周小婷，徐玉茵，田林奇，周靜，韓穎

河南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)所（河南省醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測(cè)工程技術(shù)研究中心） 生物檢測(cè)室，河南 鄭州 450000

引言

導(dǎo)尿術(shù)是臨床基礎(chǔ)護(hù)理中最基本的操作技術(shù)之一，是解決尿潴留的主要手段。導(dǎo)尿管是指通過(guò)尿路插入膀胱腔以排尿和沖洗膀胱為目的的管狀器械。目前臨床上使用的導(dǎo)尿管主要是硅橡膠、乳膠類（包括硅化乳膠導(dǎo)尿管）、聚氯乙烯（Polyvinyl Chloride，PVC）等，由導(dǎo)尿管引起的不良反應(yīng)有細(xì)菌定植、抗生素耐藥性、慢性感染、腎臟和膀胱損傷、腎結(jié)石、膀胱假息肉、敗血癥、尿道損傷[1]。導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（Catheter-Associated Urinary Tract Infection，CAUTI）是指患者留置導(dǎo)尿管后或拔除導(dǎo)尿管48 h內(nèi)發(fā)生的泌尿系統(tǒng)感染。導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染是醫(yī)源性尿路感染的最常見(jiàn)的原因，發(fā)生率占尿路感染的80%[2]。2010年1月1日至2014年6月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到導(dǎo)尿管可疑醫(yī)療器械不良事件報(bào)告9761份，主要表現(xiàn)為：尿路感染2247份。因此研究開(kāi)發(fā)新型導(dǎo)尿管，解決留置導(dǎo)尿管的各種并發(fā)癥是我國(guó)醫(yī)用材料行業(yè)亟需解決的重點(diǎn)問(wèn)題之一。該文將按不同涂層的新型導(dǎo)尿管作一綜述。

1 銀涂層導(dǎo)尿管

1.1 銀涂層導(dǎo)尿管的發(fā)展

1929年Foley球囊導(dǎo)尿管發(fā)明之前，銀因?yàn)橘|(zhì)軟、延展性好且有抗菌性，被用作解決尿潴留的材料。早在公元前79年，古羅馬的龐貝古城的挖掘中就發(fā)現(xiàn)了一個(gè)S型的銀導(dǎo)管[3]，此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了表面涂蠟，或者彎曲性更好的銀質(zhì)導(dǎo)管。隨著納米材料的廣泛應(yīng)用，納米銀和含銀的涂層被浸潤(rùn)到硅膠和親水導(dǎo)尿管的上面，用來(lái)減少導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的發(fā)生。

1.2 臨床前試驗(yàn)

銀涂層導(dǎo)尿管的臨床前試驗(yàn)主要是評(píng)價(jià)其抗菌效果和生物安全性?？咕Ч容^明顯，并且有大量的相關(guān)文獻(xiàn)證明，以有機(jī)硅改性納米銀抗菌導(dǎo)尿管來(lái)舉例。該研究選用了多種實(shí)驗(yàn)手段來(lái)評(píng)價(jià)抗大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的效果[4]：選用抑菌環(huán)法進(jìn)行抗菌效果的表征；選擇表面抗菌實(shí)驗(yàn)分析其抗菌率；測(cè)試抗菌效果隨時(shí)間變化的規(guī)律，研究抗菌性能的時(shí)效性。結(jié)果表明包裹有機(jī)硅改性層、有機(jī)硅層能夠有效控制納米銀的緩慢釋放，使這種新型抗菌導(dǎo)尿管具有持久的抗菌性。然而銀涂層導(dǎo)尿管的生物安全性，尤其是細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果有爭(zhēng)議。納米Ag-SiO2導(dǎo)尿管[5]對(duì)兔尿道上皮細(xì)胞的毒性，MTT法為1級(jí)，毒性輕微，有較好的生物相容性。對(duì)于GB/T 16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)，由于應(yīng)用的細(xì)胞體系（L929小鼠成纖維細(xì)胞）不同，含銀器械往往要稀釋后才能有較好的生物相容性。

1.3 臨床試驗(yàn)

國(guó)內(nèi)外都有批準(zhǔn)上市的含銀的導(dǎo)尿管，臨床效果的研究也有很多相關(guān)的文獻(xiàn)。劉春梅等[6]通過(guò)前瞻性研究設(shè)計(jì)，100例病人隨機(jī)分成銀合金導(dǎo)尿管組和傳統(tǒng)硅膠導(dǎo)尿管組，使用銀涂層導(dǎo)尿管菌尿的發(fā)生明顯延遲且呈時(shí)間依賴性。銀合金導(dǎo)尿管組菌尿的發(fā)生例數(shù)為硅膠導(dǎo)尿管組的1/3，兩組間微生物的品系（主要是大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌和假單胞菌）雖沒(méi)有明顯差別，但傳統(tǒng)硅膠組假單胞菌和葡萄球菌的發(fā)生率稍偏高。說(shuō)明新型導(dǎo)尿管對(duì)減少感染的發(fā)生和延遲有一定作用。然而國(guó)外應(yīng)用的銀涂層導(dǎo)尿管限制在短期留置（＜14 d），最近國(guó)外的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究表明[7]，使用銀涂層導(dǎo)尿管對(duì)短期留置尿管無(wú)臨床療效。同時(shí)普通導(dǎo)尿管被覆銀后雖對(duì)大腸桿菌、銅綠假單胞菌與金黃色葡萄球菌具有較好的殺滅作用，但銀離子被機(jī)體吸收會(huì)產(chǎn)生局部或全身的毒副作用，甚至造成內(nèi)臟的損害[8]。對(duì)于長(zhǎng)期留置用納米銀涂膜硅橡膠導(dǎo)尿管的抗菌作用已見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。Morgan等[9]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染發(fā)生后奇異變形桿菌感染，尿液會(huì)變成堿性，生成的結(jié)石會(huì)迅速的覆蓋在銀涂層導(dǎo)尿管的表面，影響銀的釋放。因此銀涂層導(dǎo)尿管的安全性和有效性應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估。

2 抗菌藥物涂層導(dǎo)尿管

2.1 發(fā)展

留置導(dǎo)尿管表面形成細(xì)菌生物膜，導(dǎo)致導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染，使抗菌藥物不能到達(dá)靶細(xì)菌，造成治療困難。綠膿假單胞菌和大腸埃希菌是引發(fā)導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的主要致病菌。細(xì)菌生物膜與細(xì)菌的群體感應(yīng)（Quorum Sensing，QS）信號(hào)系統(tǒng)有關(guān)。一旦形成生物膜，會(huì)為細(xì)菌的生長(zhǎng)提供適宜的環(huán)境，并且像是抗生素一樣不被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別，導(dǎo)致慢性感染和復(fù)發(fā)，進(jìn)而出現(xiàn)高的發(fā)病率和死亡率[10]。因而無(wú)論是全身使用抗菌藥物還是直接將其注入膀胱內(nèi)，都被證明是無(wú)效的。不僅會(huì)產(chǎn)生耐藥性而且會(huì)導(dǎo)致明顯的副作用。將抗生素直接涂層在導(dǎo)尿管上，通過(guò)阻止細(xì)菌的定植可以有效的防止細(xì)菌生物膜的形成。國(guó)外批準(zhǔn)上市是呋喃西林涂層導(dǎo)尿管，但僅限于用于短期留置。近年來(lái)其他作用機(jī)制的抗生素被用于涂層導(dǎo)尿管，例如利福平、司帕沙星、三氯生[11]、甲氧芐氨嘧啶[12]、氯已定、三氯羥基二苯醚[13]等，但是主要集中在臨床前抗細(xì)菌活性的研究。

2.2 臨床前試驗(yàn)

臨床前試驗(yàn)主要集中在用不同作用機(jī)制的抗生素浸漬在不同材質(zhì)的導(dǎo)尿管上。Saini等[14]研究發(fā)現(xiàn)阿奇霉素（AZM，抑菌性能）和環(huán)丙沙星（CIP，殺菌性能）發(fā)揮協(xié)同作用，可以有效的抑制細(xì)菌生物膜的生成，進(jìn)而發(fā)揮抗菌抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用急性腎盂腎炎的小鼠，連續(xù)口服4天，發(fā)現(xiàn)可以加速腎臟和膀胱中的細(xì)菌的清除，改善腎組織的病理，降低丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）的水平，顯著降低腎臟中的MIP-2、IL-6和IL-10。之后Saini等[10]又把阿奇霉素和環(huán)丙沙星涂層到硅橡膠導(dǎo)尿管上。體外研究發(fā)現(xiàn)3%（w/v）CIP和6%（w/v）AZM可以在一個(gè)月內(nèi)緩慢持續(xù)的釋放，體外有效性試驗(yàn)（SPTT和tK100）顯示四周后可以發(fā)揮抗菌作用，有效期為1年。推薦適用于長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿管的患者。

2.3 臨床試驗(yàn)

最近田佳等[15]探討加替沙星聯(lián)合黃柏水提取物涂層導(dǎo)尿管的抑菌作用。選用80例住院病人，分別在0、3、7、14、21 d收集每組患者的清潔中段尿標(biāo)本，進(jìn)行尿培養(yǎng)和藥敏檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)加替沙星聯(lián)合黃柏水提取物涂層導(dǎo)尿管能有效延緩和降低導(dǎo)尿管相關(guān)性尿路感染的發(fā)生。然而2012年英國(guó)一項(xiàng)多中心（24家醫(yī)院）隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[7]，選用7000多名短期留置尿管患者，呋喃西林涂層導(dǎo)管相對(duì)于聚四氟乙烯導(dǎo)尿管的抗菌作用也是微乎其微，但是使用和移除過(guò)程中會(huì)增加患者的不適。

3 親水涂層

美國(guó)市場(chǎng)上家用導(dǎo)尿管大部分是PVC的，但是PVC是疏水材料，容易引起病人過(guò)敏、材質(zhì)較硬使插管時(shí)病人疼痛，容易造成導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（占尿路感染的22%）[16]。因此聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone，PVP）親水涂層導(dǎo)尿管應(yīng)運(yùn)而生。PVP有優(yōu)良的生理惰性，不參與人體新陳代謝，又具有優(yōu)良的生物相容性，對(duì)皮膚、粘膜、眼等不形成任何刺激。王聘等[17]應(yīng)用醫(yī)藥級(jí)PVP來(lái)制備親水潤(rùn)滑涂層，并對(duì)導(dǎo)尿管表面涂層的潤(rùn)滑性能進(jìn)行了研究。通過(guò)測(cè)定涂層的水接觸角、附著性和吸水率及摩擦系數(shù)等來(lái)考察所制備涂層的吸水性、潤(rùn)滑性和耐水持久性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所制備的涂層有效改善了導(dǎo)尿管表面的潤(rùn)滑性，而且涂層不易脫落，潤(rùn)滑持久性較好。Cardenas等[18]研究PVP親水涂層導(dǎo)尿管在脊髓損傷病人間歇導(dǎo)尿中能降低尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)。與未涂層的導(dǎo)尿管相比，親水導(dǎo)尿管不僅可以顯著降低首次出現(xiàn)的尿路感染，而且可以減少住院期間應(yīng)用抗生素的頻次。親水涂層一般是和銀涂層或抗菌藥物涂層聯(lián)合應(yīng)用的，有研究發(fā)現(xiàn)[19]銀和親水涂層應(yīng)用于硅膠導(dǎo)尿管比硅膠導(dǎo)尿管的效果好，但是有可能親水涂層發(fā)揮了更大的作用。

4 其他類

近年出現(xiàn)一些通過(guò)其他的抗菌機(jī)制來(lái)減少細(xì)菌生物膜形成的研究。例如Colletta等[20]研制出了S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine（SNAP）涂層的硅膠導(dǎo)尿管。SNAP是一種合成的NO供體，當(dāng)與水溶性不好的聚合物結(jié)合后可以持續(xù)穩(wěn)定的釋放NO。NO在固有免疫中發(fā)揮重要的作用，可以抑制細(xì)菌、真菌、病毒的增殖。合成的導(dǎo)尿管連續(xù)一個(gè)月釋放NO，并且在3、7、14 d可以有效的減少導(dǎo)尿管表面的表皮葡萄球菌和奇異變形桿菌形成的生物膜。L929細(xì)胞毒性試驗(yàn)為0級(jí)，表現(xiàn)出良好的生物相容性。Lehman等[21]研究用銅綠假單胞菌和變形桿菌噬菌體混合物預(yù)處理水凝膠涂層的導(dǎo)尿管可以顯著地減少導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的混合細(xì)菌生物膜的形成。原理是噬菌體是一種專門感染并殺死細(xì)菌宿主的病毒。他們?cè)谀繕?biāo)細(xì)菌存在的情況下自我復(fù)制，宿主細(xì)菌死亡時(shí)可以被人體清除。它們可以有效地對(duì)抗耐多藥的細(xì)菌，并且可以結(jié)合多種噬菌體來(lái)擴(kuò)大治療的有效范圍。

5 結(jié)語(yǔ)

導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染是全球第二大常見(jiàn)的醫(yī)院感染[7]，每年在預(yù)防和治療上國(guó)內(nèi)外都花費(fèi)巨資。在英國(guó)，每年使用導(dǎo)尿管大約花費(fèi)1.0～2.5百萬(wàn)英鎊，同時(shí)導(dǎo)致2100人死亡[14]。在美國(guó)每年有超過(guò)13000例的死亡與導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染有關(guān)，每年花費(fèi)1.13億美元[22]。在我國(guó)導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染是常見(jiàn)的醫(yī)院感染[23-25]，常見(jiàn)的高危因素有：尿道黏膜受損、細(xì)菌逆行侵入（腔外途徑感染、腔內(nèi)途徑感染）、導(dǎo)尿管的材料與型號(hào)、膀胱沖洗；抗菌藥物的不合理應(yīng)用；機(jī)體免疫力低下；基礎(chǔ)疾?。ㄇ傲邢僭錾?、糖尿病等）。因此除了規(guī)范導(dǎo)尿管的使用管理[26]，研發(fā)更先進(jìn)的導(dǎo)尿系統(tǒng)和合理的使用抗生素，成為減少導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染，提高住院病人的生命質(zhì)量的重要手段。目前臨床上使用的導(dǎo)尿管主要是硅橡膠、乳膠類（包括硅化乳膠導(dǎo)尿管）、PVC等，其中硅膠和PVC表現(xiàn)出較好的生物相容性，細(xì)胞毒性為1級(jí)[27-28]。因?yàn)閷?dǎo)尿管表面細(xì)菌定植形成的生物膜，使得無(wú)論全身使用抗菌藥物還是直接將其注入膀胱內(nèi)，都被證明是無(wú)效的。而且導(dǎo)尿管來(lái)源細(xì)菌（大腸埃希菌、腸球菌、銅綠假單胞菌）對(duì)抗菌素耐藥性率高于非導(dǎo)尿來(lái)源的細(xì)菌[29]，因此在生物相容性好的導(dǎo)尿管材料上加抗菌涂層材料，同時(shí)減少細(xì)菌的耐藥性，成為新型導(dǎo)尿管的發(fā)展方向。減少抗生素涂層導(dǎo)尿管引起的耐藥性和副作用，可以采取以下措施：① 聯(lián)合用藥，例如AZM和CIP；② 選用不常用于治療導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染的抗菌譜廣的抗生素；③ 作用機(jī)制不同（抑菌性能和殺菌性能）的抗生素；④ 聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同作用；⑤ 選用能發(fā)揮抗QS效應(yīng)，阻止導(dǎo)尿管表面生成生物膜的藥物；⑥ 涂層的抗生素可以規(guī)律的釋放并且能達(dá)到最少抑菌濃度。