王小龍，武寧霞

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬天水中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，甘肅 天水 741020

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）為一種發(fā)病率高、致死率高的疾病，其根本原因大多是冠狀動(dòng)脈的粥樣硬化，阻塞血管并且致使管腔狹窄，最終導(dǎo)致心肌缺血缺氧甚至壞死。臨床資料表明，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或總膽固醇升高為特點(diǎn)的血脂異常是引起動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的最重要的危險(xiǎn)因素[1-2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常[總膽固醇及LDLC增加，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降]能夠顯著增加CHD的發(fā)病危險(xiǎn)[3]。他汀類藥物是現(xiàn)今臨床上使用最為廣泛的降脂藥物，而阿托伐他汀作為最具代表性的他汀類藥物，除了能有效降低總膽固醇和LDL-C，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化外，還能通過(guò)改善內(nèi)皮功能、對(duì)抗炎性因子和脂質(zhì)氧化及改變斑塊組成來(lái)改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床及預(yù)后[4]。曲美他嗪屬于哌嗪類的一種新型代謝類細(xì)胞保護(hù)劑，可以部分阻斷游離脂肪酸β-氧化，使心肌能量代謝優(yōu)選底物由脂肪酸變?yōu)槠咸烟?，提高氧的利用率，從而改善心功能、減輕心肌缺血[5-6]。盡管已有曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀與單用曲美他嗪比較治療CHD患者的單個(gè)報(bào)道研究，然而，目前沒(méi)有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明這種聯(lián)合治療的有效性，及是否增加臨床不良反應(yīng)尚無(wú)定論。因此，本研究對(duì)曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀與單用曲美他嗪治療CHD患者的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型 有關(guān)曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。

1.1.2 納入及剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：確診的CHD患者，參照國(guó)際心臟病協(xié)會(huì)以及WHO命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組共同制定的缺血性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。剔除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重心力衰竭及肝腎功能不全、腫瘤及合并嚴(yán)重感染等情況的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療，對(duì)照組僅使用曲美他嗪治療。兩組使用藥物方案、療程及劑量不限，同時(shí)兩組患者均采用常規(guī)治療（包括吸氧、利尿劑、擴(kuò)血管類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗血小板聚集、抗凝、β-受體阻滯劑及鈣通道阻滯劑等治療）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)：（1）血脂水平：包括總膽固醇、三酰甘油、LDL-C及HDL-C；（2）炎性指標(biāo)：C-反應(yīng)蛋白（CRP）；（3）心絞痛發(fā)作情況：心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次心絞痛持續(xù)時(shí)間。安全性監(jiān)測(cè)指標(biāo)：不良反應(yīng)。

1.1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)報(bào)告；（2）存在研究設(shè)計(jì)缺陷，質(zhì)量差；（3）數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確；（4）統(tǒng)計(jì)方法錯(cuò)誤且無(wú)法修正，無(wú)法提供或可供轉(zhuǎn)化為均數(shù)差及其95%可信區(qū)間的文獻(xiàn)；（5）試驗(yàn)組干預(yù)措施除曲美他嗪和阿托伐他汀治療外還給予了對(duì)照組未使用的其他干預(yù)措施的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library，PubMed，Embase，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）中相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，并輔以手工篩選，檢索日期自建庫(kù)以來(lái)至2017年4月。采用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括：曲美他嗪、萬(wàn)爽力、阿托伐他汀、立普妥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠心病。 英文檢索詞包括：Trimetazidine 、TMZ 、Vasorel 、Atorvastatin 、ATV、Lipitor、Coronary atherosclerotic heart disease、CHD、Coronary heart disease。以CNKI為例，具體檢索策略：#1：曲美他嗪；#2：萬(wàn)爽力；#3：#1 OR #2；#4：阿托伐他??；#5：立普妥；#6：#4 OR #5；#7：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?8：CHD；#9：冠心??；#10：#7 OR #8 OR #9；#11：#3 AND #6 AND #10。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

根據(jù)上述的檢索策略，對(duì)每篇文獻(xiàn)首先閱讀題目和摘要，在篩選明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定是否最終納入。提取文獻(xiàn)資料內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發(fā)表雜志時(shí)間及各組的樣本數(shù)等；（2）試驗(yàn)組與對(duì)照組的基本情況：包括干預(yù)措施的給藥劑量，干預(yù)時(shí)間等；（3）結(jié)局指標(biāo)：血脂水平、炎性指標(biāo)、心絞痛發(fā)作情況及不良反應(yīng)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

文獻(xiàn)采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1中推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從以下7項(xiàng)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：（1）隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生是否正確；（2）分配方案隱藏是否完善；（3）研究者和受試者是否采用盲法；（4）結(jié)局測(cè)量者是否采用盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（6）研究報(bào)告是否提示無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果；（7）其他偏倚來(lái)源。然后對(duì)7個(gè)項(xiàng)目采用 “yes”、“no”、“unclear”3個(gè)等級(jí)進(jìn)行判定。符合7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的屬于高質(zhì)量研究，否則發(fā)生偏倚的可能性高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析。首先根據(jù)不同類型的研究資料選擇相應(yīng)的效應(yīng)指標(biāo)，其中計(jì)量資料采用均數(shù)差為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用比值比為效應(yīng)指標(biāo)，同時(shí)各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%的置信區(qū)間。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)研究結(jié)果是否存在異質(zhì)性進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10），并結(jié)合I2定量分析異質(zhì)性大小。若P＞0.10，I2＜50%時(shí)，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.10，I2≥50%時(shí)，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但合并資料仍然具有臨床意義，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果（Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05）。若數(shù)據(jù)無(wú)法合并則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)790篇，按照納入與剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[8-16]，共1166例患者，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

各納入研究文獻(xiàn)的基本情況見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果（表2）。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血脂水平

2.3.1.1 總膽固醇 共有10篇文獻(xiàn)[8-17]（1166例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比總膽固醇的變化情況。10個(gè)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=92%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低總膽固醇水平且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=–1.17，95%CI：–1.30～–1.03，P＜0.00001，圖2）。

2.3.1.2 三酰甘油 共有10篇文獻(xiàn)[8-17]（1166例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比三酰甘油的變化情況。10個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=38%，P=0.10），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低三酰甘 油 水 平 且 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 （MD= –0.51 ，95%CI：–0.55～–0.47，P＜0.00001，圖3）。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組總膽固醇值比較的Meta分析

2.3.1.3 LDL-C 共有10篇文獻(xiàn)[8-17]（1166例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比LDL-C的變化情況。10個(gè)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=98%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低LDLC 水 平 且 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 （MD= –0.54 ，95%CI：–0.69～–0.40，P＜0.00001，圖4）。

圖3 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組三酰甘油值比較的Meta分析

2.3.1.4 HDL-C 共有10篇文獻(xiàn)[8-17]（1166例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比HDL-C值的變化情況。10個(gè)研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=96%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組可升高HDLC水平且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.11，95%CI：0.06～0.15，P＜0.00001，圖5）。

圖4 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組LDL-C值比較的Meta分析

圖5 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組HDL-C值比較的Meta分析

2.3.2 炎性指標(biāo) CRP：共有3篇文獻(xiàn)[8, 11, 13]（300例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比CRP值的變化情況。3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=12%，P=0.32），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低CRP水平且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=–2.40，95%CI：–3.25～–1.55，P＜0.00001，圖6）。

圖6 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組CRP值比較的Meta分析

2.3.3 心絞痛發(fā)作情況 心絞痛發(fā)作次數(shù)：共有3篇文獻(xiàn)[10-12]（334例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比心絞痛發(fā)作次數(shù)的情況。3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=50%，P=0.13），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組在降低心絞痛發(fā)作頻次療效優(yōu)于單用曲美他嗪組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=–1.52，95%CI：–1.68～–1.36，P＜0.00001，圖7）。

圖7 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組心絞痛發(fā)作次數(shù)比較的Meta分析

每次心絞痛持續(xù)時(shí)間：共有3篇文獻(xiàn)[10-12]（334例患者）報(bào)道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對(duì)比每次心絞痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。3個(gè)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.50），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著減少每次心絞痛發(fā)作的持續(xù)時(shí)間且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=–1.67，95%CI：–1.89～–1.46，P＜0.00001，圖8）。

圖8 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組每次心絞痛持續(xù)時(shí)間比較的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 有4篇文獻(xiàn)[9-10, 15-16]未提及不良反應(yīng)的具體情況，因此將其排除。另有文獻(xiàn)[17]不良反應(yīng)數(shù)據(jù)不完整，故未納入本次研究。最終納入5篇文獻(xiàn)[8, 11-14]（482例患者）進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)不同的不良反應(yīng)情況進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組的嘔吐、失眠、惡心、咽炎的發(fā)生率與單用曲美他嗪組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖9）。

3 討論

目前CHD的治療主要在于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和治療已存在的動(dòng)脈粥樣硬化病變[18]。動(dòng)脈粥樣硬化是長(zhǎng)期慢性炎癥、增殖性的一類疾病，與LDLC水平增高、脂質(zhì)沉積、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞聚集等因素密切相關(guān)。而炎癥反應(yīng)存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、生長(zhǎng)至破裂的整個(gè)過(guò)程，動(dòng)脈粥樣硬化本身即動(dòng)脈管壁慢性炎癥反應(yīng)的過(guò)程與結(jié)果[19]。另外，基于以美國(guó)病理學(xué)家Ross[20]為代表的一組學(xué)者提出的“炎癥學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化病灶代表了一系列高度特異的細(xì)胞和分子反應(yīng)，綜合起來(lái)可以描述為一種炎癥疾病。因此，調(diào)血脂和干預(yù)炎癥反應(yīng)成為CHD的兩大治療手段。

阿托伐他汀主要通過(guò)抑制肝臟HMG-CoA還原酶以及上調(diào)肝細(xì)胞LDL受體增加血中LDL清除來(lái)增加總膽固醇和LDL-C，對(duì)三酰甘油也有一定降低作用，HDL-C則有輕度升高作用[21]。阿托伐他汀除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、抗凝等非調(diào)脂作用。CRP作為包括CHD在內(nèi)的各種心血管疾病診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，不僅能反映炎癥反應(yīng)的發(fā)生，其本身還具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)及斑塊破裂，甚至促發(fā)局部血栓的形成[22]。現(xiàn)已有研究表明，阿托伐他汀可通過(guò)下調(diào)CRP的合成并拮抗其致炎癥作用，從而起到穩(wěn)定斑塊和抗動(dòng)脈粥樣硬化的目的[23-24]。而曲美他嗪可選擇性抑制線粒體長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，使心肌代謝由脂肪酸b氧化轉(zhuǎn)向糖氧化代謝，從而改善缺血心肌細(xì)胞的能量代謝，提高對(duì)缺氧的耐受能力，緩解心肌缺血癥狀[25-26]。國(guó)內(nèi)已有研究表明，曲美他嗪能減少心絞痛患者每周的發(fā)作次數(shù)及每次心絞痛持續(xù)時(shí)間[27-28]。曲美他嗪與阿托伐他汀聯(lián)合用藥可起到協(xié)同增效的作用，有利于控制病情進(jìn)展，減少動(dòng)脈粥樣硬化生成過(guò)程對(duì)應(yīng)的物質(zhì)條件，調(diào)整血氧含量，進(jìn)而改善血脂水平和心肌缺血癥狀[29-30]。

本次Meta分析通過(guò)曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD的有效性進(jìn)行了分析，結(jié)果提示曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組對(duì)血脂水平（降低LDL-C、總膽固醇、三酰甘油水平和升高HDL-C水平）、CRP、心絞痛發(fā)作次數(shù)和每次心絞痛持續(xù)時(shí)間4個(gè)方面均優(yōu)于單獨(dú)使用曲美他嗪組，而在不良反應(yīng)發(fā)生情況方面兩組無(wú)明顯差異。

綜上所述，盡管目前已有的研究結(jié)果表明，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD患者有一定的有效性和安全性。但是，本文納入的研究中部分指標(biāo)間存在高度異質(zhì)性，而本研究未能根據(jù)干預(yù)時(shí)間及心功能分級(jí)的不同進(jìn)一步采取亞組分析。同時(shí)納入研究中僅4個(gè)研究[9,13,15-16]描述了隨機(jī)分組方法，所有研究中是否施盲和分配隱藏均未詳細(xì)描述，這些因素都可能引起研究間高度的異質(zhì)性，而且所納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。因此，建議以后的研究能完善以上幾點(diǎn)，設(shè)計(jì)并報(bào)道更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD患者的療效與安全性。

圖9 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta分析

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