素抵抗相關(guān)，并且這種糖代謝異常僅能在年輕人中觀察到。DIRINCK等［21］發(fā)現(xiàn)尿液中鄰苯二甲酸酯類的代謝物與肥胖受試者增加的胰島素抵抗相關(guān)。SHE等［9］研究表明DEHP可通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)胰島素抵抗及2型糖尿病的發(fā)生。

3 DEHP致胰島素抵抗的機(jī)制

3.1 通過胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起胰島素抵抗 胰島素在生理?xiàng)l件下可結(jié)合在細(xì)胞的表面，進(jìn)而激活胰島素受體，使其自身及胰島素受體底物1（IRS-1）磷酸化，磷酸化的IRS-1與蛋白質(zhì)磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）結(jié)合并且使之激活，然后激活其下游的蛋白激酶（Akt），促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）的合成及由細(xì)胞內(nèi)池遷移至細(xì)胞膜，啟動細(xì)胞對葡萄糖的攝取。DEHP由于影響了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中胰島素受體、胰島素受體底物、GLUT4的作用，從而影響了胰島素的生物效應(yīng)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。

3.1.1 胰島素受體（IR） IR是由兩個α亞基（為胰島素結(jié)合位點(diǎn)）和兩個β亞基（起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用）通過二硫鍵連接而組成的四聚體。當(dāng)胰島素與α亞基結(jié)合后，β亞基的構(gòu)型發(fā)生改變，激活酪氨酸蛋白激酶，使得β亞基及胰島素受體底物上的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的胰島素受體底物結(jié)合并激活下游的效應(yīng)物進(jìn)一步發(fā)揮作用。因此胰島素受體及其下游的分子在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要作用，胰島素受體的水平、活性發(fā)生改變均可導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改變，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。早期，RENGARAJAN等［10］就發(fā)表了關(guān)于DEHP顯著減少了人張氏肝細(xì)胞中胰島素受體濃度的研究受到了人們的關(guān)注。RAJESH等［1］通過將成年雄性albino大鼠進(jìn)行DEHP處理后解剖其脂肪組織，發(fā)現(xiàn)DEHP處理后脂肪組織中胰島素受體mRNA的表達(dá)隨著DEHP濃度的增加而減少，并且DEHP處理后胰島素受體蛋白也隨之減少。故DEHP通過下調(diào)脂肪組織中受體基因的轉(zhuǎn)錄影響了胰島素信號通路導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，該團(tuán)隊(duì)也通過將L6肌小管暴露于25、50、100 μmol/L的DEHP中24 h，發(fā)現(xiàn)隨著DEHP濃度的增加，胰島素受體的濃度降低，胰島素受體mRNA在25、100 μmol/L的DEHP處理后明顯減少，DEHP處理后L6肌小管細(xì)胞膜的胰島素受體蛋白明顯下降，葡萄糖的攝取和氧化明顯減少，進(jìn)一步說明DEHP在骨骼肌中對胰島素受體也有著類似的不利影響［22］。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過將妊娠期Wistar大鼠DEHP處理后，研究F1子代腓腸肌中損害的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所介導(dǎo)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，發(fā)現(xiàn)子代表現(xiàn)為血糖升高，血清胰島素受損，葡萄糖及胰島素耐量以及出生60 d后肌肉中胰島素受體、葡萄糖攝取和氧化減少［23］。故DEHP通過下調(diào)受體基因的轉(zhuǎn)錄使胰島素受體水平下降，影響了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。

3.1.2 胰島素受體底物（IRS） IRS是一種參與胰島素及其他細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的磷酸化蛋白。IRS被胰島素受體磷酸化后，與具有SH2結(jié)構(gòu)域（Scr homology 2 domain）的蛋白結(jié)合，根據(jù)所結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。其中，IRS-1被受體激酶磷酸化后參與胰島素信號的傳導(dǎo)。當(dāng)其發(fā)生改變后，胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改變，影響葡萄糖的攝取和氧化。RAJESH等［1］發(fā)現(xiàn)DEHP處理成年雄性albino大鼠后其脂肪組織中IRS-1 mRNA的水平降低，IRS-1蛋白表達(dá)明顯減低，10 mg DEHP明顯減低了磷酸化IRS-1的蛋白水平，而100 mg DEHP增加了絲氨酸磷酸化。該團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)DEHP處理妊娠期Wistar大鼠后，F(xiàn)1子代腓腸肌中胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，子代表現(xiàn)為血糖升高，血清胰島素受損，葡萄糖及胰島素耐量和IRS-1蛋白水平及磷酸化IRS-1蛋白水平顯著減少［23］。MANGALAPRIYA等［13］將健康大鼠用DEHP處理后，發(fā)現(xiàn)心肌組織中IRS-1蛋白水平及磷酸化IRS-1 Tyr632蛋白水平也顯著減少。SRINIVASAN等［24］還通過將成年雄性大白鼠進(jìn)行DEHP處理后，解剖其腓腸肌發(fā)現(xiàn)DEHP處理后能顯著增加IRS-1 mRNA水平，而IRS-1蛋白水平明顯降低。DEHP明顯降低了IRS-1的磷酸化水平，削弱的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖攝取和氧化減少。

3.1.3 GLUT4 在眾多的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白里，GLUT4是其中之一并且是胰島素敏感的轉(zhuǎn)運(yùn)體。GLUT4主要存在于骨骼肌、心肌和脂肪細(xì)胞中。在未受刺激時(shí)，GLUT4分布在細(xì)胞質(zhì)中的囊泡內(nèi)，無法發(fā)揮作用。胰島素刺激后，被激活的胰島素受體使細(xì)胞內(nèi)多種蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化，繼而引發(fā)GLUT4囊泡轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，與細(xì)胞膜融合，增加葡萄糖攝?。?5］。故GLUT4及基因水平的異常均可影響葡萄糖的攝取和氧化，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。SRINIVASAN等［24］研究發(fā)現(xiàn)DEHP能降低腓腸肌細(xì)胞膜GLUT4蛋白水平，削弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步影響葡萄糖的攝取和氧化，使得空腹血糖水平增高。RAJESH等［23］研究發(fā)現(xiàn)DEHP處理妊娠期Wistar大鼠后，F(xiàn)1子代腓腸肌中表現(xiàn)為損害的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，DEHP誘導(dǎo)GLUT4 mRNA表達(dá)下降。DEHP處理L6肌小管后發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞膜和細(xì)胞液中GLUT4 mRNA的表達(dá)及GLUT4的濃度，葡萄糖攝取和氧化，以及酶和非酶抗氧化劑均明顯減少，進(jìn)一步說明DEHP通過降低GLUT4的水平影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［22］。3.2 通過轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）途徑引起胰島素抵抗 PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族，由α、β、γ3種亞型組成［26］。PPAR-γ廣泛分布于脂肪組織和肝臟，通過調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在脂肪形成、葡萄糖穩(wěn)態(tài)及血管再生方面有重要作用［27］。研究表明PPAR-γ與胰島素抵抗密切相關(guān)［28-29］，是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物（TZDs）作用的靶分子，TZDs主要通過激活PPAR-γ誘導(dǎo)GLUT4的表達(dá)進(jìn)而調(diào)解葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)PPAR-γ與配體結(jié)合并被激活后，能夠與視黃醛X受體α形成異二聚體，再結(jié)合于特異性DNA序列使靶基因活化。研究表明PPAR-γ能夠通過GLUT4啟動子區(qū)域PPAR-γ/視黃醛X受體α等異二聚體的形成而抑制GLUT4啟動子的轉(zhuǎn)錄活性［30］。

一些研究報(bào)道了DEHP作為一種過氧化物酶體增殖物，同時(shí)也是PPARs的特殊配體［31］，能夠直接影響PPARs的活性［32］。DEHP及其代謝產(chǎn)物，尤其是DEHP能夠誘導(dǎo)PPAR-γ的核異位和激活［33］，進(jìn)而下調(diào)GLUT4的表達(dá)，影響胰島素信號通路致胰島素抵抗。ZHANG等［34］發(fā)現(xiàn)DEHP可明顯增加SD大鼠肝臟中PPAR-γ的表達(dá)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，進(jìn)一步降低了胰島素受體及GLUT4蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖耐量和胰島素耐量。此外，作者通過一種特殊的PPAR-γ拮抗劑GW9662，能夠抑制DEHP對GLUT4表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)DEHP+GW9662組較DEHP組GLUT4蛋白的表達(dá)增加，證實(shí)了PPAR-γ在GLUT4表達(dá)過程中的重要作用。故PPAR-γ在由DEHP導(dǎo)致的胰島素抵抗中起到了重要作用。3.3 通過氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗 氧化應(yīng)激已經(jīng)被報(bào)道在許多病理狀態(tài)如胰島素抵抗、2型糖尿病中占據(jù)重要作用。氧化應(yīng)激是指高活性反應(yīng)分子如活性氧自由基（ROS）產(chǎn)生過多，而清除能力下降，氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。一些研究已經(jīng)證實(shí)了氧化應(yīng)激的產(chǎn)生歸因于鄰苯二甲酸酯類的暴露，而且是發(fā)展為胰島素抵抗的主要原因。KIM等［17］通過測量560名老年人尿液標(biāo)本中的DEHP代謝產(chǎn)物MEHHP和MEOHP，氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物MDA以及HOMAIR，發(fā)現(xiàn)MEHHP和MEOHP的摩爾之和與HOMA-IR之間具有顯著聯(lián)系，并且這種聯(lián)系與MDA之間也具有顯著聯(lián)系，研究表明老年人暴露于DEHP增加了胰島素抵抗，這種聯(lián)系與氧化應(yīng)激有關(guān)。SRINIVASAN等［24］通過將成年雄性大鼠進(jìn)行DEHP處理后，解剖其腓腸肌發(fā)現(xiàn)DEHP處理后增加了腓腸肌中H2O2、OH*和脂質(zhì)氧化物（LPO）水平，DEHP通過ROS和LPO擾亂膜的完整性和胰島素受體，削弱了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖攝取和氧化減少。RAJESH等［1，22］的研究發(fā)現(xiàn)DEHP暴露后的大鼠脂肪組織中H2O2和OH*水平、MDA及LPO反應(yīng)增強(qiáng)，L6肌小管中OH*、H2O2、NO、脂質(zhì)過氧化作用和ROS水平隨著L6肌小管暴露于DEHP的濃度增加而增加，而葡萄糖的攝取和氧化、酶和非酶抗氧化劑均明顯減少，進(jìn)一步說明DEHP對胰島素信號的不利影響。

熱休克蛋白（HSPs）是一種在生理狀態(tài)下或者受到物理化學(xué)刺激時(shí)，能夠折疊蛋白質(zhì)的分子伴侶。值得一提的是，HSPs與氧化應(yīng)激及胰島素抵抗相關(guān)［35］。水上搖蚊幼蟲暴露于DEHP后誘導(dǎo)了HSP70的表達(dá)［36］。研究表明HSP70基因的變異影響了DEHP致胰島素抵抗的過程，KIM等［37］發(fā)現(xiàn)DHEP通過氧化應(yīng)激導(dǎo)致了胰島素抵抗的發(fā)生，一種與氧化應(yīng)激相關(guān)的基因HSPs可能與DEHP和胰島素抵抗之間的聯(lián)系相關(guān)，表明了HSP70-hom基因的多態(tài)性修飾了DEHP與胰島素抵抗的聯(lián)系。

3.4 通過溶酶體-線粒體軸導(dǎo)致胰島素抵抗 溶酶體-線粒體軸通路在細(xì)胞凋亡機(jī)制中有重要作用。溶酶體細(xì)胞凋亡通常由氧化應(yīng)激、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、星形孢菌素和抗癌劑等引起。細(xì)胞內(nèi)的各種刺激，包括鈣、活性氧、神經(jīng)酰胺、鞘氨醇、磷脂酶和半胱天冬酶等均可導(dǎo)致溶酶體膜透化（LMP），此外促凋亡因子轉(zhuǎn)位到溶酶體，可引起TNF-α、TNF-α相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體中的LMP和游離脂肪酸誘導(dǎo)的凋亡。在LMP之后發(fā)生胞質(zhì)酸化，組織蛋白酶從溶酶體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)，組織蛋白酶導(dǎo)致Bax和Bid激活，隨后引起線粒體凋亡［38］。SHE等［9］的研究發(fā)現(xiàn)DEHP處理INS-1細(xì)胞后，使得溶酶體膜通透性增加和線粒體膜電位降低，DEHP誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生及MDA的積累，并導(dǎo)致INS-1細(xì)胞中的谷胱甘肽消耗，超氧化物歧化酶顯著降低，增加了INS-1細(xì)胞P53和ATM基因（與DNA損傷有關(guān)）的表達(dá)。故DEHP可通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化性DNA損傷和溶酶體-線粒體DNA損傷導(dǎo)致胰島素抵抗。DEHP可能會通過溶酶體-線粒體軸通路損害胰島素靶器官相關(guān)細(xì)胞及胰腺β細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生。

3.5 通過其他代謝危險(xiǎn)因素導(dǎo)致胰島素抵抗 WERNER等［39］通過研究表明，母體尿液中鄰苯二甲酸單芐酯（MBzP）的濃度可能與舒張壓升高及妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。LEE等［40］發(fā)現(xiàn)將妊娠期小鼠暴露于DEHP可促進(jìn)子代小鼠內(nèi)皮一氧化氮合酶的磷酸化和上調(diào)血管緊張素1受體，導(dǎo)致血壓升高；其還通過增加白色脂肪組織中脂肪細(xì)胞的大小和棕色脂肪組織中脂肪細(xì)胞的數(shù)量導(dǎo)致后代的肥胖；同時(shí)通過降低肝臟膽固醇清除能力，提高后代血清膽固醇水平。HARLEY等［41］的研究也發(fā)現(xiàn)胎兒在子宮內(nèi)接觸某些鄰苯二甲酸酯類與兒童體質(zhì)指數(shù)（BMI）增加和超重/肥胖的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。故DEHP可能通過影響高血壓、肥胖、高脂血癥的發(fā)生，進(jìn)一步影響了胰島素抵抗的發(fā)生。此外，AHMAD等［42］通過計(jì)算機(jī)研究發(fā)現(xiàn)鄰苯二甲酸酯類具有與糖皮質(zhì)激素生物合成途徑的酶相互作用的能力，且與其已知的化學(xué)抑制劑相比，一些鄰苯二甲酸酯類與這些酶顯示出更強(qiáng)的親和力，故鄰苯二甲酸酯類可通過影響糖皮質(zhì)激素的合成進(jìn)而影響糖代謝紊亂。

4 總結(jié)

DEHP與胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前胰島素抵抗尚缺乏有效的治療手段。深入研究DEHP與胰島素抵抗的關(guān)聯(lián)、機(jī)制，將對胰島素抵抗及相關(guān)疾病的預(yù)防、診療起到重要作用。目前為止，對于DEHP導(dǎo)致胰島素抵抗的具體機(jī)制的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但仍有些問題值得進(jìn)一步深入探討。首先，一些研究是基于細(xì)胞水平的體外實(shí)驗(yàn)，調(diào)節(jié)作用僅局限在細(xì)胞水平進(jìn)行，或者細(xì)胞水平的研究結(jié)論與體內(nèi)試驗(yàn)矛盾，故需要進(jìn)一步證實(shí)。其次，環(huán)境中的DEHP通常是與其他環(huán)境內(nèi)分泌干擾物同時(shí)存在，所引起的胰島素

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，時(shí)間限定為建庫至2017年5月，檢索關(guān)鍵詞：“Diethylhexyl Phthalate、Di-（2-ethylhexyl） phthalate、Dioctyl Phthalate、Bis（2-ethylhexyl）phthalate、鄰苯二甲酸二（2-乙基）己 酯、Insulin resistance、Insulin sensitivity、Insulin signal transduction、胰島素抵抗”。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯與胰島素抵抗的相關(guān)研究文章。抵抗效應(yīng)是單獨(dú)作用還是共同作用的結(jié)果需進(jìn)一步研究。最后，DEHP進(jìn)入人體后能夠迅速代謝，胰島素抵抗效應(yīng)究竟是由其本身所導(dǎo)致的還是其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的尚不十分明確。

作者貢獻(xiàn)：張敏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集、文獻(xiàn)/資料整理、撰寫論文；何繼瑞進(jìn)行文章的可行性分析、論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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