李召勇，周嘉第，蘇為科

（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江 杭州 310014）

0 前言

醋酸甲羥孕酮 （Medroxyprogesterone 17-acetate，1），別名安宮黃體酮、甲孕酮、甲羥孕酮醋酸酯等，化學名為6α-甲基-17α-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯，最早是由美國Upjohn有限公司研發(fā)與上市的[1-2]。2010年10月，國內(nèi)上市了醋酸甲羥孕酮注射劑[2]。醋酸甲羥孕酮有較強的孕激素活性，口服或注射均有效，其孕激素活性皮下注射時為黃體酮的20～30倍，口服時為炔孕酮的10～15倍[2]。該藥也有抗雌激素作用，但不拮抗雌激素對脂蛋白的良性作用，亦無明顯的雄激素效應[3]。該藥能增加宮頸黏液黏稠度，也可通過對下丘腦的負反饋作用抑制腺垂體促黃體生成素的釋放，從而使得卵泡不能發(fā)育成熟，抑制卵巢排卵，所以具有避孕作用[4-5]。該類藥物合成存在一些技術難題，比如說生產(chǎn)工藝路線長、反應復雜、收率低、難以分離與純化等問題[6]，所以會加大生產(chǎn)企業(yè)成本，通過對其生產(chǎn)工藝路線研究，來解決其中出現(xiàn)的問題，不僅使得生產(chǎn)企業(yè)在技術方面占優(yōu)勢，而且還能帶來可觀的經(jīng)濟效益，不斷地推進該類藥物出口。以下介紹了國內(nèi)外合成酸甲羥孕酮四條路線與初步評價。

1 醋酸甲羥孕酮合成路線

1.1 合成路線一[7-8]

根據(jù)1960年Liisberg等提出利用四溴化碳方式來合成1，首先是以17-α羥基黃體酮（2）為原料，經(jīng)過烯醇醚化、二溴化、乙?；确磻?，最終合成1，總產(chǎn)率約為16%，反應總時間約為51 h，其合成路線如圖1所示：

圖1

該合成路線總收率較低，其中所用到的四溴化碳毒性太大，環(huán)境污染嚴重，不符合當前綠色制藥的理念，其中還用到Pd/SrCO3，其價格昂貴，增加成本，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 合成路線二[9-10]

Burn與US4544555A等利用Vilsmeier試劑來合成1，該合成路線利用17-α羥基黃體酮醋酸酯（6）為原料，經(jīng)過烯醇醚化、Vils-meier反應、還原反應、氫化、構型轉化，最終合成1，總收率約為40%，反應總時間約為18 h；其合成路線如圖2所示：

圖2

該合成路線總產(chǎn)率低，其中所用的Vilsmeier試劑要臨時合成，該過程為強放熱過程，且Vilsmeier試劑在高溫下很不穩(wěn)定，所以必須嚴格控制反應溫度；其中所用到的三氯氧磷，其遇水會劇烈發(fā)煙，水解成磷酸與氯化氫，不僅消耗了三氯氧磷，而且阻礙Vilsmeier反應進行，最終導致該合成路線總產(chǎn)率大大降低，所以必須嚴格要求無水操作。

1.3 合成路線三[11-12]

根據(jù)1958年Upjohn公司與CN102911233A的報道，利用格氏反應來合成1，其生產(chǎn)路線是以17-α羥基黃體酮（2）作為原料，經(jīng)過縮酮反應、環(huán)氧反應、格氏反應、水解反應、轉位反應、乙?；磻?，最終合成1，總收率約為62%，反應總時間約為30 h。其合成路線如圖3所示。

該合成路線優(yōu)點在于避免使用貴金屬催化劑鈀碳的使用，目前已投入工業(yè)化生產(chǎn)中。該合成路線較長、反應時間長、格氏反應條件苛刻，且還需要對初始原料中的酮基進行保護，后處理操作繁瑣，因而影響總收率。

圖3

1.4 合成路線四[12-13]

該合成路線是以17-α羥基黃體酮（2）為原料，經(jīng)過烯醇醚化與曼尼希反應、轉位反應、乙?；磻?，最終合成1；該合成路線總產(chǎn)率為68%，反應總時間約為10 h，其合成路線如圖4所示。

圖4

與前三種合成路線相比，該合成路線產(chǎn)率高，反應路線短，反應時間短；烯醚化反應與曼尼希反應采取一鍋法，簡化操作步驟，氫化反應避免使用氫氣來氫化，安全性高，綠色環(huán)保，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。該合成路線的缺點使用了貴金屬Pd。

2 總結與展望

綜上所述，醋酸甲羥孕酮的合成路線均存在缺陷，相比之下，合成路線四反應時間短、操作簡單、環(huán)境污染小、反應總收率高，更值得推廣；但該合成路線的收率一般，對于大型的工業(yè)化生產(chǎn)來說，其具有較大的提升空間，仍可開展進一步的改進與優(yōu)化工作，比如在曼尼希反應中用到的甲醛溶液與N-甲基苯胺，可用多聚甲醛與仲胺來代替，進行相對應的工藝改進工作；該合成路線使用了貴金屬Pd，可尋求氫化發(fā)應中Pd催化劑載體，來降低鈀催化劑使用量，還可以篩選綠色的與廉價的金屬催化劑與氫源等。

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