謝昕，姜紅強(qiáng)，甄輝，陳寧清，鄭超，寇艷芹

浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，浙江 杭州 310009

引言

根據(jù)聯(lián)合國(guó)發(fā)布的《世界人口展望》（2017年修訂版），當(dāng)前全球人口已達(dá)76億，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到98億[1]。我國(guó)人口在上個(gè)世紀(jì)更是爆發(fā)式增長(zhǎng)，據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布數(shù)據(jù)，2016年底全國(guó)人口達(dá)到了13.8億。我國(guó)口腔衛(wèi)生水平較低且相關(guān)口腔知識(shí)普及還有所欠缺，導(dǎo)致我國(guó)需要通過(guò)義齒來(lái)修復(fù)牙體以及牙列缺損、缺失的人群數(shù)量龐大[2]。

目前臨床上使用的義齒可分為三類(lèi)：固定義齒、活動(dòng)義齒以及種植體。種植體是近幾十年發(fā)展起來(lái)的一種口腔修復(fù)技術(shù)，由于其能夠產(chǎn)生與自然牙幾乎等同的修復(fù)效果而受到歡迎。雖然種植體具有非常顯著的優(yōu)點(diǎn)，但限于其高昂的價(jià)格以及較長(zhǎng)的修復(fù)時(shí)間，使用人群還比較有限，而且部分牙槽骨吸收的病人并不適合種植體修復(fù)。目前臨床上依然以固定義齒和活動(dòng)義齒修復(fù)為主[3]。含鎳合金具有優(yōu)異的物理化學(xué)性能以及價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，因而被廣泛用于固定義齒和活動(dòng)義齒的制作，目前應(yīng)用于義齒制作的含鎳合金主要以鎳鉻合金為主[4]。

1 鎳鉻合金在義齒中的應(yīng)用進(jìn)展

1.1 鎳鉻合金在義齒中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

20世紀(jì)30年代鎳鉻合金首次被報(bào)道用于制作義齒，至今已有80余年的使用歷史[5]。在此期間，鎳鉻合金不僅用于義齒的制作，同時(shí)也廣泛應(yīng)用到正畸領(lǐng)域，如正畸托槽、正畸頰面管、正畸絲、結(jié)扎絲等的制作[6-7]。在最終的義齒產(chǎn)品中，鎳鉻合金存在的主要形式有烤瓷型固定義齒的金屬基底、金屬型固定義齒（整個(gè)義齒均為鎳鉻合金鑄造而成）、活動(dòng)義齒的支架或者卡環(huán)[8-9]。鎳鉻合金在義齒制作中的廣泛應(yīng)用主要?dú)w功于三個(gè)優(yōu)點(diǎn)。一是優(yōu)秀的理化性能。鎳鉻合金由于能夠在表面形成氧化膜而具備較為優(yōu)秀的耐腐蝕能力，可以延緩?fù)僖涵h(huán)境下的電化學(xué)腐蝕。同時(shí)，作為金屬材料，鎳鉻合金能完全能夠滿(mǎn)足修復(fù)體所需的力學(xué)性能需求[10-11]。二是優(yōu)異的加工性能。義齒制作中，金屬材料的主要加工工藝是鑄造，因此鑄造性能成為了考量制作義齒的金屬材料的關(guān)鍵指標(biāo)。在鑄造性能方面，鎳鉻合金的熔化溫度以及鑄造收縮均較為理想，其鑄造性能與純鈦相當(dāng)，目前的制作工藝完全可以滿(mǎn)足[12]。三是低廉的價(jià)格。滿(mǎn)足以上兩個(gè)條件的金屬并非只有鎳鉻合金，甚至有部分材料的性能較鎳鉻合金更加的優(yōu)秀，但是臨床上鎳鉻合金的應(yīng)用卻更加的廣泛。這主要源于鎳鉻合金低廉的價(jià)格。

1.2 鎳鉻合金義齒醫(yī)療器械的注冊(cè)情況

在中國(guó)，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》以及《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，制作義齒用的合金以及定制式義齒產(chǎn)品均按第二類(lèi)醫(yī)療器械進(jìn)行管理，需獲得注冊(cè)證后才能投入臨床使用。經(jīng)查詢(xún)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫(kù)，自2014年以來(lái)義齒用合金的有效注冊(cè)證共63個(gè)，其中鎳鉻合金多達(dá)16個(gè)。注冊(cè)的定制式義齒產(chǎn)品更是達(dá)到了3000個(gè)左右，其中注冊(cè)信息中包含鎳鉻合金制作型號(hào)的達(dá)到50%以上。從注冊(cè)的省份來(lái)看，基本上每個(gè)省都有義齒生產(chǎn)企業(yè)，即使是在醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)相對(duì)落后的地區(qū)。從注冊(cè)數(shù)據(jù)可以看出，鎳鉻合金制作的義齒在我國(guó)的使用率非常高，覆蓋面非常廣。

1.3 鎳鉻合金義齒的發(fā)展方向

鎳鉻合金用于義齒制作已經(jīng)取得了巨大成功，但學(xué)者們對(duì)于其在義齒制作中的研究卻從未中斷，希望這類(lèi)產(chǎn)品能夠得到進(jìn)一步優(yōu)化，目前主要集中在三個(gè)方面：加工工藝優(yōu)化、材料組成優(yōu)化和表面結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

加工工藝方面，考慮到義齒產(chǎn)品邊緣密合性差的產(chǎn)品可導(dǎo)致菌斑沉積微生物滋生，且革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖會(huì)降低產(chǎn)品的耐腐蝕性[13]，Silva等[14]考察了不同加工工藝以及材料成分對(duì)于義齒產(chǎn)品邊緣密合性的影響。結(jié)果表明，加工工藝和鎳鉻合金成分均會(huì)對(duì)產(chǎn)品的邊緣密合性產(chǎn)生顯著影響，含鈹?shù)逆囥t合金在氬氣保護(hù)下進(jìn)行鑄造可獲得更佳的邊緣密合性。材料組成方面，通過(guò)對(duì)材料成分進(jìn)行優(yōu)化可獲得更好的耐腐蝕性能。鉻含量會(huì)顯著影響鎳鉻合金耐腐蝕性能已經(jīng)成為了共識(shí)，在此基礎(chǔ)上研究人員進(jìn)一步考察了其他成分對(duì)鎳鉻合金耐腐蝕性能的影響。Hong等[15]通過(guò)理論研究認(rèn)為鎳鉻合金中加入鑭和釔后會(huì)提升鎳鉻合金的耐腐蝕性能。表面結(jié)構(gòu)方面，鑒于鎳鉻合金義齒的腐蝕均發(fā)生在表面，研究人員期望通過(guò)對(duì)材料的表面進(jìn)行改性處理以提高產(chǎn)品的耐腐蝕性能。Ameer等[16]嘗試了應(yīng)用幾丁質(zhì)/TiO2/羥基磷灰石納米涂層涂覆鎳鉻合金，結(jié)果表明納米涂層改性后的鎳鉻合金耐腐蝕性能獲得了顯著的提升，研究者認(rèn)為此類(lèi)表面涂層技術(shù)可應(yīng)用于口腔修復(fù)治療，使患者獲益。

2 鎳鉻合金材料的義齒中鎳元素析出帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)

由于義齒可能植入口腔中長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，作為醫(yī)療器械其上市后的不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)也是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，需覆蓋產(chǎn)品的全生命周期，因此其風(fēng)險(xiǎn)和安全評(píng)價(jià)是持久的工作。鎳鉻合金運(yùn)用于義齒制作已經(jīng)有較長(zhǎng)的歷史，積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)以及臨床數(shù)據(jù)，其主要風(fēng)險(xiǎn)是由于鎳元素的析出而帶來(lái)的，由此導(dǎo)致的安全性問(wèn)題不斷被提出來(lái)進(jìn)行研究。

2.1 致敏反應(yīng)

日常生活中以及醫(yī)療環(huán)境中大量使用金屬制品，金屬中許多成分均可引起過(guò)敏反應(yīng)，已知的金屬致敏原包括鎳、鈹、鈷、鉻、鈦[17]。所有的致敏金屬中以鎳引起的過(guò)敏最為常見(jiàn)，研究報(bào)道也非常多，Palacios等[18]報(bào)道過(guò)一例鎳過(guò)敏患者，在植入由鈷鉻鎳合金制作的二尖瓣瓣環(huán)后發(fā)生鎳過(guò)敏而出現(xiàn)嚴(yán)重的蕁麻疹，最終治療失敗取出該植入物。Guerra等[19]則報(bào)道了一例植入腘動(dòng)脈支架后發(fā)生鎳過(guò)敏反應(yīng)的例子，該患者在植入該產(chǎn)品后發(fā)生鎳過(guò)敏而導(dǎo)致皮疹，患者在接受抗過(guò)敏治療后癥狀緩解，Guerra等建議在植入含鎳材料前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行鎳過(guò)敏篩查，以避免因鎳過(guò)敏而導(dǎo)致的不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。Ahlstrom等[20]總結(jié)了2005至2016年間發(fā)表的46篇關(guān)于鎳過(guò)敏的研究文章，總結(jié)了歐洲國(guó)家的鎳過(guò)敏情況，結(jié)果顯示十多年間鎳過(guò)敏人數(shù)雖有所降低但是仍然威脅著10%左右人群的健康。根據(jù)不同的研究結(jié)果，鎳過(guò)敏在人群中所占的比例可高達(dá)10%～20%，鎳過(guò)敏的人群中以女性居多，其中大部分的報(bào)道是皮膚接觸后的過(guò)敏反應(yīng)[21]。與鎳過(guò)敏相關(guān)的研究表明，鎳過(guò)敏通常為Ⅳ型超敏反應(yīng)，即通常說(shuō)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，由T細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞引起，一般包含兩個(gè)階段：致敏階段和效應(yīng)階段。鎳離子首次接觸人體時(shí)通過(guò)與人體的免疫細(xì)胞相互作用，使人體對(duì)鎳敏感，這一過(guò)程稱(chēng)為致敏；當(dāng)人體再次接觸鎳離子后已經(jīng)致敏的免疫系統(tǒng)被激發(fā)，最終表現(xiàn)出過(guò)敏反應(yīng)，一般表現(xiàn)為接觸性皮炎黏膜炎、蕁麻疹、濕疹、瘙癢、紅斑等[22]。因此鎳鉻合金制作義齒中鎳析出而導(dǎo)致的過(guò)敏也是一個(gè)不得不考慮的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 細(xì)胞毒性

鑒于生活中含鎳制品較多，如首飾、硬幣以及金屬植入物等均與人體直接接觸，鎳的細(xì)胞毒性成為了一個(gè)備受關(guān)注的問(wèn)題，大部分的研究集中于評(píng)價(jià)鎳的細(xì)胞毒性并探索其引起細(xì)胞毒性的機(jī)制，還有少部分學(xué)者，如Deo等[23]受到經(jīng)典藥物順鉑的啟發(fā)，另辟蹊徑期望利用鎳的細(xì)胞毒性來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的目的。關(guān)于鎳的細(xì)胞毒性，大部分研究均是基于離體細(xì)胞模型的研究，考慮到義齒的實(shí)際應(yīng)用情況，研究者通常采用人牙齦成纖維細(xì)胞作為研究對(duì)象，雖然不同研究得出的結(jié)果有差異，但是大致的結(jié)果基本接近，認(rèn)為鎳離子在mg/L水平上即可顯示出顯著的細(xì)胞毒性[24-26]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)鎳的細(xì)胞毒性與其影響細(xì)胞的信號(hào)通路相關(guān)，在眾多相關(guān)的信號(hào)通路中以HIF-1為代表的缺氧誘導(dǎo)的信號(hào)通路最為重要[27]。雖然大部分的鎳鉻合金產(chǎn)品在上市之前均進(jìn)行了生物學(xué)試驗(yàn)，對(duì)其細(xì)胞毒性進(jìn)行了檢測(cè)，表明其細(xì)胞毒性低，但是在口腔中義齒產(chǎn)品長(zhǎng)期佩戴使用，鎳離子從合金中釋放后將會(huì)與黏膜組織直接接觸，可以預(yù)見(jiàn)到在口腔局部鎳離子的濃度將非常的高，而且人群中還存在個(gè)體差異，因此鎳離子從義齒產(chǎn)品中釋放引起的細(xì)胞毒性也成為了一個(gè)必須考慮的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 全身毒性

對(duì)于佩戴鎳鉻合金制作義齒的患者而言，由于材料中鎳的析出會(huì)持續(xù)數(shù)年乃至數(shù)十年，最終攝入鎳的含量會(huì)顯著增加，析出的鎳會(huì)在消化系統(tǒng)內(nèi)被吸收而通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入全身組織，由此必然會(huì)帶來(lái)人體的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)有不少研究人員關(guān)注鎳的全身毒性問(wèn)題并開(kāi)展了系統(tǒng)性的研究。El-Shafei[28]開(kāi)展的關(guān)于鍍鎳產(chǎn)業(yè)工人與其他非鎳暴露行業(yè)人員的比較性研究發(fā)現(xiàn)，鍍鎳工人的肝功能顯著低于非鎳暴露行業(yè)人員。鎳致癌的研究由來(lái)已久，早在1932年就已經(jīng)有關(guān)于鎳金屬冶煉工人患呼吸道癌癥比例高于一般人群的報(bào)道[29]，在流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果指出鎳的致癌作用后，研究人員利用原代細(xì)胞以及動(dòng)物模型均證實(shí)了鎳的致癌作用[30]，機(jī)制方面的研究表明鎳雖然并不直接與DNA作用而引起基因突變，但是可以通過(guò)與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)蛋白作用而改變細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)，表觀遺傳學(xué)的改變不僅有致癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)處于發(fā)育期的個(gè)體也有致畸的風(fēng)險(xiǎn)[22]。雖然考慮到倫理學(xué)的原因，除了部分的流行病學(xué)研究以外，大部分的鎳全身毒性的研究對(duì)象均為細(xì)胞模型或者動(dòng)物模型，但是鎳的全身毒性已經(jīng)是一個(gè)全球性的共識(shí)。因此，使用鎳鉻合金制作的義齒導(dǎo)致人體鎳攝入增加而引起的全身毒性風(fēng)險(xiǎn)，需要加以關(guān)注。

3 風(fēng)險(xiǎn)控制措施及策略

每個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品都會(huì)綜合考慮產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和受益比，盡管產(chǎn)品都存在風(fēng)險(xiǎn)，但當(dāng)對(duì)患者的受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，產(chǎn)品也是可接受的，不過(guò)需要盡量采取措施控制剩余的風(fēng)險(xiǎn)。為了降低義齒材料中鎳析出帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，各國(guó)監(jiān)管部門(mén)和組織都出臺(tái)了相應(yīng)的法規(guī)和技術(shù)文件來(lái)加以控制。

3.1 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Standard Organization，ISO）針對(duì)此類(lèi)材料發(fā)布了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)ISO 22674：2016《牙科 固定和可拆卸的修復(fù)物與器具用金屬材料》。標(biāo)準(zhǔn)中雖然并未對(duì)合金成分做出明確限定，但是將鎳規(guī)定為危險(xiǎn)成分，同時(shí)要求合金具有耐腐蝕性能。在規(guī)定條件下37天內(nèi)金屬總離子的析出不得超過(guò)200 μg/cm2。而且該標(biāo)準(zhǔn)要求如果產(chǎn)品中鎳含量大于0.1%時(shí)應(yīng)給出明確的信息和警告標(biāo)識(shí)，說(shuō)明其潛在的副作用信息并標(biāo)明“產(chǎn)品含鎳”。該標(biāo)準(zhǔn)一方面控制材料中鎳的析出，另一方面通過(guò)標(biāo)識(shí)內(nèi)容告知使用者產(chǎn)品含鎳，避免鎳過(guò)敏體質(zhì)者使用。

3.2 美國(guó)FDA

針對(duì)用于制造義齒的合金，美國(guó)FDA發(fā)布了專(zhuān)門(mén)的指南Guidance for Industry and FDA Staff - Class II Special Controls Guidance Document: Dental Base Metal Alloys。該指南仍然認(rèn)為鎳鉻合金是臨床上可以應(yīng)用的牙科合金，但是列出了相應(yīng)的要求：鎳、鉻、鈷總含量不得低于85%，鎳鉻合金中鉻含量不低于20%。元素含量不符合上述要求時(shí)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的驗(yàn)證，如耐腐蝕性以及毒性試驗(yàn)等證明材料的安全性。供應(yīng)商應(yīng)明確合金成分含量，若鎳含量大于1%時(shí)應(yīng)標(biāo)明該產(chǎn)品不應(yīng)用于鎳過(guò)敏體質(zhì)者。指南文件從降低鎳析出以及避免鎳過(guò)敏患者使用兩方面對(duì)風(fēng)險(xiǎn)加以控制。

3.3 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局

為了應(yīng)對(duì)鎳鉻合金中鎳析出帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局也出臺(tái)了相應(yīng)的技術(shù)文件《義齒制作用合金產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。指導(dǎo)原則中指出，鎳為有害元素，當(dāng)含量大于0.1%時(shí)需指出其含量，精確至0.1%。材料需具有耐腐蝕性，在（37±1）℃、（7.0±0.1）d釋放到指定溶液中的總金屬離子不超過(guò)200 μg/cm2。生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)應(yīng)考慮細(xì)胞毒性、口腔粘膜刺激性（或皮內(nèi)反應(yīng)）、急性全身毒性（經(jīng)口途徑）、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、亞慢性（亞急性）全身毒性（經(jīng)口途徑）（暫不對(duì)貴金屬合金提出此要求）、遺傳毒性。說(shuō)明書(shū)中應(yīng)提示金屬元素過(guò)敏患者禁用，如果產(chǎn)品中的鎳含量超過(guò)0.1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)示“本產(chǎn)品含鎳”以及關(guān)于潛在副作用的詳細(xì)信息。指導(dǎo)原則制定的上述要求從控制鎳析出、驗(yàn)證生物安全性、提示鎳含量及禁止鎳過(guò)敏者使用三方面降低鎳析出帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)與討論

隨著人民生活水平不斷提高，我國(guó)義齒佩戴人群逐年增多。目前鎳鉻合金制作的義齒由于其優(yōu)異的理化性能、鑄造性能以及低廉的價(jià)格而被普遍使用，它解決了普通收入人群的口腔修復(fù)問(wèn)題，但其安全問(wèn)題卻不能忽視。由于使用的人數(shù)眾多，政府和監(jiān)管部門(mén)必須嚴(yán)格控制其潛在的風(fēng)險(xiǎn)，以免造成群體傷害事件。鎳鉻合金義齒的主要風(fēng)險(xiǎn)是析出的鎳離子的生物危害，通過(guò)調(diào)查國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門(mén)為控制鎳元素析出風(fēng)險(xiǎn)而頒布的規(guī)范性文件，歸納風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，能讓生產(chǎn)廠(chǎng)家以及鎳鉻合金義齒的使用者對(duì)鎳元素析出風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生足夠的重視，進(jìn)而控制此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，使廣大患者受益。目前主要的控制措施包括選用鉻含量高的鎳鉻合金材料來(lái)制作義齒以降低鎳的析出[15,31]，使用不含鎳的貴金屬合金材料制作義齒，以及避免給鎳過(guò)敏體質(zhì)患者佩戴鎳鉻合金材料制作的義齒。

隨著科學(xué)的進(jìn)步，可能會(huì)有更加安全可靠且價(jià)廉的材料來(lái)取代鎳鉻合金，最終徹底解決鎳元素析出帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，鎳鉻合金制作的義齒仍將在今后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)會(huì)繼續(xù)大量使用。因此，鎳鉻合金中鎳元素析出帶來(lái)的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)將是一個(gè)重要的長(zhǎng)期的科研課題，本文作者所在單位已獲浙江省食品藥品監(jiān)督管理局立項(xiàng)資助對(duì)此展開(kāi)研究，將在后續(xù)論文中結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)鎳鉻合金義齒在口腔中的生物安全性展開(kāi)討論。