韋云婷，呂金英，邵軍進，吳凱華

（東陽市人民醫(yī)院，浙江 東陽 322100）

癌癥發(fā)病率逐年升高，無論是晚期癌性疼痛還是各類癌癥根治術(shù)后疼痛均會影響患者生活質(zhì)量。舒芬太尼因其強大的鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛，但也存在著諸多不良反應。近年來，右美托咪定復合舒芬太尼用于癌癥患者自控鎮(zhèn)痛的相關(guān)報道較多，大部分文獻報道認為兩者復合能增強鎮(zhèn)痛效果，并降低不良反應的發(fā)生率。但同時對兩藥合用的鎮(zhèn)痛效果及不良反應發(fā)生率的研究也存在一些不同結(jié)論。本文通過檢索至2017年9月已發(fā)表的右美托咪定復合舒芬太尼應用于癌癥患者自控鎮(zhèn)痛相關(guān)的研究資料，并采用Meta分析方法對其進行系統(tǒng)分析，以評估右美托咪定復合舒芬太尼應用于癌癥患者自控鎮(zhèn)痛的臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1研究對象 右美托咪定復合舒芬太尼應用于癌癥患者鎮(zhèn)痛相關(guān)的隨機對照試驗（RCT）。納入標準：（1）干預措施。對照組給予舒芬太尼，治療組給予右美托咪定復合舒芬太尼；（2）結(jié)局指標：鎮(zhèn)痛期間的疼痛視覺模擬評分（VAS評分）、Ramsay評分、不良反應、心肺相關(guān)指標。排除標準：（1）綜述、動物實驗、個案及經(jīng)驗報道；（2）單純描述性研究，無對照的臨床試驗；（3）重復發(fā)表的文獻或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I；（4）采用其他診斷標準及療效評價指標。

1.2檢索方法 計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、Cochrane library及PubMed自建庫以來至2017年9月公開發(fā)表的與右美托咪定復合舒芬太尼應用于癌癥患者鎮(zhèn)痛相關(guān)的RCT，并輔以手工檢索相關(guān)資料及論文參考文獻。中文檢索詞：右美/右旋美（托咪定）；舒芬太尼；癌癥/腫瘤；英文檢索詞：dexmedetomidine;sufentanil;cancer/tumor。檢索策略制訂：為保證資料查全，在中文數(shù)據(jù)庫中本研究采用在全文（全部字段）中檢出含有上述檢索詞的所有文獻資料，然后再進行篩選。追蹤檢索相關(guān)綜述、納入文獻的參考文獻，盡可能降低漏檢率。

1.3資料提取及質(zhì)量評價 由兩名評價員獨立按照事先設計的表格提取符合納入標準的文獻資料，采用Jadad量表對納入文獻逐個進行質(zhì)量評價，1-3分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量，當意見不一致時通過討論協(xié)商或向相關(guān)專家咨詢解決。評價條目包括：（1）正確的隨機方法；（2）采用了分配隱藏；（3）采用盲法；（4）對退出或失訪進行說明。

1.4統(tǒng)計學處理 采用Stata 14統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）、數(shù)值變量采用均數(shù)差值（MD）為效應量進行分析，并計算其95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和 I2檢驗。若P＞0.1，I2＜50%，則認為各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，選用固定效應模型進行Meta分析；反之則選用隨機效應模型進行，Meta分析的檢驗水準為α=0.05。采用漏斗圖及Begg′s Test檢驗是否存在發(fā)表偏倚，如P<0.05，代表所納入的文獻存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

初檢獲得文獻2281篇，其中中文文獻2052篇、英文文獻229篇，按照標準排除不合格文獻2264篇，按照納入標準和結(jié)局指標經(jīng)進一步閱讀全文后最終納入17篇研究資料，均為中文文獻。所有納入文獻的一般特征詳見表1。其中16篇文獻提及“隨機分組”，有7篇說明了隨機序列的產(chǎn)生方法，1篇文獻未提及分組方法；3篇提及使用盲法，剩余文獻則未提及；所有文獻均未提及失訪、退出的病例，研究數(shù)據(jù)顯示納入文獻均未見樣本缺失，故認為不存在失訪或退出現(xiàn)象；研究地點均在中國。17篇文獻中Jadad評分1分1篇，2分8篇，3分6篇，5分2篇（表2）。14篇文獻采用了VAS評分作為結(jié)局指標，6篇采用了Ramsay評分作為結(jié)局指標，15篇采用了不良反應作為結(jié)局指標，8篇采用了心肺指標為結(jié)局指標，詳見表1。

表1 納入文獻的一般特征

2.1疼痛視覺模擬評分 納入13個研究資料[3-8，10-14，16-17]，共 967 例。 異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01， I2＞50%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復合舒芬太尼組VAS評分明顯低于舒芬太尼對照組 [WMD=-1.05，95%CI （-1.33，-0.77），P=0.000]。按時間進行亞組分析，結(jié)果顯示右美托咪定復合舒芬太尼組給藥后1小時（z=1.78，P=0.075）、48小時（z=1.63，P=0.103）VAS評分與舒芬太尼對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；給藥后2小時（z=2.23， P=0.026）、4 小時（z=2.06， P=0.039）、6小時（z=4.98， P=0.000）、8 小時（z=2.35， P=0.019）、12 小時 （z=4.01， P=0.000）、24 小時 （z=3.54， P=0.000）右美托咪定復合舒芬太尼組VAS評分低于舒芬太尼對照組（P＜0.05），提示在給藥后2～24小時右美托咪定復合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于舒芬太尼（圖 1）。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

圖1 兩組VAS評分比較的森林圖

2.2Ramsay 評分 納入 7 個研究資料[3-6，9，11，14]，共 320例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01， I2＞50%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復合舒芬太尼組Ramsay評分明顯高于舒芬太尼對照組 [WMD=0.59， 95%CI（0.35，0.82），P=0.000]。 按時間進行亞組分析， 結(jié)果顯示 1、2、4、8、12 小時右美托咪定復合舒芬太尼組Ramsay評分與舒芬太尼對照組比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）；給藥后24小時（z=3.52，P=0.000）、48 小時（z=2.01， P=0.045）右美托咪定復合舒芬太尼組Ramsay評分明顯高于舒芬太尼對照組（P＜0.05），提示在給藥后 24、48 小時右美托咪定復合舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于舒芬太尼（圖 2）。

圖2 兩組各時間點Ramsay評分比較的森林圖

2.3平均動脈壓 納入 5 個研究資料[4，6，8，10，16]，共457例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.01，I2＞50%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復合舒芬太尼組平均動脈壓明顯低于舒芬太尼對照組[WMD=-7.70， 95%CI（-10.05，-5.35） ，P=0.000]。按時間進行亞組分析，結(jié)果顯示給藥后4小時 （z=1.09，P=0.274）、8 小時（z=0.78，P=0.437）、12 小時（z=1.16，P=0.248）右美托咪定復合舒芬太尼組平均動脈壓與舒芬太尼對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；給藥后24 小時 （z=2.07，P=0.038）、48 小時 （z=2.72，P=0.006）右美托咪定復合舒芬太尼組平均動脈壓低于舒芬太尼對照組（P＜0.05）（圖 3）。

圖3 兩組MAP比較的森林圖

2.4心率 納入 6 個研究資料[3，8，10，14，16，17]， 共 527例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究資料具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（p＜0.01，I2＞50%），故采用隨機效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示右美托咪定復合舒芬太尼組心率明顯低于舒芬太尼對照組 [WMD=-15.89，95%CI（-19.05，-12.73），P=0.000]。 按時間進行亞組分析，結(jié)果顯示給藥后6小時 （z=13.21，P=0.000）、12小時（z=2.60，P=0.009）、24 小時（z=4.46，P=0.000）、48 小時（z=16.33，P=0.000）右美托咪定復合舒芬太尼組心率明顯低于舒芬太尼對照組（圖4）。

圖4 兩組HR比較的森林圖

2.5呼吸頻率 納入 5 個研究資料[8，10，13，16，17]，共 529例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究資料未見統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示右美托咪定復合舒芬太尼組呼吸頻率明顯低于舒芬太尼對照組[WMD=-0.90，95%CI （-1.44，-0.37），P=0.001]。 按時間進行亞組分析，結(jié)果顯示給藥后 24小時（z=3.25，P=0.001）右美托咪定復合舒芬太尼組呼吸頻率明顯低于舒芬太尼對照組（圖5）。

2.6不良反應發(fā)生率的比較 納入13個研究資料[1-5，7-8，10-12，14-16]，共 1149 例，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究資料未見統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，右美托咪定復合舒芬太尼組惡心嘔吐 [RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P=0.000]、 寒 戰(zhàn) [RR=0.08， 95%CI（0.02，0.43），P=0.003] 發(fā)生率明顯低于舒芬太尼對照組； 心動過緩 [RR=2.67，95%CI （1.11，6.42），P=0.029]發(fā)生率明顯高于舒芬太尼對照組；嗜睡[RR=0.57，95%CI（0.18，1.76），P=0.325]的發(fā)生率未見明顯影響（圖 6）。

圖5 兩組呼吸頻率比較的森林圖

圖6 兩組不良反應比較的森林圖

2.7發(fā)表偏倚評價 對結(jié)局指標為VAS評分和不良反應（惡心嘔吐）的研究資料制作漏斗圖并進行Begg′s Test檢驗。漏斗圖圖形顯示基本對稱，且P值分別為0.200、0.304，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D 7-8）。

圖7 VAS評分漏斗圖

圖8 不良反應漏斗圖

3 討論

本研究VAS評分結(jié)果提示在給藥后2～24小時右美托咪定復合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于舒芬太尼，而在給藥后48小時則無統(tǒng)計學差異。Ramsay評分結(jié)果提示在給藥后12小時內(nèi)右美托咪定復合舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效果與舒芬太尼比較無統(tǒng)計學差異；而給藥后24、48小時右美托咪定復合舒芬太尼的鎮(zhèn)靜效果則優(yōu)于舒芬太尼。心肺相關(guān)指標結(jié)果提示相較于舒芬太尼，右美托咪定復合舒芬太尼給藥后平均動脈壓、心率和呼吸頻率明顯下降。不良反應結(jié)果提示相較于舒芬太尼，右美托咪定復合舒芬太尼雖然能夠降低惡心嘔吐和寒戰(zhàn)的發(fā)生率，但是其心動過緩發(fā)生率明顯升高，而嗜睡的發(fā)生率未見明顯改變。

綜上所述，右美托咪定復合舒芬太尼的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于單用舒芬太尼，且能減少舒芬太尼引起的惡心嘔吐，但是隨著右美托咪定劑量的增加也可能會出現(xiàn)如心動過緩、低血壓等不良反應，提示需在患者自控鎮(zhèn)痛的過程中關(guān)注是否有心血管不良反應的發(fā)生。對納入文獻繪制漏斗圖并進行Begg′s Test檢驗，結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。但是本研究納入的研究資料間存在較明顯的異質(zhì)性，質(zhì)量較低、數(shù)量有限，同時只有中文資料，可能存在語言偏倚。因此，為更好地證明右美托咪定復合舒芬太尼的有效性和安全性，尚需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗來進一步驗證其臨床療效。

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