韓 謝 ，邵開(kāi)元 ，胡文祥*，3

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430205；

2.北京神劍天軍醫(yī)學(xué)科學(xué)院京東祥鵠微波化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 101601；

3.中國(guó)人民解放軍戰(zhàn)略支援部隊(duì)航天系統(tǒng)部，北京 100101

小檗堿（berberine，BBR）結(jié)構(gòu)如圖1，俗稱(chēng)黃連素，是從中藥黃連中分離的一種季銨型異喹啉生物堿，主要存在于檗辯、罌粟裂、毛蓑秘、蕓香秘、爨己科、鼠李科等6科植物中。黃連入藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸游，腹痛，下利，婦人陰中腫痛”；《本草綱目》記載了黃連治療“伏暑發(fā)熱、作渴、嘔吐及赤白?。幌誓蚨?；痢疾腹痛，里急后重”等功效。小檗堿作為黃連中的主要活性成分，最初在臨床應(yīng)用中多用于清熱解毒和抗菌藥物，尤其是在治療急性腸胃炎方面具有良好功效［1］。近年來(lái)，隨著對(duì)于其研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)小檗堿及其衍生物對(duì)于腫瘤、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎癥、細(xì)菌和病毒感染、腦缺血性損傷、阿爾茨海默?。ˋlzheim?er disease）、骨質(zhì)疏松等疾病具有重要的藥理作用效能［2］。

Amin等［3］對(duì)小檗堿硫酸鹽的抗菌活性做了研究，結(jié)果表明其對(duì)各種微生物（包括革蘭氏陰性菌，真菌和原生動(dòng)物）具有較好的抗微生物活性，且在金黃色葡萄球菌和霍亂弧菌培養(yǎng)基中加入35 μg/mL和50 μg/mL藥物濃度的小檗堿后，會(huì)立刻抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，但對(duì)于DNA的合成卻幾乎沒(méi)有影響。張燦［4］通過(guò)在其9位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入一系列酯基，再進(jìn)行還原和季胺化，得到了12個(gè)小檗堿衍生物；通過(guò)對(duì)所合成化合物進(jìn)行抗心律活性初步藥理實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中5個(gè)化合物對(duì)于烏頭堿誘發(fā)的心律失常有一定的預(yù)防作用。Lin［5］通過(guò)對(duì)不同細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)小檗堿可顯著抑制 人 體 肝 癌 細(xì) 胞 株 HepG2，Hep3B，SK-Hep1，PLC/PRF/5以及白血病細(xì)胞株K562，U937，P3H1，Raji等的增殖，抑制作用呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性。2002年，Yin等［6］對(duì)小檗堿與二甲雙胍以及曲格列酮在體外降糖方面的作用功效進(jìn)行了比較，證實(shí)了小檗堿在肝細(xì)胞中也能發(fā)揮降低葡萄糖濃度的作用。而在2004年，Kong等［7］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明BBR還具有降低血清中甘油三酯、膽固醇和低密度蛋白膽固醇的功效，且其作用機(jī)理與目前常用的降脂藥物他汀類(lèi)不同。2005年，胡文祥等［8］發(fā)現(xiàn)，黃連素有減輕胰島素抵抗的生理作用。

關(guān)于小檗堿藥理作用的研究較多，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其具有多種生理功能藥用潛質(zhì)，但由于小檗堿的溶解性較差，限制了其生物利用度，為提高其藥效功能并擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，許多研究人員在小檗堿藥理作用基礎(chǔ)上對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾改造，本文就目前主要修飾位點(diǎn)N（7）、C（8）、C（9）、C（12）和C（13）五個(gè)位點(diǎn)以及修飾后的藥理作用效果進(jìn)行了介紹。

圖1 小檗堿化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of berberine

1 五個(gè)位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾

1.1 N（7）位結(jié)構(gòu)修飾

小檗堿N（7）號(hào)位點(diǎn)上的結(jié)構(gòu)修飾主要是將其還原為二氫或四氫小檗堿，再與鹵化物進(jìn)行季銨化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物［9-10］（見(jiàn)圖2）。其中還原小檗堿時(shí)多采用NaBH4作為還原劑，在甲醇回流中即可。王冬梅等［10］應(yīng)用此方法合成一系列N（7）位修飾的小檗堿衍生物，并將合成出的所有化合物進(jìn)行體外HepG2細(xì)胞葡萄糖消耗實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，部分化合物表現(xiàn)出較好的體外促進(jìn)葡萄糖消耗作用，但作用都不及陽(yáng)性藥物羅格列酮明顯。

圖2 N（7）位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾Fig.2 Structural modification on N（7）position

1.2 C（8）位結(jié)構(gòu)修飾

小檗堿C（8）位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)修飾主要是為了增強(qiáng)溶解度，楊勇等［11］直接采用格式試劑對(duì)小檗堿進(jìn)行烷基化，再氧化后得到一系列烷基小檗堿（見(jiàn)圖3），其中8-辛基小檗堿的抗菌活性最強(qiáng)，相比小檗堿，對(duì)于枯草桿菌的抗菌活性提高了125倍。

圖3烷基小檗堿的合成Fig.3 Synthesis of alkyl-berberine

在此基礎(chǔ)上，胡宇莉［12］對(duì)小檗堿 C（8）號(hào)位點(diǎn)進(jìn)行親脂性取代，得到了8-十六烷基小檗堿。相比于小檗堿和8-辛基小檗堿，其生物利用度分別提高1 298%和735%；藥物消除更慢，半衰期為11.90 h，高于小檗堿的3.61 h和8-辛基小檗堿的5.10 h。分析結(jié)果認(rèn)為：烷基鏈長(zhǎng)度會(huì)影響其先導(dǎo)藥物的脂溶性，長(zhǎng)烷基鏈小檗堿更加容易通過(guò)生物膜的磷脂雙分子層，具有更好的藥效作用。這為未來(lái)進(jìn)一步提高其利用率奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

1.3 C（9）位結(jié)構(gòu)修飾

由于小檗堿C（9）位甲氧基可以脫甲基化形成小檗紅堿（見(jiàn)圖4），小檗紅堿具有更加易于修飾的結(jié)構(gòu)基團(tuán)（-OH），故在不改變其小檗堿總體結(jié)構(gòu)的條件下對(duì)其C（9）位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是研究最為廣泛的一點(diǎn)。

圖4 小檗紅堿的合成Fig.4 Synthesis of berberrubine

圖4的合成方法主要有2類(lèi)，一類(lèi)通過(guò)高溫裂解法，Iwasa 等［13］在 190 ℃，2.666 kPa～3.998 kPa下加熱小檗堿15 min，即可得到小檗紅堿粗品；一類(lèi)通過(guò)微波輻射合成法，韓謝等［14］采用DMF為溶劑，氯化鋰催化下，微波輻射選擇性脫甲基合成了小檗紅堿，并且通過(guò)量子化學(xué)計(jì)算驗(yàn)證了脫甲基化反應(yīng)發(fā)生的位點(diǎn)，探究了微波輻射加速反應(yīng)的機(jī)理，此方法相比常規(guī)高溫裂解法，產(chǎn)率更高，后處理更簡(jiǎn)便。

小檗紅堿的后續(xù)改造主要有以下幾類(lèi)：

第一類(lèi)，直接與鹵代物進(jìn)行成醚反應(yīng)（見(jiàn)圖5）。Chen等［15］將糖基鹵代物與小檗紅堿直接反應(yīng)，生成一系列9-O-糖基小檗堿，并評(píng)估了這些合成化合物的藥代動(dòng)力學(xué)，體內(nèi)檢測(cè)結(jié)果表明合成的9-O-糖基小檗堿最高的濃度-時(shí)間下的最大化血漿濃度和面積曲線相比小檗堿提高9.3和11.1倍，這表明糖基化修飾將增強(qiáng)化合物的親水性，從而提高化合物在血漿中的溶解速率，這是導(dǎo)致生物利用度增加的因素之一。

圖5 成醚反應(yīng)Fig.5 Etherification reaction

第二類(lèi)，與帶有酰鹵類(lèi)基團(tuán)的化合物成酯（見(jiàn)圖6）。Kim等［16］首次采用小檗紅堿與酰氯類(lèi)化合物反應(yīng)，以乙腈作為溶劑，室溫下反應(yīng)1 h即可得所要產(chǎn)物。將合成的化合物進(jìn)行抗菌活性實(shí)驗(yàn)，最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相比小檗堿，這些合成的化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性都有所增強(qiáng)，且取代基鏈長(zhǎng)度越長(zhǎng)，活性越高。

圖6 酯化反應(yīng)Fig.6 Esterification reaction

在此基礎(chǔ)上，Zhang等［17］合成了一系列 9-O-親脂基取代小檗堿衍生物，并評(píng)價(jià)了其對(duì)HepG2細(xì)胞的細(xì)胞毒性和降血糖活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大多數(shù)合成的化合物顯示較低的細(xì)胞毒性和一定程度的降血糖活性。其中化合物9和化合物10（圖7）與小檗堿相比，顯著提高了降血糖活性，并且細(xì)胞毒性維持甚至低于小檗堿，表明它們是新的抗2型糖尿病藥物的潛在候選者。筆者還推測(cè)降血糖活性與酯基的電子云密度有關(guān)：由于吸電子組的誘導(dǎo)效應(yīng)，電子云密度最小的具有較弱的活性，反之，由于乙烯基和苯環(huán)之間的共軛效應(yīng)較大，具有最大電子云密度的化合物9和化合物10則表現(xiàn)出最高的活性。

圖7 化合物9和10Fig.7 Compounds 9 and 10

第三類(lèi)，首先與二鹵代烷烴反應(yīng)形成9位鹵代烷基鏈取代小檗堿化合物11（圖 8），再充分利用鹵原子的易于取代性與其它基團(tuán)取代反應(yīng)生成一系列9位取代物。此方法的優(yōu)勢(shì)在于可供進(jìn)行鏈接的基團(tuán)更廣泛，且實(shí)驗(yàn)難度更低，其中由于溴化物的穩(wěn)定性和取代容易性較為適中，因此二鹵代烷烴一般選用二溴烷烴。

圖8 化合物11的合成Fig.8 Synthesis of compound 11

Mistry等［18］將具有二取代的 N-芳基的哌嗪部分通過(guò)戊氧基側(cè)鏈與小檗堿連接，代替其9-甲氧基（見(jiàn)圖9），并評(píng)價(jià)了所合成化合物的抗氧化能力與抗癌活性，結(jié)果顯示：與小檗堿相比，部分化合物顯示出明顯的抗氧化性能，并且大多數(shù)化合物表現(xiàn)出等效或更好的抗癌活性，其中具有二氯取代基的所有類(lèi)似物顯示顯著水平的自由基清除功效，特別是3，4-二氯和3，5-二氯化合物，可作為抗氧化物進(jìn)一步發(fā)展；此外，二氯化合物還對(duì)宮頸癌細(xì)胞系Hela和Caski顯示出優(yōu)異的抗癌作用，證明了二氯取代對(duì)于哌嗪環(huán)系統(tǒng)的重要性。

圖9 9-哌嗪類(lèi)小檗堿衍生物的合成Fig.9 Synthesis of 9-piperazine-berberine derivatives

Shi等［19］通過(guò)疊氮炔-環(huán)加成反應(yīng)合成了一系列新型含唑小檗堿衍生物（見(jiàn)圖10），并評(píng)估了其作為乙酰膽堿酯酶（AChE）和丁酰膽堿酯酶（BuChE）抑制劑的生物活性，此外乙酰膽堿酯酶抑制劑復(fù)合物的分子模擬顯示，小檗堿衍生物中的三唑部分能通過(guò)與乙酰膽堿酯酶催化位點(diǎn)的相互作用來(lái)抑制其活性，動(dòng)力學(xué)研究表明，此類(lèi)化合物對(duì)于催化活性位點(diǎn)和外周陰離子位點(diǎn)都表現(xiàn)出混合型抑制。

圖10 含唑類(lèi)小檗堿衍生物的合成Fig.10 Synthesis of azole-berberine derivatives

Huang等［20］合成了一系列 C（9）位氮雜環(huán)取代物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種修飾方法改善了其溶解度，藥理評(píng)價(jià)顯示出所合成化合物對(duì)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞系具有一定的的抗炎活性。Huang等［21］在C（9）位采用不同取代氨基取代合成小檗堿衍生物，其中環(huán)己基氨基的取代化合物是最為有效的乙酰膽堿酯酶抑制劑。

1.4 C（12）位結(jié)構(gòu)修飾

小檗堿C（12）位修飾改造較少，最早由Frerichs［22］合成 12-溴代小檗堿。在此基礎(chǔ)上 Zhou等［23］合成了18種新型12-芳基小檗堿類(lèi)似物（見(jiàn)圖11），首先通過(guò)小檗堿與二惡烷中的液溴反應(yīng)生成化合物12（12-溴代小檗堿），隨后，在室溫條件下，鈀作催化劑，將化合物12與各種芳基硼酸Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備一系列12-芳基小檗堿類(lèi)似物。

圖11 12-芳基類(lèi)小檗堿的合成Fig.11 Synthesis of 12-aryl-berberine

作者成功應(yīng)用了多種芳基硼酸，從富電子到缺電子，得到四組12-芳基小檗堿類(lèi)似物，包括含有疏水基團(tuán)的苯基小檗堿（13b-13f），含有親水基團(tuán)的苯基小檗堿（13g-13j），氟取代基小檗堿（13k-13n）和雜芳環(huán)取代小檗堿（13o-13r）。作者還首次評(píng)價(jià)了小檗堿及其衍生物對(duì)于一種抗癌劑潛在靶標(biāo)——缺氧誘導(dǎo)因子-1轉(zhuǎn)錄的抑制作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，7種12-芳基小檗堿類(lèi)似物（13a-13f，13k）都具有比母體小檗堿更強(qiáng)的抑制作用，構(gòu)效關(guān)系表明，含有疏水基團(tuán)部分的苯基有利于提高其抑制效果，且對(duì)氟苯基的抑制作用也強(qiáng)于對(duì)氟苯基和間氟苯基。

1.5 C（13）位結(jié)構(gòu)修飾

由于小檗堿具有帶正電荷的異喹啉環(huán)，直接在C（13）位進(jìn)行取代非常困難，因此在合成該類(lèi)衍生物時(shí)，應(yīng)用較多的是利用曼尼希反應(yīng)使小檗堿在堿性條件下與丙酮等發(fā)生加成反應(yīng)生成α-取代烯胺中間體，中間體再與親電鹵代試劑反應(yīng)生成C（13）取代小檗堿衍生物［24］（見(jiàn)圖 12）。Park等［25］采用此方法合成了一系列9-烷基-13-（4-異丙基芐基）小檗堿衍生物，并探究引入不同烷基對(duì)于其抗菌活性的影響，除了?；幕钚越档鸵酝?，其他烷基都有著明顯的增強(qiáng)抗菌活性能力，其中9-O-丁基-13-（4-異丙基芐基）小檗堿對(duì)于新型隱球菌，假絲酵母菌和曲霉菌種的抗菌效果最為可觀。

圖12 13-取代小檗堿衍生物的合成Fig.12 Synthesis of 13-substituted berberine derivatives

Ding等［26］直接采用鹵素單質(zhì)與小檗堿反應(yīng)，合成了13-氯代小檗堿、13-溴代小檗堿以及13-碘代小檗堿。其中氯代和溴代都采用乙酸做溶劑，而碘代則引入了HNO3/I2/AcOH/H2O做為氧化體系，這可以作為一種新的13位取代小檗堿合成路線的研究思路。

Burov等［27］首先采用硼氫化鈉將小檗堿還原為二氫小檗堿，再與芳香族親電試劑（苦基氯，4-氯-7-硝基苯并呋喃，4-氯-5，7-二硝基苯并呋喃以及7-氯-4，6-二硝基苯并呋喃）反應(yīng)，得到4個(gè)13取代二氫小檗堿衍生物，其都具有分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)，根據(jù)分子對(duì)接結(jié)果分析，這些合成出來(lái)的小檗堿衍生物都可以有效地與端粒DNA片段的G-四鏈體結(jié)合。

趙午莉等［28］以小檗堿為原料，首先將其還原為二氫小檗堿，再與脂肪醛反應(yīng)制備出7個(gè)13烷基小檗堿；以小檗堿為原料，在堿性條件下與丙酮加成得到丙酮小檗堿，再與溴芐反應(yīng)得到7個(gè)13-取代芐基小檗堿。將所獲得的14個(gè)小檗堿衍生物通過(guò)磺酰羅丹明B法和流式細(xì)胞儀分別檢測(cè)化合物的腫瘤細(xì)胞活性及周期的影響，結(jié)果表明，所有小檗堿衍生物的抗腫瘤活性均高于小檗堿，但13位烷基取代衍生物活性明顯高于13位芐基取代衍生物。

2 結(jié) 語(yǔ)

隨著我國(guó)對(duì)中草藥研究的逐漸深入，以小檗堿為代表的天然產(chǎn)物，作為先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾以及藥理探究越來(lái)越重要，無(wú)論是從生物資源開(kāi)發(fā)還是發(fā)展民族經(jīng)濟(jì)等方面來(lái)看，這都是一條前景十分廣闊的道路。目前，小檗堿臨床上主要用于治療急性胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染，但其降血糖、降血脂、抗癌和抗心律失常等藥理功效已被人們所發(fā)現(xiàn)。小檗堿由于分布廣泛，易得，價(jià)格便宜，且藥理活性多樣，已成為天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾改造重要的研究目標(biāo)，我們應(yīng)更多更深入挖掘其諸多藥理生理活性，以便充分合理利用這一藥物資源，造福人類(lèi)健康。

［1］ 鄭洪艷，徐為人.小檗堿藥理作用研究進(jìn)展［J］.中草藥，2004，35（6）：708-711.

［2］ 李波，朱維良，陳凱先.小檗堿及其衍生物的研究進(jìn)展［J］. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，43（8）：773-787.

［3］ AMIN A H，SUBBAIAH T V，ABBASI K M.Berberine sulfate：antimicrobial activity，bioassay，and mode of action［J］.Canadian Journal of Microbiology，1969，15（9）：1067-1076.

［4］ 張燦，黃文龍.原小檗堿季銨類(lèi)化合物的合成及抗心律失常活性研究［J］.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34（1）：7-12.

［5］ LIN C C，NG L T，HSU F F，et al.Cytotoxic effects of Coptis chinensis and Epimedium sagittatum extracts and their major constituents（berberine，coptisine and icariin） on hepatoma and leukaemia cell growth［J］.Clinical&Experimental Pharmacology&Physiology，2004，31（1/2）：65-69.

［6］ YIN J，HU R，CHEN M，et al.Effects of berberine on glucose metabolism in vitro.［J］.Metabolism：Clinical and Experimental，2002，51（11）：1439-1443.

［7］ KONG W，WEI J，ABIDI P，et al.Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins［J］.Nature Medicine，2004，10（12）：1344-1451.

［8］ 胡文祥，徐楠楠，王卓，等.一種降糖及降脂藥物組合物 及 其 制 備 方 法 ：中 國(guó) ，200710179390.3［P］.2007-12-12.

［9］ 張磊，王京，聶晶，等.四氫小檗堿衍生物的合成與表征［J］. 廣東化工，2014，41（15）：36-37.

［10］ 王冬梅，魏金釗，范寶妍，等.四氫黃連堿型季銨化合物的合成及生物活性研究［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012（12）：1640-1645.

［11］ 楊勇.8-烷基小檗堿同系物的合成與藥理活性［D］.重慶：西南大學(xué)，2008.

［12］ 胡宇莉.8-十六烷基小檗堿的合成和藥代動(dòng)力學(xué)研究［D］.重慶：西南大學(xué)，2015.

［13］ IWASSA K，KAMIGAUCHI M.13-hydroxylation of tetrahydroberberine in cell suspension cultures of some Corydalis， species［J］.Phytochemistry， 1996， 41（6）：1511-1515.

［14］ 韓謝，邵開(kāi)元，胡文祥.微波輻射合成9-氧-2-溴乙基小檗堿工藝研究［J］. 微波化學(xué)，2017，1（1）：8-14.

［15］ CHEN Z， YE X， YIJ， etal.Synthesis of 9-O-glycosyl-berberine derivatives and bioavailability evaluation［J］.Medicinal Chemistry Research，2012，21（8）：1641-1646.

［16］ KIM S H，LEE S J，LEE J H，et al.Antimicrobial activity of 9-O-acyl- and 9-O-alkylberberrubine derivatives.［J］.Planta Medica， 2002， 68（3）：277-281.

［17］ ZHANG S，WANG X，YIN W，et al.Synthesis and hypoglycemic activity of 9-O-（lipophilic group substituted） berberine derivatives［J］.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters， 2016， 26 （19） ：4799-4803.

［18］ MISTRY B，KEUM Y S，KIM D H.Synthesis and biological evaluation of berberine derivatives bearing 4-aryl-1-piperazine moieties［J］.Journal of Chemical Research，2015，39（8）：470-474.

［19］ SHI A，HUANG L，LU C，et al.Synthesis，biological evaluation and molecular modeling of novel triazole-containing berberine derivatives as acetylcholinesterase and β-amyloid aggregation inhibitors［J］.Bioorganic& Medicinal Chemistry，2011，19（7）：2298-2305.

［20］ HUANG M Y，LIN J，HUANG Z J，et al.Design，synthesis and anti-inflammatory effects of novel 9-O-substituted-berberine derivatives［J］.Medlicinal Chemistry Communicaiton，2016，7（4）：730-731.

［21］ HUANG L，LUO Z， HE F， et al.Berberine derivatives，with substituted amino groups linked at the 9-position，as inhibitors of acetylcholinesterase/butyrylcholinesterase［J］. Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2010，20（22）：6649-6652.

［22］ FRERICHS G.Beitr?ge zur kenntnis des berberins.ueber berberrubin［J］.Archiv Der Pharmazie，2010，251（5）：321-339.

［23］ ZHOU X，CHEN M，ZHENG Z，et al.Synthesis and evaluation of novel 12-aryl berberine analogues with hypoxia-inducible factor-1 inhibitory activity［J］.RSC Advances，2017，43（7）：26921-26929.

［24］ 丁陽(yáng)平，葉小利，周潔，等.小檗堿衍生物合成及生理活性研究進(jìn)展［J］. 有機(jī)化學(xué)，2012，32（4）：677-685.

［25］ PARK K D，CHO S J，MOON J S，et al.Synthesis and antifungal activity of a novel series of13-（4-isopropylbenzyl） berberine derivatives ［J］.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2010，20（22）：6551-6554.

［26］ DING Y，YE X，ZHU J，et al.Structural modification of berberine alkaloid and their hypoglycemic activity［J］.Journal of Functional Foods，2014，7（1）：229-237.

［27］ BUROV O N，KURBATOV S V，KLETSKII M E，et al.Synthesis and structure of dihydroberberine nitroaryl derivatives-potential ligands for G-quadruplexes［J］.Chemistry of Heterocyclic Compounds，2017，53（3）：335-340.

［28］ 趙午莉，李陽(yáng)彪，李迎紅，等.13-取代小檗堿衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（18）：17-20.