田婧卓+梁愛華+劉靖+張伯禮

[摘要] 馬兜鈴酸廣泛地存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬Aristolochia和細(xì)辛屬Asarum等植物中，由于具有很強(qiáng)的腎臟毒性和對(duì)泌尿系統(tǒng)的致癌性而引起了廣泛關(guān)注。我國(guó)于2003—2004年禁止關(guān)木通、廣防己和青木香的使用，其他的含馬兜鈴酸中藥均按照處方藥管理使用。該文檢索了近十年發(fā)表的有關(guān)馬兜鈴酸含量分析的文獻(xiàn)，提示細(xì)辛屬Asarum藥材尤其是其根和根莖中的馬兜鈴酸含量較低，含細(xì)辛的中成藥多數(shù)未檢出馬兜鈴酸Ⅰ，個(gè)別中成藥品種可檢出微量馬兜鈴酸Ⅰ。而馬兜鈴屬Aristolochia藥材如馬兜鈴、朱砂蓮、尋骨風(fēng)等藥材中的馬兜鈴酸含量相對(duì)較高，含這些藥材的中成藥馬兜鈴酸含量研究文獻(xiàn)較少。影響中藥材及中成藥中馬兜鈴酸含量的因素較多，包括藥材的使用部位、藥材的產(chǎn)地、炮制方法、提取工藝等。建議重視含馬兜鈴酸中藥尤其是馬兜鈴屬Aristolochia中藥的毒性，對(duì)相關(guān)的飲片和中成藥的使用要慎重。加強(qiáng)含馬兜鈴酸中藥的基礎(chǔ)研究，選擇合適的產(chǎn)地、炮制方法及提取工藝，同時(shí)加強(qiáng)相關(guān)中藥材、飲片及中成藥中馬兜鈴酸含量的監(jiān)測(cè)，以降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，保證臨床用藥安全。

[關(guān)鍵詞] 馬兜鈴酸； 含量； 影響因素

[Abstract] Aristolochic acids （AAs） widely exist in such plants as Aristolochia and Asarum The renal toxicity of AAs as well as its carcinogenicity to urinary system have been widely known In 2003 and 2004， China prohibited the use of Aristolochiae Radix， Aristolochiae Manshuriensis Caulis and Aristolochiae Fangchi Radix， and required administering other AAscontaining medicines in accordance with the regulations for prescription drugs In this paper， we retrieved literatures on the content determination of AAs in recent 10 years in China It suggested that the AAs content is lower in Asarum herb， especially in its roots and rhizomes， and most of which do not show detectable amount of AAI Some of traditional Chinese medicines show fairly small amount of detectable AAI The AAs content in Aristolochia herb （including Fructus Aristolochiae， kaempfer dutchmanspipe root） is relatively high； however， there are fewer literatures for studying the content determination of AAs in Chinese patent medicines There were many factors affecting AAs content， including the parts used， origins， processing methods， extraction process It suggested that we should pay attention to the toxicity of Chinese medicines containing AAs and use these decoction pieces and traditional Chinese medicines cautiously In addition， basic studies for the origins， processing methods and extraction process of Chinese patent medicines containing AAs， as well as supervision and detection of AAs content in traditional Chinese medicinal materials， decoction pieces and Chinese patent medicines shall be strengthened for reducing medication risk and guaranteeing clinical medication safety

[Key words] aristolochis acids； content； influencing factor

馬兜鈴酸（aristolochic acid，AAs）及其衍生物為硝基菲類化合物，廣泛存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬Aristolochia及細(xì)辛屬Asarum等植物中。二十世紀(jì)八九十年代，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸具有很強(qiáng)的腎臟毒性，尤其是歐洲1 800多名婦女在誤用含馬兜鈴酸中藥廣防己的減肥藥后發(fā)生的嚴(yán)重腎損害的事件，使得含馬兜鈴酸中草藥的毒性受到全球廣泛的關(guān)注[1]。我國(guó)藥用的含馬兜鈴酸中草藥（herbs containing aristolochis acids，HCAAs）主要是馬兜鈴科馬兜鈴屬Aristolochia及細(xì)辛屬Asarum。除了腎臟毒性以外，有部分患者在進(jìn)入慢性腎功能衰竭期后，常常并發(fā)泌尿系統(tǒng)腫瘤，主要位于腎盂輸尿管及膀胱等部位[2]。在給予馬兜鈴酸的動(dòng)物中除了觀察到泌尿系腫瘤之外，還可見前胃腫瘤[3]，可能與嚙齒類動(dòng)物的胃結(jié)構(gòu)與人類不同有關(guān)。最近《Science Translation Medicine》刊發(fā)的一篇論文，認(rèn)為臺(tái)灣和亞洲地區(qū)的肝癌的發(fā)生可能與馬兜鈴酸有關(guān)，該論文再次引發(fā)民眾對(duì)含馬兜鈴酸中藥安全性的擔(dān)憂。目前歐美、東南亞的一些國(guó)家以及我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)已經(jīng)禁止使用馬兜鈴科中藥材及其相關(guān)制劑，我國(guó)禁止了關(guān)木通、廣防己以及青木香等馬兜鈴酸含量較高的品種的使用。我國(guó)尚有一些馬兜鈴酸含量相對(duì)較低的馬兜鈴科中藥材及其制劑未予禁用。本文對(duì)近十年發(fā)表的含馬兜鈴酸中藥材以及相關(guān)制劑的馬兜鈴酸含量分析研究文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，以了解現(xiàn)用的相關(guān)品種的馬兜鈴酸含量范圍，并分析影響馬兜鈴酸含量的因素，旨在為相關(guān)藥材及其制劑的生產(chǎn)以及臨床安全用藥提供參考。endprint

1 現(xiàn)有的含有馬兜鈴酸中藥材和中成藥

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）[4]最近公布了可能含有馬兜鈴酸的馬兜鈴科藥材24種，其中包括《中國(guó)藥典》2015年版收載的品種馬兜鈴（北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge 或馬兜鈴 A debilis Sieb et Zucc的干燥成熟果實(shí)）、天仙藤（馬兜鈴 A debilis Sieb et Zucc或北馬兜鈴A contorta Bge的干燥地上部分）、細(xì)辛（北細(xì)辛Asarum heterotropoides Fr Schmidt var mandshuricum（Maxim）Kitag、漢城細(xì)辛A sieboldii Miq var seoulense Nakai或華細(xì)辛A sieboldii Miq）的干燥根和根莖；《中國(guó)藥典》1977年版收載的品種尋骨風(fēng)（綿毛馬兜鈴A mollissima Hance 的干燥全草）、杜衡（杜衡A forbesii Maxim的干燥全草）；以及其他標(biāo)準(zhǔn)收載的品種，如漢中防己（異葉馬兜鈴A heterophylla Hemsl的根）、朱砂蓮（朱砂蓮A tuberosa C F Liang et SMHwang的干燥塊根）、毛細(xì)辛（單葉細(xì)辛A himalaicum Hookfet Thomsex Klotzsch的干燥全草）等。此外，CFDA還公布了含馬兜鈴屬藥材的已上市中成藥品種47種，包括通迪膠囊（大青木香）、復(fù)方胃痛膠囊（朱砂蓮）、喘息靈膠囊（馬兜鈴）、二十味疏肝膠囊（馬兜鈴）、肺安片（馬兜鈴）、復(fù)方蛇膽川貝散（馬兜鈴）、雞鳴丸（馬兜鈴）、二十五味松石丸（木香馬兜鈴）、清肺止咳丸（木香馬兜鈴）、益腎蠲痹丸（尋骨風(fēng)）、杜仲壯骨膠囊（尋骨風(fēng)）等。除了現(xiàn)用的馬兜鈴科中藥材外，以往曾經(jīng)使用過的馬兜鈴科中藥材青木香、關(guān)木通、廣防己目前已經(jīng)被禁止使用，含有這些藥材的制劑如龍膽瀉肝丸、甘露消毒丸、排石顆粒、冠心蘇合丸等中的馬兜鈴科藥材關(guān)木通、青木香以及廣防己分別被木通、土木香、防己替代。除了CFDA公布的含馬兜鈴科中藥材的中成藥品種外，還有一些品種含有馬兜鈴科中藥細(xì)辛，如小青龍顆粒、辛芩膠囊、養(yǎng)血清腦顆粒、通天口服液、萬(wàn)通筋骨片等。

2 中藥材中的馬兜鈴酸含量

馬兜鈴酸Ⅰ是馬兜鈴科植物中主要的馬兜鈴酸成分，故文獻(xiàn)中涉及的中藥材以及相關(guān)中成藥中馬兜鈴酸含量測(cè)定主要是以馬兜鈴酸Ⅰ為含量測(cè)定對(duì)象。其測(cè)定方法主要有紫外分光光度法[5]、薄層色譜法（TLC）[6]、高效液相色譜法[7]（HPLC）、反相高效液相色潽法[8]（RPHPLC），超高效液相色譜紫外[9]（UPLCUV）或串聯(lián)質(zhì)譜[10]（UPLCQQQMS）法等，其中以HPLC的應(yīng)用最廣泛。本文以“馬兜鈴酸”、“含量”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)中搜素近十年來(lái)發(fā)表的與中藥材和中成藥中馬兜鈴酸含量測(cè)定相關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)行收集歸納，中藥材中馬兜鈴酸含量結(jié)果見表1。

馬兜鈴科中藥材包括馬兜鈴屬、細(xì)辛屬、馬蹄香屬均含有一定量的馬兜鈴酸Ⅰ。表1結(jié)果顯示，馬兜鈴屬植物中馬兜鈴酸Ⅰ的含量遠(yuǎn)高于細(xì)辛屬，如關(guān)木通、廣防己、馬兜鈴、青木香、朱砂蓮、尋骨風(fēng)等中藥材中均含有較高的馬兜鈴酸Ⅰ。其中，關(guān)木通中馬兜鈴酸Ⅰ 含308.31～760 μg·g-1（0.030 8%～0.076%）；青木香含355.86～619.53 μg·g-1（0.035 6%～0.061 9%）；尋骨風(fēng)含495～700 μg·g-1（0.049 5%～0.07%）；廣防己含1 273 μg·g-1（0.127 3%）；廣元防己含2 140～3 000 μg·g-1（0.214%～0.3%）；朱砂蓮含852.30～4 560 μg·g-1（0.085 2%～0.456%）等。其他的馬兜鈴屬中藥如淮通中馬兜鈴酸Ⅰ含540～940 μg·g-1（0.054%～0.094%）；天鉆含174～2 064 μg·g-1（0.017 4%～0.206 4%）[11]。而細(xì)辛屬中藥材的馬兜鈴酸含量普遍較低。我國(guó)細(xì)辛正品有不同的基原，2015年版《中國(guó)藥典》收載的細(xì)辛正品為馬兜鈴科植物北細(xì)辛A. heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum （Maxim.） Kitag.、漢城細(xì)辛A. sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或華細(xì)辛A. sieboldii Miq.的干燥根和根莖[12]。不同來(lái)源的及其不同用藥部位中馬兜鈴酸Ⅰ的含量差別較大[1314]。北細(xì)辛、華細(xì)辛、漢城細(xì)辛的馬兜鈴酸Ⅰ含量具有顯著的產(chǎn)地差異，但總體上含馬兜鈴酸均未超過100 μg·g-1（0.01%）。根和根莖的馬兜鈴酸Ⅰ的含量相對(duì)較低，多數(shù)在0.5～30 μg·g-1（0.000 5%～0.003%），甚至有的批次北細(xì)辛未檢出馬兜鈴酸Ⅰ。而莖與莖葉、全草的馬兜鈴酸Ⅰ含量在不同產(chǎn)地差異較大，有的含量較高。如北細(xì)辛莖葉中馬兜鈴酸最低者<6 μg·g-1（0.000 6%），最高者可達(dá)到71.187 μg·g-1（0.007 1%），之間相差10余倍。華細(xì)辛的莖葉和全草的馬兜鈴酸Ⅰ含量分別為27.35 μg·g-1（0.002 735%）和74.1 μg·g-1（0.007 41%）。另外，非正品毛細(xì)辛和銅線細(xì)辛的馬兜鈴酸Ⅰ含量也與正品細(xì)辛的馬兜鈴酸Ⅰ含量接近，二者根與根莖的馬兜鈴酸Ⅰ均未超過5 μg·g-1（0.000 5%），但二者的莖葉含馬兜鈴酸Ⅰ分別為20.36 μg·g-1（0.002 036%），73.16 μg·g-1（0.007 316%）。而馬蹄香屬的情況有所不同，趙樺[15]和張萍[16]等分別用HPLC和紫外分光光度法檢測(cè)了馬蹄香屬中藥馬蹄香的馬兜鈴酸Ⅰ含量，發(fā)現(xiàn)根及根莖中含量較高為2 785 μg·g-1（0.278 5%），而葉中含量很少，HPLC未檢測(cè)出馬兜鈴酸Ⅰ。endprint

其他非馬兜鈴科中藥材如木通Akebia quinata （Thunb.） Decne.、白木通A. trifoliata （Thunb.） Koidz subsp. 或 Australis （Diels） T Shimizu、三葉木通A. trifoliata （Thunb.） Koidz、繡球藤Clematis montana Buch.Ham. Ex DC.均未檢出馬兜鈴酸Ⅰ。

3 中成藥中的馬兜鈴酸含量

中成藥中馬兜鈴酸的含量見表2，含關(guān)木通、青木香的復(fù)方丸劑品種如甘露消毒飲、龍膽瀉肝丸、純陽(yáng)正氣丸、川芎茶調(diào)丸、青寧丸、冠心蘇合丸等可檢出馬兜鈴酸Ⅰ，并且含量較高[1718]，究其原因一方面是青木香、關(guān)木通藥材中的馬兜鈴酸Ⅰ含量較高，另一方面是丸劑的加工是采用藥材粉末直接入藥，未經(jīng)過提取，因此藥材的成分被完整地轉(zhuǎn)移到制劑中。當(dāng)龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通、冠心蘇合丸的中的青木香分別被木通（木通科）、木香（菊科）替代后，在成藥中未檢出馬兜鈴酸Ⅰ[19]，該結(jié)果也說(shuō)明藥監(jiān)局禁用青木香、關(guān)木通是必要的。少數(shù)含關(guān)木通的復(fù)方制劑雖然是采用提取工藝制備，但其仍含有一定量的馬兜鈴酸Ⅰ，如排石顆粒，但其含量較丸劑明顯降低，說(shuō)明提取工藝可使馬兜鈴酸Ⅰ含量大大降低。絕大多數(shù)含細(xì)辛的中成藥制劑未檢出馬兜鈴酸Ⅰ，只有少數(shù)含細(xì)辛的成藥品種雖然可檢測(cè)到馬兜鈴酸Ⅰ，但是其含量非常低，均低于5 μg·g-1（0.000 5%）。含有馬兜鈴的京制咳嗽痰喘丸未檢出馬兜鈴酸Ⅰ。不同來(lái)源的尋骨風(fēng)配方顆粒均檢出馬兜鈴酸Ⅰ，并且其含量相差16倍之多。

4 討論

4.1 中藥材含馬兜鈴酸不等于含這種中藥材的中成藥含馬兜鈴酸

細(xì)辛為常用的馬兜鈴科中藥，其正品有3個(gè)基原，并且細(xì)辛在我國(guó)分布較為廣泛。從本文收集的資料來(lái)看，不同基原、不同產(chǎn)地、不同藥用部位的細(xì)辛均含有少量或微量的馬兜鈴酸。然而，在文獻(xiàn)所報(bào)道的含細(xì)辛的中成藥中，絕大多數(shù)未檢出馬兜鈴酸Ⅰ。只有少數(shù)品種含有極微量的馬兜鈴酸Ⅰ（<0.000 5%）。以上研究表明，含馬兜鈴科中藥材的中藥復(fù)方由于炮制、提取、精制等工藝，有可能使得馬兜鈴酸含量大大降低或清除，因此不能片面地用馬兜鈴科中藥材的毒性去推論中成藥的毒性。

4.2 有必要對(duì)容易與馬兜鈴科中藥混淆的中藥材加強(qiáng)馬兜鈴酸監(jiān)控

由于中藥材有同名異物和同物異名情況的存在，容易導(dǎo)致某些中藥的混淆錯(cuò)用。關(guān)木通與木通、青木香與木香或土木香，廣防己與防己，只有一字之差，但分別屬于不同的科屬，所含成分迥異。由于名稱相近，在我國(guó)不同地區(qū)存在可能錯(cuò)用或替代的情況。如木通屬于木通科，不含馬兜鈴酸，無(wú)腎臟毒性。而關(guān)木通屬于馬兜鈴科，含有較高含量的馬兜鈴酸，可導(dǎo)致腎毒性和腫瘤。龍膽瀉肝丸就屬于品種錯(cuò)用而導(dǎo)致毒性的典型。龍膽瀉肝湯出自《醫(yī)方集解》引《太平惠民和劑局方》，在原方中為木通，但由于木通存量漸少，近代逐漸被關(guān)木通所替代，使得組方中出現(xiàn)馬兜鈴酸等成分，長(zhǎng)期應(yīng)用此方后導(dǎo)致腎損傷和腎衰竭等不良反應(yīng)[20]。建議對(duì)全國(guó)的木通、防己、木香等易混淆藥材以及含這些藥材的中成藥中的馬兜鈴酸含量進(jìn)行密切監(jiān)控，以保證中藥的安全應(yīng)用。

4.3 急需對(duì)馬兜鈴科中藥材及含有相關(guān)藥材的中成藥進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

CFDA于2003年至2004年陸續(xù)發(fā)布了“關(guān)于取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)的通知”（國(guó)藥監(jiān)注[2003]121號(hào)）[21]、“關(guān)于加強(qiáng)防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理通知”（國(guó)藥監(jiān)注[2004]379號(hào)），取消了關(guān)木通、廣防己和青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)，分別用木通、防己和土木香代替，對(duì)含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑嚴(yán)格按處方藥管理。從梳理的馬兜鈴酸含量數(shù)據(jù)來(lái)看，上述幾個(gè)中藥品種及其相關(guān)的中成藥的確含有較高量的馬兜鈴酸，其用藥風(fēng)險(xiǎn)較大，說(shuō)明CFDA對(duì)上述中藥的處理是及時(shí)的、合理的。目前尚有24種馬兜鈴科中藥材和47種含馬兜鈴屬中藥材的中成藥還在臨床使用。從馬兜鈴酸Ⅰ含量分析結(jié)果來(lái)看，現(xiàn)用的冕寧防己、淮通、朱砂蓮、馬兜鈴等藥材的馬兜鈴酸含量仍然較高，這些中藥材尚未制定馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)這些中藥材、飲片及其相關(guān)中成藥的使用要特別謹(jǐn)慎，即使應(yīng)用劑量較小也不能長(zhǎng)期使用。由于中成藥與中藥材中的馬兜鈴酸含量不能劃等號(hào)，因此，有必要就相關(guān)的中藥材、飲片以及中成藥的馬兜鈴酸含量范圍進(jìn)行研究，客觀評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和臨床價(jià)值，并制定可行的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

4.4 影響馬兜鈴酸含量的因素

4.4.1 藥材的不同用藥部位對(duì)馬兜鈴酸含量的影響 馬兜鈴科植物馬兜鈴A. debilis Sieb. et Zucc.或北馬兜鈴A. contorta Bge.的干燥果實(shí)是馬兜鈴，其干燥根為青木香，干燥地上部分為天仙藤，因此馬兜鈴、青木香和天仙藤分別為同一種植物不同藥用部位，其所含的馬兜鈴酸含量各不相同。張萍等[22]對(duì)這些藥材中馬兜鈴酸Ⅰ進(jìn)行定性和定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬兜鈴中含馬兜鈴酸724 μg·g-1（0.072 4%），青木香中含867 μg·g-1，天仙藤中含8 μg·g-1，而在其他的研究中也指出馬兜鈴和青木香中馬兜鈴酸的含量較高[10]，說(shuō)明同一植物的不同用藥部位中馬兜鈴酸的含量是有差異的。《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定天仙藤中的馬兜鈴酸Ⅰ不得超過0.01%，有利于控制天仙藤的用藥風(fēng)險(xiǎn)。馬兜鈴在現(xiàn)代應(yīng)用多以全果入藥，但在不同古籍文獻(xiàn)中其入藥部位均不相同，宋《博濟(jì)方》“微炒用”；明《本草蒙筌》“取革膜，去向里扁子”[23]；宋《證類本草》“只用里面子，去卻殼”[24]；明《本草綱目》“去殼及膜”[25]，故對(duì)馬兜鈴果實(shí)的各個(gè)部位的含量進(jìn)行總結(jié)。張金蓮等[26]用HPLC測(cè)定馬兜鈴不同部位馬兜鈴酸Ⅰ的質(zhì)量分?jǐn)?shù)發(fā)現(xiàn)種子中質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高（283 μg·g-1），隔膜次之（0.372 μg·g-1），種殼中最少（0.314 μg·g-1）。劉欣欣等[27]對(duì)不同部位的馬兜鈴總酸的含量進(jìn)行了分析，結(jié)果表明種子中含量是果皮中含量的2倍，因此建議在使用馬兜鈴時(shí)最好能區(qū)別藥用部分應(yīng)用，并盡快制定馬兜鈴中的馬兜鈴酸限量標(biāo)準(zhǔn)。endprint

細(xì)辛是常用的馬兜鈴科中藥，在治療感冒、咳嗽以及鼻炎的中成藥制劑中有廣泛的應(yīng)用。研究表明其地下部位的馬兜鈴酸含量較地上部位明顯降低?！吨袊?guó)藥典》2005年版對(duì)其藥用部位進(jìn)行了修訂，由原來(lái)的全草用藥改為根和根莖入藥。本文總結(jié)了多種細(xì)辛屬中藥材包括北細(xì)辛、華細(xì)辛、毛細(xì)辛、銅錢細(xì)辛的馬兜鈴酸Ⅰ含量分析結(jié)果，可見上述品種基本上都是地上部分（葉和莖）的馬兜鈴酸Ⅰ含量要高于地下部分（根和根莖）。倪美華等[28]用HPLC分析了安徽亳州北細(xì)辛的不同部位，發(fā)現(xiàn)地上部分的馬兜鈴酸Ⅰ含量是地下部位的6.9倍。謝昭明等[29]研究結(jié)果也支持了這一結(jié)論，該研究用HPLC考察了3個(gè)批次的北細(xì)辛、2個(gè)批次的華細(xì)辛中馬兜鈴酸的含量，結(jié)果表明根和根莖中多數(shù)不含馬兜鈴酸或含量極低，而葉中均含馬兜鈴酸且量較高。但是也有與之相反或相異的結(jié)果存在。吳一波等[30]采用HPLC對(duì)采自湖南、安徽、河北、四川等7個(gè)遼細(xì)辛樣品的全草和地下部分分別進(jìn)行馬兜鈴酸Ⅰ的測(cè)定，結(jié)果全草和地下部分中馬兜鈴酸含量相近。劉雅婧[31]的結(jié)果也與吳一波的結(jié)果相類似，地下部分的含量高于地上部分的含量。此外韓娜等[8]用RPHPLC及楊純等[32]用HPLC對(duì)北細(xì)辛的地上地下部分進(jìn)行檢測(cè)，各部分均未檢出馬兜鈴酸。這些差異結(jié)果的出現(xiàn)可能與含量的檢測(cè)方法、藥材采摘地區(qū)和分離時(shí)流動(dòng)相的不同有關(guān)。此外，細(xì)辛不同部分中馬兜鈴酸ⅣA 的含量測(cè)定結(jié)果顯示，根和莖中的馬兜鈴酸ⅣA高于葉中[14]。在馬兜鈴酸類物質(zhì)的研究中，涉及馬兜鈴酸ⅣA的研究非常少，藥典中也未對(duì)其含量有明確限定，由于現(xiàn)在對(duì)細(xì)辛的應(yīng)用多使用根和根莖，而馬兜鈴酸ⅣA主要存在于根和莖中，因此在今后的研究中需引起更多的關(guān)注。因此，鑒于細(xì)辛不同部位含量結(jié)果呈多樣性以及馬兜鈴酸ⅣA可能多見于根和莖中這一結(jié)果，在后續(xù)的研究中應(yīng)對(duì)此進(jìn)一步考察，以期獲得更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，使細(xì)辛的用藥更加安全。

馬蹄香屬于馬兜鈴科馬蹄香屬，為中國(guó)特有。馬蹄香不同部位中馬兜鈴酸Ⅰ的含量檢測(cè)結(jié)果顯示馬兜鈴酸Ⅰ主要存在于馬蹄香的根和根莖之中，葉中含量很少，且馬蹄香根和根莖中的馬兜鈴酸Ⅰ的含量高于馬兜鈴科馬兜鈴屬植物中馬兜鈴酸Ⅰ的平均含量[1516]。提示在應(yīng)用馬蹄香時(shí)應(yīng)避免直接使用其根和根莖，以降低馬兜鈴酸攝入的風(fēng)險(xiǎn)。

4.4.2 藥材及中成藥來(lái)源不同對(duì)馬兜鈴酸的含量的影響 細(xì)辛是北細(xì)辛、漢城細(xì)辛或華細(xì)辛的干燥根和根莖，3個(gè)品種中華細(xì)辛的馬兜鈴酸含量略高[10，31，33]，華細(xì)辛產(chǎn)于陜西和甘肅[34]，漢城細(xì)辛和北細(xì)辛多產(chǎn)于東北。此外，吳一波[30]研究表明湖南、四川、安徽等省出產(chǎn)的遼細(xì)辛樣品中馬兜鈴酸的含量較東北產(chǎn)的遼細(xì)辛高。劉欣欣[27]對(duì)不同產(chǎn)地的馬兜鈴中馬兜鈴總酸的含量進(jìn)行比較，產(chǎn)于江西的含量最高，產(chǎn)于北京的含量最低。綜上結(jié)果說(shuō)明藥材的不同來(lái)源對(duì)馬兜鈴酸的含量有不同程度的影響，所以在選擇藥材的時(shí)候盡量比較多個(gè)產(chǎn)地藥材的馬兜鈴酸含量，以避免所采購(gòu)的藥材中的馬兜鈴酸含量過高而導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增大。

而對(duì)于中成藥來(lái)說(shuō)生產(chǎn)廠家不同也會(huì)影響到馬兜鈴酸的含量。李琳等[35]選擇了12個(gè)不同廠家生產(chǎn)的冠心蘇合制劑（包括丸劑、滴丸和膠囊）進(jìn)行馬兜鈴酸含量分析，處方完全相同。結(jié)果顯示，不同廠家生產(chǎn)的冠心蘇合制劑中馬兜鈴酸的含量相差3.5倍，可能與各個(gè)廠家的制作工藝和劑型不同有關(guān)。

4.4.3 藥材的入藥形式及提取工藝對(duì)馬兜鈴酸含量的影響 馬兜鈴酸微溶于水，可溶于乙醇、氯仿、冰醋酸等溶劑，于艷等[36]對(duì)不同提取工藝的北細(xì)辛提取物的總馬兜鈴酸含量進(jìn)行測(cè)定，從高到低的順序依次為95%乙醇提取物、70%乙醇、乙酸乙酯、50%乙醇、30%乙醇、水提物。因此，如果采取水提工藝，制劑中的馬兜鈴酸含量則大大降低，如表2所示，含有細(xì)辛的中成藥中采取水提工藝制備的基本上未檢出馬兜鈴酸。此外，朱華李等[37]對(duì)細(xì)辛揮發(fā)油中的馬兜鈴酸Ⅰ進(jìn)行檢測(cè)，未檢出馬兜鈴酸。中藥材若以粉末形式入藥，可能會(huì)使得藥材中的馬兜鈴酸較完整地被轉(zhuǎn)移進(jìn)入中成藥中[38]。如萬(wàn)通筋骨片[39]中細(xì)辛是以粉末入藥，可以檢出少量的馬兜鈴酸。而消腫止痛酊[40]由于是酊劑，在生產(chǎn)過程中會(huì)應(yīng)用到乙醇等有機(jī)溶劑，會(huì)增加馬兜鈴酸的溶解度，故此藥中馬兜鈴酸的含量也是偏高的。綜上提示，含馬兜鈴科中藥材的中成藥應(yīng)盡量避免以全粉末形成入藥或采取高濃度乙醇提取工藝，以控制中成藥中馬兜鈴酸的含量。

4.4.4 藥材炮制及藥物配伍 中藥炮制可影響毒性成分的含量，以降低毒性。有研究表明，關(guān)木通通過適當(dāng)?shù)呐谥品椒山档婉R兜鈴酸含量。例如，用水浸泡合適的時(shí)間（如冬春季用熱水浸潤(rùn)2～3 h、夏秋用溫水浸潤(rùn)1～2 h）可使馬兜鈴酸含量降低[20]。李迪等[41]通過實(shí)驗(yàn)表明焦炒、姜制和醋制均能降低關(guān)木通中馬兜鈴酸Ⅰ的含量。馬兜鈴的炮制方法多為蜜炙。李正紅等[42]發(fā)現(xiàn)蜜炙后5種主要的馬兜鈴酸類成分含量下降了16.9%～50.6%；楊標(biāo)等[43]發(fā)現(xiàn)蜜炙、堿制和堿制醋炙均可使馬兜鈴酸含量下降。如表2所示，中成藥京制咳嗽痰喘丸的配方中含有馬兜鈴，但未檢出馬兜鈴酸，這可能與馬兜鈴蜜炙后馬兜鈴酸含量降低有關(guān)[19]。中藥可以通過適當(dāng)?shù)呐湮閬?lái)減輕毒性或副作用[44]。有研究顯示，關(guān)木通與竹葉配伍的煎液中馬兜鈴酸Ⅰ的含量較關(guān)木通煎液的含量降低62%[45]。此外，細(xì)辛在制成中藥制劑后其所含的馬兜鈴酸的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單味藥的含量，例如含有細(xì)辛的中成藥新生顆粒和復(fù)方南星止痛膏[4647]中未檢出馬兜鈴酸。

總之，含馬兜鈴酸的中藥材及其相關(guān)中成藥在中國(guó)仍有應(yīng)用，但由于馬兜鈴酸具有明顯的毒副作用，故需要控制藥材及中成藥中馬兜鈴酸的含量，并嚴(yán)格控制含馬兜鈴酸的中藥材、飲片和中成藥的劑量和用藥時(shí)間，以降低其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

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