膽道感染是由于進(jìn)入膽道的細(xì)菌在結(jié)石、狹窄、外來壓迫等機(jī)械性梗阻因素和伴隨的充血、水腫、痙攣等因素刺激下異常增殖而致的膽道炎癥。Schneider等[1]認(rèn)為,膽道感染是造成病人全身炎性反應(yīng)綜合征、多器官功能損傷甚至死亡的重要原因之一。老年膽道感染病人病情復(fù)雜、變化較快,與年輕人相比,更易出現(xiàn)嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)和感染性休克,危及生命。在手術(shù)治療、通暢引流等核心治療的基礎(chǔ)上,合理的抗生素治療對于減少病死率至關(guān)重要。本文就老年人膽道感染的特點(diǎn)、抗生素的選擇和應(yīng)用作一綜述。

1 老年膽道感染性疾病的特點(diǎn)

1.1 老年膽道感染性疾病分類及臨床特征 膽道感染根據(jù)部位可以分為膽囊炎和膽管炎;根據(jù)發(fā)病急緩與病程又可以分為急性、亞急性和慢性炎癥。當(dāng)老年人發(fā)生膽道感染時(shí),其臨床特征不明顯[2-3]。老年人生理功能和代償能力降低、對炎癥的應(yīng)激反應(yīng)較差、對痛覺反應(yīng)不靈敏、無明顯腹膜刺激征且腹部肌肉萎縮，體溫可能不高,白細(xì)胞可能正常,病情比較隱匿。同時(shí),老年人常伴隨多種疾病,病情復(fù)雜且發(fā)展較快。有研究表明,多數(shù)老年人甚至在發(fā)病10 h后即可出現(xiàn)感染性休克、精神癥狀和腎功能衰竭等[4]。李春生[5]對62例≥80歲老年急性重癥膽管炎病人的情況進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)12例病人無明顯體征和臨床表現(xiàn),但入院時(shí)已出現(xiàn)血壓下降等休克征象。

1.2 老年膽道感染性疾病的發(fā)生原因 一般認(rèn)為,膽道感染主要是因?yàn)槟c道菌群在致病因素的作用下發(fā)生異位導(dǎo)致的。這些致病因素包括膽道梗阻、膽道內(nèi)漏、膽腸吻合、Oddi括約肌切開等。有研究認(rèn)為,每年有1%～3%的病人因?yàn)槟懙澜Y(jié)石而引起膽道感染[6]。年齡≥60歲和既往有ERCP手術(shù)史是病人發(fā)生膽道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。這是因?yàn)槔夏耆顺：喜⒍喾N疾病、機(jī)體抵抗力較差,當(dāng)細(xì)菌侵入時(shí),容易發(fā)生膽道感染。此外,老年人由于胃酸濃度偏低和胃腸蠕動減慢的原因,致使腸道功能紊亂,加大腸道菌群異位的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.3 老年膽道感染常見的病原菌 老年膽道感染的細(xì)菌分布情況與總?cè)巳杭?xì)菌分布情況基本一致,但存在地區(qū)差異。盧晉英等[9]發(fā)現(xiàn)膽汁中的主要致病菌依次是大腸埃希菌、肺炎克雷白菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌和屎腸球菌。魏勇等[10]對302例膽道感染老年病人的膽汁進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌最多,其中大腸埃希菌占41.2%,肺炎克雷白菌占17.2%,而且產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的細(xì)菌的檢出率也較高;在革蘭陽性菌中,腸球菌屬的檢出率比既往的文獻(xiàn)報(bào)道增加,占20.3%。Becker等[11]的研究也表明,大腸埃希菌的檢出率在30%以上,仍然是膽道感染最常見的病原菌;但隨著抗菌藥物的不合理使用,腸球菌屬所占比例明顯提高,已經(jīng)成為第二常見的病原菌。銅綠假單胞菌也是主要病原菌之一[12],與老年病人的基礎(chǔ)疾病、抗菌藥物和激素的廣泛使用以及各種侵入性的操作有關(guān)。由于目前的設(shè)備與技術(shù)的限制,膽汁培養(yǎng)厭氧菌存在很大困難,多數(shù)研究不進(jìn)行厭氧菌的培養(yǎng)與鑒定。

2 膽道感染常用抗生素的選擇

選用何種抗生素,應(yīng)根據(jù)膽汁細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果而定。然而在臨床病例中,老年膽道感染病人一般病情嚴(yán)重,加之膽汁培養(yǎng)的時(shí)間長,因此,臨床醫(yī)師往往需要在藥敏結(jié)果獲得之前,根據(jù)病人的發(fā)病情況及時(shí)做出最合理的預(yù)判和給藥方案[13]。抗生素的選擇需要考慮藥物的抗菌譜和敏感性、老年病人的并存疾病、以及在老年人特殊的病理生理環(huán)境下,藥物在膽汁內(nèi)的分布和代謝特點(diǎn)等。因此,我們應(yīng)該優(yōu)先選擇具有抗菌活性強(qiáng)、快速在膽汁內(nèi)達(dá)到高濃度、半衰期長的抗菌藥物,以期達(dá)到治療目的。

2.1 β-內(nèi)酰胺類

2.1.1 頭孢菌素類:在膽汁中濃度較高、抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)較少,因此以前常作為經(jīng)驗(yàn)用藥的首選。隨著抗菌藥物的濫用,膽道感染的細(xì)菌對第三代頭孢菌素如頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮的耐藥率明顯增加,因此建議臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握第三代頭孢菌素的適應(yīng)癥,謹(jǐn)慎選擇。第四代頭孢菌素頭孢吡肟對革蘭陰性桿菌和腸球菌屬的敏感率相對較高,可以作為臨床一線藥物使用。

2.1.2 頭霉素類:頭孢西丁和頭孢替坦對革蘭氏陰性菌具有較強(qiáng)的抗菌作用,具有抗β內(nèi)酰胺酶水解能力。王艷萍等[14]的研究顯示,產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對頭孢西丁的耐藥率較低,可作為臨床用藥的首選。

2.1.3 碳青霉烯類:該類藥物在膽汁中的藥物濃度較高。易產(chǎn)生ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷白桿菌對美羅培南、亞胺培南以及厄他培南的耐藥率很低。二者對美羅培南的耐藥率分別為3.4%和0.0%[15]。同時(shí),美羅培南對銅綠假單胞菌也有較高的敏感性。

2.1.4 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑:該類藥物可以恢復(fù)頭孢菌素類藥物的抗菌活性和抗菌譜,從而提高臨床療效。頭孢哌酮/舒巴坦在人的膽汁中濃度較高,對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,半衰期長,分布廣,對革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌作用均很強(qiáng)。其中對于產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌,該類藥物的敏感率較高,可作為首選。此外,臨床上常用于治療膽道感染的復(fù)方制劑還有哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦等。該類藥物不僅可以提高頭孢菌素的殺菌活性,而且對某些耐藥菌敏感率也很高,是臨床治療中抗感染的關(guān)鍵藥物。

2.2 氟喹諾酮類 近年來,由于大腸埃希菌氨基酸位點(diǎn)的改變,導(dǎo)致氟喹諾酮類藥物發(fā)生交叉耐藥[16]。有研究表明,大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率達(dá)47.25%,對左氧氟沙星的耐藥率為56.04%[14],因此,除非藥敏結(jié)果提示敏感,否則不應(yīng)當(dāng)作為首選。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類藥物,對革蘭氏陰性菌、厭氧菌和革蘭氏陽性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。尹大龍等[17]的研究表明,對于膽道感染,莫西沙星單藥的療效不亞于頭孢哌酮/舒巴坦+甲硝唑聯(lián)合治療的效果。尤其對于β-內(nèi)酰胺類藥物過敏的病人,莫西沙星是治療的首選。

2.3 氨基糖苷類 氨基糖苷類藥物是廣譜靜止期殺菌藥物,對革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性桿菌和銅綠假單胞菌均具有較強(qiáng)的抗菌活性,但因?yàn)槠溆卸拘院湍I毒性,對呼吸有抑制作用,因此對老年病人不建議首選。

2.4 多肽素類 萬古霉素、達(dá)托霉素和替考拉寧對革蘭陽性菌的敏感度高。相比萬古霉素,替考拉寧具有更優(yōu)的臨床療效、更低的腎毒性反應(yīng)和更持久的抗生素后效應(yīng),臨床有效率達(dá)80%～90%,可作為革蘭陽性菌重度感染的一線藥物。目前,各地區(qū)已有報(bào)道耐萬古霉素腸球菌的出現(xiàn),需要引起臨床醫(yī)生的注意。該類藥物容易引起肝損傷,應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢測。

2.5 其他抗生素 革蘭陰性菌對青霉素類及磺胺甲噁唑/甲氧芐啶具有較高的耐藥性,因此,臨床上不作為一線藥物使用。

腸球菌屬對克林霉素天然耐藥,對頭孢唑林、復(fù)方新諾明高度耐藥,一般不作為臨床上的常規(guī)用藥。即使對于肝功能正常的老年人,四環(huán)素類、利福平、氯霉素、紅霉素,呋喃妥英等均可以對病人造成傷害。因此,對于懷疑腸球菌感染的老年病人,應(yīng)盡量避免使用。腸球菌不同種屬對抗菌藥物的敏感性不同,如屎腸球菌僅對喹奴普丁/達(dá)福普丁敏感,而糞腸球菌對其高度耐藥。因此,在懷疑腸球菌屬感染時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎選擇抗菌藥物。

利奈唑胺是第一個(gè)用于臨床的新型噁唑烷酮類抗菌藥物,該藥在膽汁中的濃度顯著高于血藥濃度,并與血藥濃度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性,對革蘭陽性菌有高度的抗菌活性,可用于耐萬古霉素腸球菌的感染[18]。

3 老年膽道感染的抗生素應(yīng)用

綜上所述,老年膽道感染的主要病原菌是革蘭陰性菌,所以首先選用對革蘭陰性菌敏感率高的藥物。若病人病情尚輕,可以選擇頭孢西丁、莫西沙星及頭孢菌素類等;中重度感染的病人,應(yīng)選擇亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等。由于老年病人常病情嚴(yán)重,受銅綠假單胞菌和厭氧菌感染的概率極高,因此,臨床醫(yī)師需要考慮覆蓋銅綠假單胞菌和厭氧菌,可以選用第三代頭孢菌素+甲硝唑、亞胺培南等。在此期間,應(yīng)積極進(jìn)行解除膽道梗阻和通暢引流,取得膽汁標(biāo)本后及時(shí)送檢,明確致病菌和敏感的抗菌藥物。若3～5 d后病人感染仍不易控制,或者血培養(yǎng)出現(xiàn)腸球菌屬時(shí),考慮膽道感染腸球菌屬的可能。由于腸球菌屬對常規(guī)抗菌藥物的耐藥現(xiàn)象非常嚴(yán)重,并且有種的區(qū)別,因此,首先我們可以根據(jù)近期本醫(yī)院發(fā)生膽道感染病人的藥敏結(jié)果進(jìn)行判斷,若懷疑屎腸球菌感染,可將喹奴普丁/達(dá)福普丁作為首選。對于重癥感染的病人,替考拉寧、萬古霉素和利奈唑胺無疑是最佳選擇。若連續(xù)應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療后,感染仍未得到控制,需考慮抗真菌治療,一般選擇氟康唑、兩性霉素B等。

結(jié)合老年人共病現(xiàn)象嚴(yán)重、用藥種類多的特點(diǎn),臨床醫(yī)師在選擇藥物之前,應(yīng)仔細(xì)詢問病人的用藥情況,避免藥物之間相互作用帶來的不良影響。此外,老年人的肝腎功能多減退,酌情使用副作用大的抗生素,且注意減量、適當(dāng)延長用藥療程。用藥過程中,應(yīng)動態(tài)監(jiān)測肝腎功能等各項(xiàng)指標(biāo),避免病人出現(xiàn)其他異常情況。膽汁標(biāo)本培養(yǎng)2～3 d后,即可獲知細(xì)菌分布情況,但仍需等待藥敏結(jié)果。此時(shí),臨床醫(yī)師應(yīng)積極聯(lián)系檢驗(yàn)科醫(yī)生,并且根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選擇合適的抗菌藥物。在藥敏結(jié)果出來之前,不應(yīng)隨意變動抗菌藥物的種類。若病人病情一直惡化,則應(yīng)考慮抗菌藥物選藥、用法、配伍、劑量中存在的問題,及時(shí)進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)整。在獲得藥敏結(jié)果后,則應(yīng)及時(shí)將經(jīng)驗(yàn)性的廣譜抗生素轉(zhuǎn)換為窄譜抗生素。

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