李明鑫

A型肉毒素由肉毒桿菌分泌，可抑制神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿及某些神經(jīng)遞質(zhì)，在除皺美容、減少汗液分泌、解除肌肉痙攣等皮膚美容及神經(jīng)疾病方面展現(xiàn)出良好的治療有效性及安全性[1,2]。隨著醫(yī)學(xué)實踐及科研實驗的不斷探究，發(fā)現(xiàn)A型肉毒素具有抑制纖維細胞增殖分化、抗炎、抗瘙癢、止痛等多種生物學(xué)效應(yīng)[3-6]。本文將針對肉毒素對非美容性皮膚疾病的臨床應(yīng)用和研究進展進行回顧。

1 治療銀屑病

反向型銀屑病皮損位于易出汗摩擦的皮膚皺褶部位。Saber等[7]報道1例并發(fā)多汗癥，皮損位于腋窩的反向型銀屑病患者，皮損部位皮下注射A型肉毒素，1周后改善，4周后皮損顯著消退。Zanchi等[8]將A型肉毒素（50～100 U，依據(jù)皮損面積及嚴重程度不同）注射至15例反向型銀屑病患者的皮損，13例（87%）患者的皮損得到顯著改善，注射2周后可觀察到紅斑、鱗屑消退，4周后消退顯著，其中1例患者皮損完全消退并保持皮膚光潔3年，其余12例患者雖出現(xiàn)臨床反復(fù)，但卻在觀察期外（約注射14～16周后）出現(xiàn)銀屑病臨床征象。Gilbert和Ward[9]報道1例糖皮質(zhì)激素治療抵抗的斑塊型銀屑病患者，注射A型肉毒素3周后皮損顯著消退，并維持注射部位完全無皮損7個月。KC-Tie2銀屑病鼠模型提示神經(jīng)來源的P物質(zhì)（substance P，SP）及降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）通過促進CD11c+樹突狀細胞及CD4+T淋巴細胞的真皮浸潤、角質(zhì)形成細胞增殖等參與銀屑病的發(fā)病。將A型肉毒素注射至模型鼠皮膚，2周后可見棘層肥厚顯著消退，真皮浸潤的CD11c+樹突狀細胞及CD4+T淋巴細胞的數(shù)目顯著降低[10]。以上臨床實踐及實驗研究提示A型肉毒素通過抑制某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來改善治療銀屑病。由于A型肉毒素的昂貴價格及大劑量注射引發(fā)肌肉麻痹的風險，不適用于治療具有廣泛皮損的銀屑病患者，但鑒于其相對長期的皮損清除率，或?qū)⒂糜谥委熎p局限的銀屑病患者。

2 治療瘙癢性疾病

皮膚瘙癢可由肥大細胞釋放的組胺及神經(jīng)來源的乙酰膽堿、CGRP、SP、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）等引發(fā)。A型肉毒素不僅可以抑制乙酰膽堿的釋放，同時也可抑制CGRP、SP、VIP的釋放，降低嗜酸粒細胞浸潤、肥大細胞活性及血管擴張，緩解瘙癢及神經(jīng)性炎癥[6,8,11,12]。Swartling等[13]注射A型肉毒素至10例汗皰疹患者的手掌，70%患者自述瘙癢及皮損得到顯著改善。Wollina和Karam fi lov[14]將100 U的A型肉毒素注射至6例手部濕疹患者的手掌，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀得到顯著改善，并認為A型肉毒素可治療手部濕疹且可以延緩其復(fù)發(fā)。Heckmann等[15]將A型肉毒素注射于3例慢性單純苔蘚的患者，3～7 d后患者瘙癢緩解，2～4周皮損完全消退，追蹤4個月皮損未再發(fā)。2-氯-1,3,5-三硝基苯誘導(dǎo)的NC/Nga特應(yīng)性皮炎樣鼠模型注射A型肉毒素2周后，紅斑、鱗屑、腫脹、經(jīng)皮透水等顯著改善，皮膚組織病理與對照組相比發(fā)現(xiàn)，增生的表皮顯著變薄，真皮內(nèi)浸潤的肥大細胞數(shù)目顯著減少；且白細胞介素（IL）-4 mRNA表達顯著降低[16]。以上臨床實踐及實驗提示A型肉毒素或可用于治療頑固性局限性皮損的瘙癢性疾病。

3 治療疼痛性疾病

A型肉毒素已被批準治療慢性頭痛、偏頭痛、頸肌張力障礙引發(fā)的疼痛[17]。在臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)A型肉毒素可以舒緩三叉神經(jīng)痛、慢性肩背痛、以及糖尿病多神經(jīng)炎、關(guān)節(jié)炎等引發(fā)的疼痛[18,19]。在皮膚疾病領(lǐng)域，A型肉毒素主要用于帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛及雷諾現(xiàn)象（Raynaud's phenomenon，RP）引發(fā)的疼痛。2006年始有醫(yī)生不斷實踐發(fā)現(xiàn)A型肉毒素可減輕帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)作頻率、疼痛時間、疼痛強度[20-23]。2017年Ding等[24]將50～100 U（根據(jù)皮損面積不同）A型肉毒素注射至58例帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛患者皮損皮下組織，注射2周后，所有患者疼痛發(fā)作頻率、疼痛時間顯著降低，3個月后所有患者疼痛程度顯著降低，提示A型肉毒素可以用于治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛。2016年?ebryk 和 Puszczewicz[25]回顧分析了A型肉毒素治療RP的臨床試驗及病例報告，共統(tǒng)計125例RP患者，38例原發(fā)性RP患者，87例繼發(fā)性RP患者（其中57例繼發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥，6例繼發(fā)于混合性結(jié)締組織?。?，注射A型肉毒素后平均疼痛指數(shù)下降20%～90%，指端潰瘍愈合率為48%～100%，部分患者通過多普勒超聲觀察到指端血液流動和充盈均增加，臨床癥狀緩解期平均為4個月，21%～45%的患者在3～8個月后需要重新注射A型肉毒素來緩解疼痛。125例患者均無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。注射A型肉毒素可能是治療嚴重性RP的選擇之一。

4 治療肥厚型瘢痕及瘢痕疙瘩

肥厚型瘢痕及瘢痕疙瘩是皮膚創(chuàng)口出現(xiàn)的異常愈合，可引發(fā)創(chuàng)口部位的功能異常并影響美觀。目前臨床多用糖皮質(zhì)激素、氟嘧啶、硅膠貼、激光、放療、手術(shù)等治療方法。將燒傷患者的部分肥厚型瘢痕移植至老鼠背部，皮損內(nèi)分別注射生理鹽水或A型肉毒素或曲安奈德，4周后發(fā)現(xiàn)單獨注射A型肉毒素或曲安奈德均能夠顯著降低瘢痕的厚度及密度、抑制纖維細胞增殖，A型肉毒素聯(lián)合曲安奈德對瘢痕的改善及纖維細胞的抑制顯著優(yōu)于單一成分注射[26]。兔耳肥厚型瘢痕模型也得到相似的結(jié)論：A型肉毒素抑制纖維細胞增殖及膠原纖維形成，對于瘢痕的改善與曲安奈德的療效相似[27]。Elhefnawy[28]為20例肥厚型瘢痕患者皮損內(nèi)注射A型肉毒素，隨診6個月發(fā)現(xiàn)20例患者的皮損均得到顯著改善，皮損顏色變淡、硬度變軟、瘙癢減輕。通過對全世界范圍內(nèi)已發(fā)表的隨機對照臨床試驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，A型肉毒素可安全有效地治療頜面部、頸部的肥厚型瘢痕[29]。體外實驗及臨床實踐提示A型肉毒素治療肥厚性瘢痕安全有效。而對于瘢痕疙瘩的治療，不同研究顯示A型肉毒素療效迥異。24例瘢痕疙瘩患者隨機對照分為2組進行皮損內(nèi)注射，1組注射糖皮質(zhì)激素（每4周注射1次，共6次），1組注射A型肉毒素5 U/cm3（每8周注射1次，共3次），24周后2組患者瘢痕容積均顯著下降，瘢痕均顯著變軟、變平，紅斑顏色指數(shù)均顯著降低，注射A型肉毒素組無不良反應(yīng)，注射糖皮質(zhì)激素組有3例患者皮膚萎縮及毛細血管擴張，提示瘢痕疙瘩皮損內(nèi)注射A型肉毒素安全有效[30]；Gauglitz等[31]則發(fā)現(xiàn)皮損內(nèi)注射A型肉毒素無改善的4例瘢痕疙瘩患者的皮損，體外培養(yǎng)瘢痕疙瘩來源的纖維細胞，加入A型肉毒素后，其細胞增殖及代謝無顯著改變，其分泌合成膠原的相關(guān)因子：膠原1A1（collagen1A1，COL 1A1）、膠原 1A2（collagen1A2，COL 1A2）、膠原 3A1（collagen3A1，COL 3A1）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TGF-β2、TGF-β3、纖連蛋白（ fi bronectin1，F(xiàn)n1）、層黏連蛋白β2（lamininβ2, LNβ2）及平滑肌肌動蛋白 α（α-smooth muscle actin、α-SMA）均無顯著改變。因此，A型肉毒素對瘢痕疙瘩的治療有效性及作用機制尚需臨床及體外實驗進一步證實。

5 治療玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚疾病，表現(xiàn)為面中部潮紅、持久性紅斑、毛細血管擴張、膿皰、結(jié)節(jié)等。針對玫瑰痤瘡的潮紅及持久性紅斑，主要采用強脈沖激光、口服羥氯喹、外用壬二酸、甲硝唑、溴莫尼定等。而近期的臨床實踐研究顯示皮下注射A型肉毒素可顯著改善皮膚潮紅及持久性紅斑[32-34]。Bloom等[35]在16例玫瑰痤瘡患者皮損部位真皮內(nèi)注射15～45 U的A型肉毒素（根據(jù)皮損面積注射不同劑量），隨診3個月，15例患者的面部潮紅及紅斑均得到顯著改善，1例無效，但病情無反彈加重，也無不良反應(yīng)。Dayan等[36]曾設(shè)計強脈沖光聯(lián)合A型肉毒素治療玫瑰痤瘡，采用8～12 U的A型肉毒素皮下注射，注射1周后發(fā)現(xiàn)患者面部潮紅及紅斑顯著改善，放棄強脈沖光治療，隨診3個月，療效持續(xù)。A型肉毒素治療玫瑰痤瘡的作用機制可能為抑制皮膚內(nèi)周圍自主神經(jīng)釋放乙酰膽堿，繼而抑制其引發(fā)的皮膚血管擴張。A型肉毒素治療玫瑰痤瘡安全有效，但考慮其價格較貴且具有一定的不良反應(yīng)，故不建議作為推薦方法，但可做為治療玫瑰痤瘡的選擇方案之一。

6 治療少見病

近年來不斷有A型肉毒素對一些少見病展示出卓越療效的報道。Ho 和Jadgeo[37]及Dousset等[38]報道A型肉毒素可安全有效治療Hailey-Hailey病。Holahan等[39]使用A型肉毒素成功治療1例6歲單純型大皰性表皮松解癥患兒，注射2周后水皰數(shù)目減少，疼痛減輕，療效維持3個月，無不良反應(yīng)發(fā)生。González-Ramos等[40]報道A型肉毒素治療2例先天性厚甲患者，注射1周后臨床癥狀顯著改善，療效維持6個月，無不良反應(yīng)發(fā)生。也有A型肉毒素成功治療線狀I(lǐng)gA型大皰皮病、Darier病、水源性掌跖角化病、化膿性汗腺炎等疾病的病例報道[41,42]。

7 小結(jié)

A型肉毒素作用機制可能是通過改變神經(jīng)遞質(zhì)釋放及與其相關(guān)的神經(jīng)-血管-免疫系統(tǒng)調(diào)控，成為一些皮膚病的治療新手段。但由于缺少大樣本、隨機對照、長期安全性的實驗研究，以及對于不同疾病的注射劑量、注射頻率的研究歸納總結(jié)，其臨床的廣泛應(yīng)用還需時日，但為臨床及科學(xué)實驗開辟了新的方向，提供了新的選擇。

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