宋維平,楊長青

(同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院消化科,上海200065)

根據(jù)有無并發(fā)GEV破裂出血、腹水及肝性腦病,肝硬化可分為代償性肝硬化(compensated cirrhosis,CC)期和失代償性肝硬化期.肝硬化進入失代償期后可出現(xiàn)門脈高壓導(dǎo)致的胃食管靜脈曲張(gastroesophageal varices,GEV),并會進一步出現(xiàn)破裂出血癥狀.根據(jù)解剖位置的不同,門脈高壓靜脈曲張可分為食管靜脈曲張(esophageal varices,EV)、胃靜脈曲張(gastric varices,GV)和異位靜脈曲張.其中GEV的監(jiān)測分為無創(chuàng)和有創(chuàng)方法,其治療方法包括藥物治療、內(nèi)鏡下套扎或注射組織膠治療、介入治療及外科手術(shù)治療.由于肝硬化的病程、靜脈曲張的解剖位置、合并癥等因素的不同,故患者需慎重選擇診斷、治療及預(yù)防再出血的方法.2016年美國肝病學(xué)會根據(jù)大量臨床研究數(shù)據(jù),對該病的診斷、治療和預(yù)防提供指導(dǎo)意見(2016美國指導(dǎo)).本工作對該實踐指導(dǎo)進行解讀,同時與2015年中國制定的肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血指南(2015年中國指南)進行比較,闡明二者的不同.

1 風(fēng)險分層

較之2015年中國指南,2016美國指導(dǎo)進一步將CC期分為2個時期:輕度門脈高壓期和臨床顯著門脈高壓(clinically signif i cant portal hypertension,CSPH)期.CSPH期的肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)常常大于10 mmHg[1],可以分為有GEV和無GEV這2個階段.由于患者分期的不同,預(yù)后、發(fā)病機理和治療目標亦不同,故需區(qū)分相應(yīng)的治療方案.

2 診斷及監(jiān)測

目前,最適合監(jiān)測門脈壓力的方法是HVPG,其正常值為3～5 mmHg.相較于2015年中國指南,2016美國指導(dǎo)提出該方法不能用來測量肝前性及竇前性門脈高壓.診斷CSPH除了用HVPG外,還可以用無創(chuàng)方法檢測;另外,一旦發(fā)現(xiàn)GEV,即可認定患者已進入CSPH期.胃鏡檢查是檢測有無GEV最合適的方法,但是當肝硬度值小于20 kPa且每立方毫米血液中含有大于1.5×105個血小板細胞的患者有GEV的可能性很小(小于5%),可以不需要進行胃鏡檢查[2].而在這一點上,2015年中國指南則建議所有患者均需要進行胃鏡檢查,明確是否有GEV及其類型和程度[3].沒有達到上述標準的肝硬化患者,應(yīng)進行胃鏡檢查明確是否有GEV.如果胃鏡檢查未提示有GEV,但病因未控制(如超重、酗酒、沒有控制的肝炎病毒滴度)的CC患者應(yīng)每2年進行1次胃鏡檢查,否則每3年進行1次胃鏡復(fù)查[2].如果患者在胃鏡檢查時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有輕度的GEV,那么根據(jù)有無持續(xù)存在肝損傷或伴有相關(guān)疾病,每1年或每2年進行1次胃鏡檢查[2].一旦進入失代償期,檢查間隔可根據(jù)需要可進一步縮短.而2015年中國指南建議,首次胃鏡檢查未發(fā)現(xiàn)靜脈曲張的CC患者的胃鏡檢查間隔為每2年1次,如果有輕度曲張者則為每年1次[3].進入失代償期的患者進行胃鏡檢查的間隔為半年至1年.有研究表明,HVPG能反映失代償期肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生、預(yù)后及治療效果,當然也有研究者并不支持該觀點,因此目前常規(guī)監(jiān)測HVPG主要應(yīng)用在臨床試驗之中.另外,尚未發(fā)現(xiàn)與HVPG相一致的無創(chuàng)檢測方法.

3 EV的治療

(1)早期CC患者的治療目標是阻止向CSPH期及失代償期方向發(fā)展,理想的治療結(jié)果是逆轉(zhuǎn)肝硬化.目前,病因?qū)W治療是最主要治療辦法,如抗肝炎病毒治療、戒酒等.由于該階段沒有進入血液高動力循環(huán)狀態(tài),故減少使用門靜脈血流的藥物,如非選擇性β受體拮抗劑(nonselective betablockers,NSBBs)是無效的.

(2)對于已到CSPH期但無EGV的患者治療的主要目的是防止其并發(fā)癥的出現(xiàn).目前,尚無證據(jù)支持藥物(包括NSBBs)可以預(yù)防EV的發(fā)生.

(3)對于已到CSPH期且合并EGV,胃鏡檢查提示中、重度EV的患者可以選用NSBBs、卡維地洛、內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic varicealligation,EVL)[2],但目前的研究不支持聯(lián)合療法.至于選擇何種治療方式,臨床醫(yī)生應(yīng)將各種方法及目前病情告知患者,由患者決定.在NSBBs或卡維地洛用于一級預(yù)防時,不需要定期進行心電圖檢查.此外,預(yù)防首次靜脈曲張出血并不推薦經(jīng)頸靜脈途徑肝內(nèi)支架門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)[4],而對于高危輕度EV患者則推薦用NSBBs預(yù)防首次出血,但是低危度者使用該類藥物尚存在爭議[5-6].

(4)同其他原因?qū)е碌募毙韵莱鲅嗤?一旦出現(xiàn)EV出血,如果血紅蛋白質(zhì)量濃度小于70 g/L時,則可輸注濃縮紅細胞懸液,但其質(zhì)量濃度需維持在70～90 g/L,超過90 g/L再出血風(fēng)險就明顯增大[7].2015年中國指南建議,輸血的目的是維持血液動力學(xué)穩(wěn)定并使血紅蛋白質(zhì)量濃度維持在60 g/L以上,收縮壓90～120 mmHg,脈搏＜100次/min,尿量＞17 mL/h,精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)[3].肝硬化合并門脈高壓靜脈曲張出血的患者因腸道屏障薄弱,腸道菌群容易入血從而發(fā)生感染,因此建議預(yù)防性使用抗生素(不超過一周).目前推薦抗生素為頭孢曲松(推薦劑量為1 g/24 h)[2],在出血緩解并已停用血管活性藥物后,停用抗生素[8].生長抑素、奧曲肽、特利加壓素等藥物會降低門脈壓力,可用于EV,即使程度只是疑似該病也應(yīng)該予以使用[9].2015年中國指南建議此類藥物的使用時間不應(yīng)超過72 h[3].與2016年美國指導(dǎo)不同的是,2015年中國指南建議GEV合并出血的患者使用質(zhì)子泵抑制劑,一方面是由于部分肝硬化上消化道出血患者病因為消化性潰瘍或門脈高壓性胃病伴糜爛,故在胃鏡檢查明確實際病情之前可以使用該類藥物;另一方面由于質(zhì)子泵抑制劑可以減少內(nèi)鏡治療后形成的潰瘍,故該藥物也可作為合并急性胃黏膜病變、預(yù)防內(nèi)鏡治療后再出血的輔助治療[3].疑似門脈高壓靜脈曲張出血患者,應(yīng)盡早進行胃鏡檢查及治療.根據(jù)CTP(Child-Turcotte-Pugh)分級,對于CTP B/C級已經(jīng)被證實有EV,或行EVL治療72 h內(nèi),如果無TIPS禁忌癥則應(yīng)盡早行TIPS.無條件行TIPS者,可靜脈給予血管活性藥物,療程通常為2～5 d,然后予以NSBBs治療;如果出血仍不能控制,則可行TIPS,成功后停用血管活性藥物.2015年中國指南還建議三腔二囊管壓迫止血可作為替代治療方案[3].需要注意的是,該方案對非靜脈曲張引起的消化道出血無效,可在止血前盡可能通過胃鏡檢查明確出血原因.在患者生命體征穩(wěn)定后可行TIPS或再次進行EVL治療.當然,對于上述治療方案失敗的CTP A/B患者,外科手術(shù)仍是有效的治療方案.

(5)在EV出血恢復(fù)后,由于仍存在門脈高壓因素,需要預(yù)防再次出血,故推薦一線治療方案為選用NSBBs及定期進行胃鏡檢查及EVL治療[10].成功行TIPS的急性出血患者無需進行NSBBs或EVL治療.如果在進行了NSBBs和EVL治療后仍出血的患者,則推薦進行TIPS治療.2015年中國指南建議CTP C級患者可行肝臟移植,但仍需要選擇合適的二級預(yù)防再出血方案進行過渡[3].

4 GV的治療

該類曲張分為4種類型:食管胃靜脈曲張1型(gastroesophageal varices type 1,GOV1)、食管胃靜脈曲張2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)、孤立性胃靜脈曲張1型(isolated gastric varices type l,IGV1)和孤立性胃靜脈曲張2型(isolated gastric varices type 2,IGV2).

(1)NSSBs可預(yù)防GOV2型及IGV1型首次靜脈曲張,但相關(guān)證據(jù)尚不充分[11],預(yù)防GOV1首次出血的方案可參照EV首次出血.不推薦將TIPS和逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞(balloon occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)用于預(yù)防GV的首次出血.

(2)首次GV出血與EV出血相似,也需要血管活性藥物、限制性靜脈輸紅細胞懸液和抗生素的治療.GOV1出血的患者可行EVL或使用內(nèi)鏡下注射組織膠[12-13].TIPS是控制GOV2或IGV1出血的治療方法,如果無技術(shù)條件行TIPS,則可以使用內(nèi)鏡下注射組織膠.

(3)為預(yù)防再次GV出血,對于GOV1出血緩解者來說,NSBBs合并內(nèi)鏡下靜脈曲張治療(行EVL或注射組織膠)可作為預(yù)防再次出血的一線方案[14-15];而對于GOV2或IGV1出血緩解者來說,行TIPS或BRTO術(shù)是預(yù)防再出血的一線方案.如果無條件行TIPS或BRTO術(shù),則可以使用內(nèi)鏡下注射組織膠.

5 異位靜脈曲張的治療

異位靜脈曲張是指除GEV外的靜脈曲張,其發(fā)病率相對較低,大多由肝前性因素導(dǎo)致(如特發(fā)性門脈高壓、腫瘤侵犯門脈等),發(fā)病位置常見于手術(shù)吻合口、十二指腸、空回腸及結(jié)直腸等.治療異位靜脈曲張需評估靜脈曲張的血管解剖位置,并聯(lián)合內(nèi)鏡、外科手術(shù)、血管介入等多學(xué)科評估,其治療方案包括行EVL或注射組織膠、行TIPS和BRTO術(shù)等.

6 特殊人群的治療

(1)不建議頑固性腹水或自發(fā)性細菌性腹膜炎者使用大劑量NSBBs[16].頑固性腹水合并嚴重血壓下降(收縮壓小于90 mmHg)、低鈉血癥(血鈉濃度小于130 mmol/L)、肝腎綜合征的患者應(yīng)減少使用NSBBs的劑量,甚至停藥.

(2)對于靜脈曲張出血的一級方案失敗患者,目前尚無最優(yōu)治療方案,建議選擇NSBBs聯(lián)合EVL或內(nèi)鏡下注射組織膠方案,也可直接行TIPS,相應(yīng)研究還在進行.

(3)對于肝細胞癌并發(fā)GEV,目前尚無明確的研究方案,建議參考無肝細胞癌合并GEV的相關(guān)治療.

7 結(jié)束語

靜脈曲張和靜脈曲張出血的診療方案中仍有許多尚未明確之處,需要提供進一步的臨床研究數(shù)據(jù),主要有如下建議:①除了病毒性及酒精性肝硬化外,其他原因?qū)е碌母斡不残柽M一步使用無創(chuàng)方法(如肝硬度及脾硬度等)來診斷CSPH是否已經(jīng)形成;②用無創(chuàng)方法來評估針對門脈高壓治療方案、臨床療效與血液動力學(xué)之間的關(guān)系.目前,除了通過預(yù)防肝硬化靜脈曲張及出血來評估臨床療效外,還有其他方案需要進行進一步研究,如抗纖維化藥物對CC的影響,腸道微生物對肝硬化的血流動力學(xué)和門脈高壓癥的影響.另外,還需繼續(xù)探討TIPS治療的進一步適應(yīng)癥,以及他汀類藥物或其他有潛在療效但尚未用于臨床的藥物的治療效果.

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