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(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院干部病房，黑龍江 哈爾濱 150001)

子癇前期(preeclampsia，PE)是婦女妊娠20周后以血壓升高、蛋白尿為主要癥狀的多系統(tǒng)功能紊亂的妊娠期特發(fā)性疾病， 其發(fā)病率占妊娠婦女的5%～8%，可導(dǎo)致母體發(fā)生子癇、HELLP 綜合征等嚴(yán)重的圍生期疾病，胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、生長受限和死胎等并發(fā)癥，是孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的重要原因。在妊娠早期預(yù)測子癇前期的發(fā)生對該疾病的診斷及防治具有重要的臨床意義，目前子癇前期的早期篩查策略主要以病史及臨床檢查(如體質(zhì)量指數(shù)，平均動脈壓，子宮動脈彩超等)為基礎(chǔ)進行風(fēng)險評估，尚無一種單一的生物學(xué)指標(biāo)有足夠的臨床證據(jù)支持子癇前期的早期預(yù)測，但是妊娠早期多項生物學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測結(jié)果可以顯著提高子癇前期的預(yù)測率，因此本文就妊娠早期時子癇前期的生物學(xué)預(yù)測指標(biāo)的進展進行簡述。

1胎盤功能指標(biāo)

胎盤功能可通過胎盤分泌入母體血清中的多肽水平檢測得出，因此在子癇前期患者早期妊娠時血清中胎盤蛋白13(PP13)和妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PPAP-A)發(fā)生顯著降低[1]。PP13在妊娠早期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲過程中起到重要的作用，并且可以刺激前列環(huán)素分泌，影響子宮螺旋動脈重鑄。妊娠11～13周時血清PP13和尿粘多糖/蛋白多糖比值同步降低時可對子癇前期起到早期預(yù)測作用[2]。PPAP-A是胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的反映胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞功能的大分子糖蛋白復(fù)合物，其血清水平隨孕周增加而逐漸升高，子癇前期患者確診后PPAP-A水平較正常孕婦升高[3]，但在妊娠11～14周，孕婦血小板平均體積(MPV)大于10.1聯(lián)合PPAP-A 摩爾數(shù)小于0.33，可以提高子癇前期早期的預(yù)測準(zhǔn)確率和敏感性[4]。上述指標(biāo)在妊娠中晚期也是子癇前期預(yù)測的重要血液學(xué)指標(biāo)，費用適中，具有一定的預(yù)測價值。

2胎兒因素

母體血清和血漿中可檢測出胎兒游離DNA(cffDNA)，cffDNA可作為一種母胎疾病檢測的分子標(biāo)志物，還可以對胎兒血型，三體綜合征等進行監(jiān)測，其后多項研究表明子癇前期孕婦血清cffDNA水平顯著高于正常孕婦，可能與cffDNA在母體內(nèi)清除障礙有關(guān)。在妊娠11～14周cffDNA對PE的預(yù)測率在20.5%～75%，妊娠15～28周cffDNA對PE的預(yù)測率在15.9%～100%[5]。早期針對cffDNA的研究選取的是胎兒的SYR基因或RhD特異性序列篩查孕婦體內(nèi)Y染色體或RhD陽性胎兒基因(母親為RhD陰性)，近年來母體血液中RASSF1A基因和非甲基化maspin DNA 也成為子癇前期預(yù)測的分子標(biāo)志物[6-7]，但各種cffDNA 的預(yù)測率并沒有顯著差異。胎兒血紅蛋白 (fetal hemoglobin，HbF) 在妊娠早期合成，在子癇前期孕婦胎盤中過表達，因此妊娠前三個月血清HbF和α-1微球蛋白顯著升高，但血紅素結(jié)合蛋白顯著降低，三者聯(lián)合診斷子癇前期的預(yù)測率在60%左右[8]。因此是否胎兒產(chǎn)生的物質(zhì)在母體血循環(huán)作用抑或是對胎盤影響導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生，尚需進一步研究，同時由于檢測費用較高，大規(guī)模臨床應(yīng)用有一定困難。

3血管形成因素

胎盤生長因子(PlGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是妊娠早期血管形成的重要因素，并在后期對母體內(nèi)皮功能有重要的調(diào)節(jié)作用，在子癇前期表達水平降低。VEGF和PlGF可抑制可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(sFlt-1)，后者具有抗血管生成作用，可造成胎盤形成過程中出現(xiàn)功能紊亂，因此在子癇前期出現(xiàn)癥狀前即可出現(xiàn)增高，sFlt-1/PlGF可作為子癇前期早期預(yù)測的指標(biāo)，也是近年來國內(nèi)外研究的熱點[9]，有望出現(xiàn)價格合理的檢測試劑盒便于臨床大規(guī)模篩查。中性粒細(xì)胞明膠酶蛋白(NGAL)是一種發(fā)現(xiàn)于中性粒細(xì)胞中分子量25kD的糖蛋白，是內(nèi)皮損傷的標(biāo)志，但在妊娠9～11周時顯著升高的孕婦中，有33.3%的患者會發(fā)展成子癇前期，提示NGAL也是子癇前期早期的預(yù)測因素[10]。

4代謝組學(xué)

代謝組學(xué)是一種具有高通量、高分辨、高靈敏度的分析手段，在子癇前期檢測中有重要的作用。早發(fā)型子癇前期在妊娠7～14周時血清代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)檸檬酸、甘油、羥基異戊酸和蛋氨酸顯著升高，四種物質(zhì)聯(lián)合診斷子癇前期的預(yù)測率為75.9%，假陽性率為4.9%；而結(jié)合子宮動脈多普勒超聲及胎兒頂臀長，對子癇前期預(yù)測率提高到82.6%,假陽性率降至1.6%[11]。而另一項代謝組學(xué)分析8～13周早孕婦女血清發(fā)現(xiàn)早發(fā)型子癇前期患者?；撬岷吞於０凤@著降低，晚發(fā)型子癇前期患者雙甘氨肽顯著降低，其中?；撬峤档妥顬槊黠@，聯(lián)合平均動脈壓對早發(fā)型子癇前期預(yù)測率為55%，假陽性率為10%，血管擴張和胰島素抵抗相關(guān)的精氨酸和羥基丁酸酯聯(lián)合子宮動脈多普勒超聲對子癇前期的預(yù)測率可提高至75%[12]。 但是上述結(jié)果仍需大規(guī)模臨床驗證，臨床上尚無單獨應(yīng)用的試劑盒。

5 RNA組學(xué)

PLAC-1(placenta-specific 1)在子癇前期孕婦血清中表達顯著高于正常孕婦，妊娠14～18周PLAC-1 mRNA對子癇前期的預(yù)測率是45%～55%[13]。Luque等[14]收集11～13周孕婦血清，通過對比發(fā)展成子癇前期及正常孕婦microRNA芯片分析754個miRNA發(fā)現(xiàn)7個microRNA(miR-126、miR-127、miR-221、miR-942、miR-143、miR-125b和miR-192)表達具有差異，但是經(jīng)過PCR驗證卻發(fā)現(xiàn)上述microRNA表達并不具備差異性，提示妊娠早期microRNA并不能作為子癇前期的預(yù)測指標(biāo)。Zhang等[15]收集妊娠8～20周孕婦血清，對發(fā)展成子癇前期及正常孕婦進行環(huán)狀RNA芯片(circ-RNA)分析得到8個顯著上調(diào)和4個顯著下調(diào)的circ-RNA，通過PCR驗證發(fā)現(xiàn)發(fā)展成子癇前期的孕婦血清circRNA_101222 顯著升高，而聯(lián)合內(nèi)皮糖蛋白(ENG)后對子癇前期早期預(yù)測的特異性為0.8049，靈敏度為0.7073。RNA組學(xué)研究現(xiàn)在已經(jīng)越來越受到重視，但是由于影響子癇前期發(fā)生的因素太多，并且受到RNA關(guān)聯(lián)性的基因也眾多，在篩選方面還應(yīng)再進行更深入的研究才能提高早期預(yù)測的準(zhǔn)確性，應(yīng)用于臨床尚有一定距離。

6 hCG相關(guān)指標(biāo)

人hCG及其受體LHCGR在妊娠早期胎盤形成過程中起到重要作用，妊娠8～11周時，LHCGR在發(fā)展成子癇前期的患者血清中顯著升高，其單獨預(yù)測率為6%～15%。LHCGR聯(lián)合慢性高血壓病史、子癇前期病史、MAP、子宮動脈彩超、PlGF和sFlt-1對早發(fā)型子癇前期預(yù)測率為83%，假陽性率為10%；LHCGR聯(lián)合體質(zhì)量數(shù)、子癇前期病史、子宮動脈彩超、PlGF和sFlt-1對晚發(fā)型子癇前期預(yù)測率為75%，假陽性率為10%[16]。妊娠早期高糖基化人絨毛膜促性腺激素(hCG-h)是孕婦血清和尿液中hCG的主要成分，通過滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，妊娠8～13周時hCG-h降低對子癇前期的預(yù)測率為56%，聯(lián)合MAP和PPAP-A預(yù)測率增高[17]。妊娠早期hCG水平顯著增高，也是監(jiān)測胚胎活性的標(biāo)志之一，其對血壓的影響具體途徑尚不明確。

7其他

2014年對5 623例妊娠14～16周孕婦的47項血清生物標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)278名發(fā)展為子癇前期孕婦血清腦鈉肽(BNP)、瘦素受體(leptin receptor)和PIGF較5345名血壓正常的孕婦顯著降低，而C反應(yīng)蛋白、胱抑素C、彈力素、細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、 白介素1受體拮抗劑(IL-1RN)、瘦素(leptin)和組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1 )顯著升高，但各指標(biāo)不能作為子癇前期早期預(yù)測的獨立指標(biāo)。PlGF、IL-1Ra,和CRP/HbF 聯(lián)合診斷對子癇前期的預(yù)測率為66%，Cystatin C/PlGF 聯(lián)合診斷對早發(fā)型子癇前期預(yù)測率為72%[18]。甲狀腺素運載蛋白(TTR)和淀粉樣前體蛋白(APP)在妊娠早期血清和尿液中可能由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬、有害蛋白質(zhì)折疊等原因?qū)е略龈?，也許可作為子癇前期早期預(yù)測的標(biāo)志物[19]。此外，埃及一項對妊娠10～14周婦女血清基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)(Glu298Asp) 和尾加壓素Ⅱ(urotensin 2)(UTS2 S89N)基因多態(tài)性在子癇前期患者中顯著高表達[20]。 以上指標(biāo)總結(jié)見表1。

表1 妊娠早期子癇前期血清標(biāo)志物概況

妊娠早期對子癇前期的預(yù)測具有重要意義，可以對該疾病的發(fā)生和評估起到精準(zhǔn)的提示作用，而血清學(xué)標(biāo)志物檢測是一種對母嬰都十分安全并且方便的檢查，并且易于監(jiān)測和治療，符合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，甚至重度子癇前期的孕婦可在妊娠早期提前終止妊娠，降低母體損傷，防止發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，有助于優(yōu)生優(yōu)育的開展。

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