劉 浩，彭 倩，何陽(yáng)科，李巧蘭

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610072)

前列腺癌是雄激素依賴性疾病，雄激素去勢(shì)治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。盡管去勢(shì)治療一開(kāi)始很有效果，但對(duì)腫瘤的控制僅能維持1～2年，幾乎所有前列腺癌患者都會(huì)逐步發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)[1]。近年來(lái)研究認(rèn)為，CRPC仍然是雄激素依賴性疾病，腫瘤組織對(duì)微量雄激素更敏感，而且能自身合成雄激素促進(jìn)生長(zhǎng)[2]。臨床上，一些大型臨床研究也顯示一批新型內(nèi)分泌藥物使mCRPC患者生存獲益。阿比特龍是一種口服的細(xì)胞色素P450c17酶抑制劑，后者是雄激素合成的關(guān)鍵酶，阿比特龍通過(guò)不可逆地抑制細(xì)胞色素P450c17酶活性從而抑制雄激素的生成。國(guó)際多中心隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)顯示，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療未化療和化療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，與安慰劑相比，可以顯著延長(zhǎng)中位生存期，改善生活質(zhì)量，具有良好的安全性[3，4]。本文收集了我院收治的mCRPC，分析應(yīng)用阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療mCRPC患者的療效及安全性，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年12月到2017年1月四川省人民醫(yī)院腫瘤科收治的31例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。納入標(biāo)準(zhǔn):31例患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為前列腺癌，符合中華泌尿外科學(xué)會(huì)CRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:①血清睪酮得到去勢(shì)水平，<50 ng/dl或1.7 nmol/L；②血清前列腺特異抗原(PSA)進(jìn)展:間隔1周連續(xù)3次PSA上升，且較最低值升高50%，PSA升高絕對(duì)值>2 ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):有病毒性肝炎史，慢性肝臟疾病者，預(yù)計(jì)生存不超過(guò)3個(gè)月者。所有患者均簽署知情同意。

1.2方法所有患者均給予阿比特龍1000 mg，每日1次，強(qiáng)的松5 mg，每天2次治療。持續(xù)給藥，直至進(jìn)展。治療期間，每月檢測(cè)血清PSA、睪酮，并隨訪患者生活質(zhì)量情況和不良反應(yīng)，合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的每3月復(fù)查CT或MRI，每6月復(fù)查骨掃描。按PSA工作組標(biāo)準(zhǔn)定義，PSA緩解:相比基線標(biāo)準(zhǔn)下降≥50%，須在4周后經(jīng)再次PSA值所證實(shí)；PSA進(jìn)展:①相比基線下降達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)后，再次升高，較最低值升高≥50%，須在4周后經(jīng)再次PSA值所證實(shí)，②相比基線下降未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)后，再次升高，較最低值升高≥25%，須在4周后經(jīng)再次PSA值所證實(shí)，③相比基線未下降，較基線值升高≥25%，須在4周后經(jīng)再次PSA值所證實(shí)。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為1～4級(jí)。

2 結(jié)果

2.1患者的基本情況31例mCRPC患者年齡62～87歲；Gleason評(píng)分≥8分共18例(58%)，Gleason評(píng)分<8分共13例(42%)；基線血清PSA水平12.2～1092 ng/ml，其中PSA≥100 ng/ml的14例(45.2%)，PSA<100 ng/ml的17例(54.8%)；31例患者均有骨轉(zhuǎn)移，其中大于10個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶者11例(35.5%)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例(19.3%)，無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者；接受過(guò)化療者5例(16.1%)，未接受過(guò)化療者26例(83.9%)

2.2近期療效觀察31例患者隨訪時(shí)間5～20月，中位隨訪時(shí)間10.3月，死亡2例。因時(shí)間仍短，目前尚無(wú)法評(píng)判生存獲益?？偟腜SA緩解率為77.4%(24例)，其中PSA≥100 ng/ml的緩解率為71.4%(10例)，PSA<100 ng/ml的82.3%(14例)。接受過(guò)化療的患者PSA緩解率為60%(3例)，未接受過(guò)化療的患者73.1(19例)。5例(16.1%)患者出現(xiàn)PSA閃爍現(xiàn)象。

2.3毒副反應(yīng)本組病例中，僅有1例患者出現(xiàn)3級(jí)以上毒副反應(yīng)，即1例(3.2%)轉(zhuǎn)氨酶升高3級(jí)。其余均為輕度毒副反應(yīng)，其中水腫1例(3.2%)，低血鉀2例(6.5%)，高血壓1例(3.2%)。均可耐受。

3 討論

近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率逐步增高，而且多數(shù)初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性前列腺癌。對(duì)于轉(zhuǎn)移性前列腺癌，去勢(shì)治療是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。盡管去勢(shì)治療的有效率高達(dá)80～90%，但是其作用僅能維持1.5～4年，幾乎所有患者最終都會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)閙CRPC，最終導(dǎo)致死亡[1]。既往認(rèn)為，mCRPC對(duì)激素不敏感或抵抗，以多西他賽為主的全身化療成為二線治療方案，延緩了腫瘤的進(jìn)展并使患者獲得了生存獲益。但是，mCRPC患者大多數(shù)都是老年患者，并不都能夠耐受化療的毒副反應(yīng)[6]。隨著進(jìn)一步深入的研究，揭示了CRPC發(fā)生的機(jī)制:前列腺癌細(xì)胞自身能夠分泌雄激素，從而使局部仍保持高的雄激素水平，并且雄激素受體也被活化，受少量雄激素刺激即能使腫瘤細(xì)胞不斷生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致了疾病進(jìn)展[7]。

細(xì)胞色素P450c17酶是雄激素合成的關(guān)鍵限速酶，特異性地抑制P450c17酶能夠進(jìn)一步降低體內(nèi)及腫瘤內(nèi)的雄激素水平，從而控制mCRPC的病情進(jìn)展[8]。阿比特龍是一種口服的高親和力、高選擇性細(xì)胞色素P450c17酶抑制劑，可抑制睪丸及身體其它部位合成雄激素。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，有66%的mCRPC患者PSA降低超過(guò)30%，而且PSA的降低也與患者生存期的延長(zhǎng)、癥狀的改善均有顯著相關(guān)性[9]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲的三期臨床試驗(yàn)(COU AA-301)[10]，共收錄了1195例接受過(guò)多西他賽化療的mCRPC患者，按2∶1隨機(jī)分為阿比特龍組和安慰劑組，結(jié)果阿比特龍組中位OS為15.8月，明顯優(yōu)于安慰劑組的11.2月(P< 0.001)。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲的三期臨床試驗(yàn)(COU AA-302)[11]，共收錄了1088例未接受過(guò)化療的mCRPC患者，按1:1隨機(jī)分為阿比特龍組和安慰劑組，結(jié)果阿比特龍組比安慰劑組獲得了更長(zhǎng)的rPFS(16.5月vs8.2月，P< 0.001)和OS(35.3月vs30.1月，P= 0.015)。而且，在PSA的進(jìn)展，止痛藥的應(yīng)用以及骨相關(guān)事件的發(fā)生等都有明顯改善。而阿比特龍組3/4級(jí)不良事件的發(fā)生率為48%，與安慰劑組的42%無(wú)顯著性差異。阿比特龍組的特異性不良事件主要包括:肝功能異常、低血鉀、水鈉潴留、高血壓等是，一般為1～2級(jí)毒性。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲的多中心三期臨床試驗(yàn)報(bào)道[12]，入組214例化療后mCRPC患者，中位隨訪時(shí)間為12.9月，阿比特龍組PSA的PFS為5.55月，與安慰劑組PSA的PFS為2.76月比較，顯著延長(zhǎng)了PSA的進(jìn)展時(shí)間(P= 0.015)。同時(shí)也有顯著延長(zhǎng)患者OS的趨勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

本研究共收錄了31例mCRPC患者，總的PSA緩解率為77.4%。無(wú)論患者是否接受過(guò)化療，大部分患者都能從阿比特龍中獲益。由于隨訪時(shí)間尚短，無(wú)法判斷生存獲益?？诜⒈忍佚埛浅７奖?，患者無(wú)需住院治療。毒副反應(yīng)輕微，主要包括:肝功能異常、水腫、低血鉀和高血壓，均為輕度毒性，并未因毒性反應(yīng)不能耐受而停藥。

綜上所述，阿比特龍聯(lián)合強(qiáng)的松治療mCRPC的療效肯定，可耐受性，安全性好，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣使用。