許桂平，林帆

(福建省立醫(yī)院老年科，福建省臨床老年病研究所，福建省老年醫(yī)學(xué)中心，福州 350001)

目前國(guó)際上高尿酸血癥(HUA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性>420 μmol/L，女性>357 μmol/L。如發(fā)生組織或關(guān)節(jié)的急性炎癥稱為痛風(fēng)；沒有癥狀的HUA稱為無癥狀HUA。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，而氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能失調(diào)及炎性因子是心肌重構(gòu)的基本原因[1-2]。細(xì)胞內(nèi)尿酸可引起氧化應(yīng)激，而血管中的尿酸能降低一氧化氮，同時(shí)增加活性氧簇的生成、血管炎癥及血管平滑肌細(xì)胞的增殖，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]，這些機(jī)制都與心力衰竭有關(guān)[4-6]。

心力衰竭患者中合并HUA的患病率高達(dá)55%～60%[7]。有報(bào)道指出血尿酸水平與心力衰竭及射血分?jǐn)?shù)相關(guān)[7-9]；血尿酸升高是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]，而且是中、重度慢性心力衰竭患者預(yù)后不良的一個(gè)強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。HUA合并心力衰竭的患者全因死亡率升高[13-14]，且血尿酸與慢性心力衰竭全因死亡率成正比，血尿酸≥565 μmol/L時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)比為7.14[12]。

既然HUA與心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率均密切相關(guān)，那么降尿酸治療是否對(duì)HUA合并心力衰竭患者尤其是其心血管系統(tǒng)有益呢？學(xué)術(shù)界目前對(duì)此仍有爭(zhēng)議[15]。降尿酸治療的目標(biāo)是使血尿酸水平降低到360 μmol/L以下[16]，治療方法包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療主要指生活方式指導(dǎo)，而治療HUA的藥物主要包括堿化尿液藥物和降尿酸藥物。

1 非藥物治療

HUA患者生活方式指導(dǎo)包括：健康飲食、適當(dāng)飲水、戒煙限酒、規(guī)律運(yùn)動(dòng)和控制體質(zhì)量等[17]。其中健康飲食、戒煙限酒、控制體質(zhì)量等措施不僅對(duì)降尿酸有幫助，對(duì)不同原因引起的心力衰竭也有益處。但飲水及運(yùn)動(dòng)量則需根據(jù)不同病情來確定。高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科共識(shí)專家組建議，心腎功能正常的HUA患者需維持適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)水分，多飲水，維持每日尿量2000～3000 mL，并建議每周至少進(jìn)行150 min(30 min/d，每周5天)中等強(qiáng)度[運(yùn)動(dòng)時(shí)心率在(220-年齡)×(50%～70%)范圍內(nèi)]的有氧運(yùn)動(dòng)[18]。但飲水過多會(huì)增加患者的心臟前負(fù)荷，大量運(yùn)動(dòng)則會(huì)增加心臟耗氧，兩者均會(huì)誘發(fā)心力衰竭急性發(fā)作，因此合并心力衰竭的HUA患者的飲水量和運(yùn)動(dòng)量均需根據(jù)心功能情況酌減。

2 藥物治療

2.1 適當(dāng)堿化尿液 高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科共識(shí)專家組推薦尿PH值維持在6.2～6.9[19]，以增加尿液中尿酸的溶解度，促進(jìn)尿酸排出。常用藥物有碳酸氫鈉和枸櫞酸氫鉀鈉。但是碳酸氫鈉長(zhǎng)期大量服用因鈉負(fù)荷增加可誘發(fā)充血性心力衰竭和水腫[18]，因此不推薦合并心力衰竭的HUA患者使用；而服用枸櫞酸氫鉀鈉也可能因高鉀血癥而誘發(fā)心律失常，服用過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)血鉀濃度[18]。

2.2 抑制尿酸生成藥物 黃嘌呤氧化酶(XO)既能催化次黃嘌呤生成黃嘌呤進(jìn)而生成尿酸，又能直接催化黃嘌呤生成尿酸，同時(shí)，XO途徑也是心血管系統(tǒng)活性氧簇的主要來源，并引起內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥。抑制尿酸生成藥物別嘌醇和非布索坦能抑制XO活性，故也稱XO抑制劑。這類藥物不僅能降低血尿酸，還能減輕內(nèi)皮功能障礙和全身炎性反應(yīng)[3]，降低氧化應(yīng)激水平，從而改善心力衰竭患者左室功能和血管內(nèi)皮功能[12,19-21]。

2.2.1 別嘌醇 別嘌醇是次黃嘌呤的異構(gòu)體，能抑制XO的活性，使次黃嘌呤和黃嘌呤減少轉(zhuǎn)化為尿酸，從而減少尿酸生成，降低血尿酸水平，是治療高尿酸血癥的常用藥物。但別嘌醇在心力衰竭患者的應(yīng)用價(jià)值存在一定的爭(zhēng)議[22]。

主流觀點(diǎn)認(rèn)為，別嘌醇能通過抑制XO，顯著減少活性氧簇的生成，抑制氧化應(yīng)激，故而對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。以HUA合并擴(kuò)張性心肌病伴心力衰竭的患者為例，短期服用別嘌醇可減少左室收縮氧耗，從而改善患者的心肌效率；如果將別嘌醇直接選擇性輸入冠脈則可提高心肌供能[20]；而長(zhǎng)期(3個(gè)月)服用別嘌醇不僅能使這類患者的血尿酸顯著降低，還可改善左心功能和冠脈供血，而且冠脈供血的改善程度與血尿酸的下降程度直接相關(guān)[23]。對(duì)于HUA合并慢性心力衰竭的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用別嘌醇可保護(hù)缺血心肌，改善心功能，延緩心力衰竭進(jìn)展[24]。George等[25]臨床研究發(fā)現(xiàn)，別嘌醇可誘導(dǎo)慢性心力衰竭患者的內(nèi)皮功能的改善，并且這種改善作用呈劑量依賴性。國(guó)內(nèi)學(xué)者的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[26]，別嘌醇可抑制氧化應(yīng)激通路，改善心力衰竭大鼠的心功能；而臨床研究[27]也觀察到別嘌呤醇可改善HUA伴慢性心力衰竭患者左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。流行病學(xué)研究也表明，別嘌醇可改善HUA合并心力衰竭患者的預(yù)后[28-29]，減少心力衰竭的發(fā)病率[30]、住院率[25-31]，并使再住院率和死亡率降低約30%[25，30-32]。

而另一部分學(xué)者認(rèn)為，別嘌醇并不能改善HUA合并心力衰竭患者的心血管情況和預(yù)后。Alem等[33]對(duì)73名HUA合并輕中度慢性心力衰竭患者進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，別嘌醇雖然顯著降低心力衰竭患者的尿酸水平但患者的動(dòng)脈僵硬度沒有顯著改善。Wu等[34]也指出，別嘌醇雖然可以有效降低HUA合并慢性心力衰竭患者的尿酸，但不能改善患者的預(yù)后。EXACT-HF研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照性研究，將癥狀性心力衰竭合并HUA患者[LVEF≤40%，血尿酸≥565 μmol/L隨機(jī)分為別嘌醇組(600 mg/d)和對(duì)照組隨訪24周，最終兩組在LVEF值、生存率和患者整體評(píng)估情況等方面均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。

2.2.2 非布索坦 非布索坦是近40年來美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療痛風(fēng)的藥物。與別嘌醇不同的是，非布索坦并非嘌呤類似物，因而不影響嘌呤和嘧啶的正常代謝；它是一種新型強(qiáng)效選擇性XO抑制劑，對(duì)氧化型和還原型XO均有顯著抑制作用，從而減少黃嘌呤生成。與別嘌醇相比，非布索坦似乎在降尿酸方面更有效，它起效更快，維持血尿酸水平更穩(wěn)定，降痛風(fēng)石效率更快；同時(shí)它可能更有效地阻斷活性氧簇的產(chǎn)生[36]，抑制內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)XO[37]。有學(xué)者認(rèn)為，非布索坦有望成為新型治療HUA合并心力衰竭的藥物[38]。

關(guān)于非布索坦治療對(duì)HUA合并心力衰竭患者的影響，學(xué)術(shù)界觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一，現(xiàn)有的研究大多支持非布索坦對(duì)心血管系統(tǒng)有改善作用，提示非布索坦能顯著抑制人類巨噬細(xì)胞，能減少小鼠體內(nèi)脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白-1的生成，從而減輕炎性反應(yīng)，同時(shí)非布索坦還能抑制其他多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[39]。Xu等[40]的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，非布索坦可通過降低心臟氧化應(yīng)激水平，減弱收縮期負(fù)荷過重引起的左心室肥厚、功能障礙和纖維化；但如果在心室損傷7 d之后才開始非布索坦治療，則其對(duì)左心室結(jié)構(gòu)無影響，且對(duì)左心功能僅有輕微改善作用[41]，因此作者認(rèn)為非布索坦對(duì)左心室超負(fù)荷引起的心肌肥厚和收縮功能障礙有一定的預(yù)防作用，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)造成的心臟結(jié)構(gòu)性改變。META分析顯示，痛風(fēng)合并心力衰竭并接受XO抑制劑治療(非布索坦組370例,別嘌醇組2056例)的患者其主要心血管事件明顯減少，并且非布索坦較別嘌醇能更顯著地降低主要心血管事件的發(fā)生率[42]。

2.3 促進(jìn)尿酸排泄藥物 促進(jìn)尿酸排泄的藥物主要有丙磺舒和苯溴馬隆，其降尿酸機(jī)制是作用于腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，抑制腎臟近端小管對(duì)尿酸的重吸收而達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄的作用，降低尿酸水平。

Robbins等[43]對(duì)HUA合并LVEF降低的穩(wěn)定性心力衰竭患者進(jìn)行單中心、雙盲、交叉設(shè)計(jì)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明丙磺舒治療1周可增加患者的左室短軸縮短率，提高LVEF，并且對(duì)患者的臨床癥狀影響極小，無明顯不良反應(yīng)；隨后的體外研究將小鼠心肌細(xì)胞暴露于丙磺舒液體，發(fā)現(xiàn)丙磺舒能夠增加心肌收縮力和鈣敏感性，而這種作用在異丙腎上腺素對(duì)照組的細(xì)胞中沒有出現(xiàn)，提示丙磺舒可通過一個(gè)獨(dú)立于β-腎上腺素能激活的途徑調(diào)節(jié)心肌收縮力；作者推測(cè)丙磺舒可能是通過刺激心臟TRPV2通道，這個(gè)通道在心肌病時(shí)表達(dá)上調(diào)，當(dāng)它受到刺激后可誘導(dǎo)胞內(nèi)鈣離子濃度的瞬時(shí)增加。與之相反的是，George等[25]的臨床研究顯示丙磺舒雖然能降低血尿酸水平，但是不能增加HUA合并心力衰竭患者的前臂靜脈血流，提示其對(duì)內(nèi)皮功能并沒有改善作用。

Ogino等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然苯溴馬隆可明顯降低HUA合并慢性心力衰竭患者的血尿酸，但患者的腦鈉肽、LVEF、心臟結(jié)構(gòu)均沒有顯著變化，提示苯溴馬隆對(duì)心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)障礙無改善作用。因而作者認(rèn)為無XO抑制的降尿酸治療對(duì)慢性心力衰竭的血流動(dòng)力學(xué)沒有影響，是XO活性的上調(diào)而非降尿酸本身參與了慢性心力衰竭血流動(dòng)力學(xué)的改善。

2.4 新型降尿酸藥物 近年來研發(fā)了一系列新型降尿酸藥物，包括尿酸酶和選擇性尿酸重吸收抑制劑。

尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而快速、強(qiáng)力降低血尿酸水平，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者[17]。目前臨床上應(yīng)用的尿酸酶主要有拉布立酶和普瑞凱希。拉布立酶又名重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，是一種重組尿酸氧化酶，目前主要用于放化療引起的HUA患者[17-18]。De Angelis等[44]對(duì)43名HUA伴腎衰竭的患者進(jìn)行隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，結(jié)果表明拉布立酶可明顯降低血尿酸水平。但目前尚無拉布立酶對(duì)HUA伴心力衰竭患者治療效果的研究報(bào)道。普瑞凱希是一種聚乙二醇化重組尿酸氧化酶，適用于大部分難治性痛風(fēng)[18]，可明顯降低血尿酸水平，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)有加重患者充血性心力衰竭發(fā)作的報(bào)道[45]，其主要不良反應(yīng)包括嚴(yán)重心血管事件、輸液反應(yīng)和免疫原性反應(yīng)[46]。

選擇性尿酸重吸收抑制劑RDEA594(lesinurad)是通過尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)子4發(fā)揮療效，用于單一足量使用黃嘌呤氧化酶抑制劑仍不能達(dá)標(biāo)的痛風(fēng)患者，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合使用[18]，但腎功能不全(慢性腎臟病 3b～5期)患者不建議使用，且服藥同時(shí)需加強(qiáng)水化[47]，可能因心臟前負(fù)荷加重誘發(fā)心力衰竭急性發(fā)作，故不建議用于HUA伴心力衰竭的患者。

2.5 其他藥物

2.5.1 潑尼松 PUSH-PATH研究將34名癥狀性心力衰竭合并HUA[血尿酸≥565 μmol/L患者隨機(jī)分為潑尼松組和別嘌醇組治療4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間的尿酸水平下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而潑尼松組患者的腎小球?yàn)V過率和每日尿量均增加，從而降低腦鈉肽和體質(zhì)量，使患者心力衰竭的臨床癥狀改善，提示短期潑尼松治療不僅可以降尿酸，也可以改善心力衰竭癥狀[48]。

2.5.2 治療合并癥的藥物 HUA伴心力衰竭患者常合并其他相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素，如肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病或卒中、慢性腎臟病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平各自在降糖、調(diào)脂、降壓的同時(shí)，均有不同程度的降尿酸作用，建議可按患者病情適當(dāng)選用[17]。需要注意的是，長(zhǎng)期使用排鉀利尿劑(尤其是噻嗪類利尿劑)的心力衰竭患者，因降低腎臟尿酸清除率，可誘發(fā)或加重HUA；且噻嗪類利尿劑可能增加別嘌醇發(fā)生超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于合并HUA的心力衰竭患者，首選非噻嗪類利尿劑，同時(shí)攝取適量的水分并堿化尿液[18]。

2.5.3 中藥治療 中醫(yī)藥干預(yù)HUA強(qiáng)調(diào)養(yǎng)治并舉、病證結(jié)合、分期而論的原則。研究表明，土茯苓、虎杖、菝葜、姜黃能抑制黃嘌呤氧化酶的活性，降低血尿酸水平；萆解、梔子、車前草等可調(diào)控尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，減少尿酸的重吸收，促進(jìn)尿酸排泄[18]。中藥治療HUA日益受到關(guān)注，但仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)證據(jù)予以證實(shí)。

3 小結(jié)

目前關(guān)于HUA合并心力衰竭患者降尿酸治療對(duì)心血管系統(tǒng)的益處尚無定論，主流觀點(diǎn)認(rèn)為降尿酸治療尤其是XO抑制劑對(duì)患者的心血管系統(tǒng)和總體預(yù)后均有幫助，但有待于大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。