孫琳 申阿東

近年來，隨著全球?qū)和Y(jié)核病認(rèn)識的加深，包括世界衛(wèi)生組織(WHO)在內(nèi)的各機(jī)構(gòu)將控制兒童結(jié)核病作為傳染病防控的重點，并逐漸出臺一系列指南、建議、聲明等，對于規(guī)范當(dāng)前兒童結(jié)核病的診斷、治療、預(yù)防、管理等均具有非常重要的指導(dǎo)作用。WHO策略制定的宗旨，以研究數(shù)據(jù)的更新、疾病流行趨勢的變化、結(jié)核病防控中發(fā)現(xiàn)的問題、認(rèn)識的加深等為立足點，旨在推動兒童結(jié)核病防控高效、高質(zhì)地進(jìn)行。因此，對指南和建議等關(guān)于兒童結(jié)核病防控的內(nèi)容進(jìn)行梳理和總結(jié)，有助于了解兒童結(jié)核病防控策略的變化，及時解決當(dāng)前存在的問題，同時也有助于指南方針的普及和推廣。

結(jié)核病控制策略的3個歷程

1991年世界衛(wèi)生大會提出了結(jié)核病的全球控制目標(biāo)，即在2000年前使70%的涂片陽性患者得以診斷，85%的確診結(jié)核病患者得以治愈，同時呼吁全球各國積極參與到結(jié)核病的控制行動中來[1]?，F(xiàn)代結(jié)核病控制策略(簡稱“DOTS策略”)作為全球結(jié)核病控制策略迅速實施。有研究對DOTS策略實施前后(1980—2003年)200多個國家和地區(qū)的結(jié)核病控制情況進(jìn)行評價，無論是發(fā)現(xiàn)率還是治愈率都有了明顯提升，但結(jié)核病控制仍然任重而道遠(yuǎn)[2]。

2006年，為加速結(jié)核病的控制進(jìn)程，WHO在DOTS策略基礎(chǔ)上提出遏制結(jié)核病策略(stop TB策略)，并發(fā)布實施手冊[3]，全球結(jié)核病控制目標(biāo)更新為到2015年結(jié)核病發(fā)病率應(yīng)停止上升并逐步下降，患病率和死亡率在1990年的基礎(chǔ)上降低50%，至少檢出并治療70%的痰涂片陽性患者，至少成功治療85%的痰涂片陽性患者。至此，全球開始加大對兒童結(jié)核病的關(guān)注力度，為今后兒童結(jié)核病的管理和控制奠定了基礎(chǔ)。

2016年終止結(jié)核病策略(end TB策略)拉開帷幕[4]。該策略的目標(biāo)是與2015年相比，2035年結(jié)核病死亡率下降95%、發(fā)病率下降90%，同時提出了分階段具體實施計劃，到2025年全球結(jié)核病發(fā)病率下降速度由2%增至10%，到2035年全球結(jié)核病發(fā)病率由110/10萬降至10/10萬以下(年降低率達(dá)到17%)；同時病死率由2015年的15%降至2025年的6.5%，最終降至零。該策略對兒童結(jié)核病的防控提出了更為明確的目標(biāo)，包括：(1)具有密切接觸史的兒童潛伏性結(jié)核感染預(yù)防治療的比率達(dá)到90%以上；(2)對包括兒童在內(nèi)的所有結(jié)核病患者進(jìn)行早診斷、早治療、早預(yù)防。

兒童結(jié)核病防控策略的發(fā)展

在聯(lián)合國兒童基金會的推動下，2012年超過175個國家響應(yīng)“拯救兒童運(yùn)動”發(fā)出的“重申承諾”號召，宣稱將加倍努力，防止兒童死于包括結(jié)核病在內(nèi)的各種可預(yù)防疾病。2013年全球結(jié)核病領(lǐng)域各領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)首次聯(lián)合推出了《兒童結(jié)核病防治路線圖：爭取實現(xiàn)零死亡》[5]。隨著全球?qū)和Y(jié)核病認(rèn)識的加深，針對兒童結(jié)核病的特點，新路線圖提出了防止這些兒童死亡的明確行動，并提出了拯救兒童生命的10項具體行動措施。

2014年，西太平洋地區(qū)兒童結(jié)核病行動計劃大會提出要重視兒童結(jié)核病，加強(qiáng)交流合作，建立監(jiān)督機(jī)制，為實現(xiàn)兒童結(jié)核病“零死亡”而努力。2014年，WHO頒布了第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]，該指南回顧總結(jié)了所有關(guān)于兒童結(jié)核病的建議，包括WHO政策文件中的建議。主要從兒童結(jié)核病診斷、治療、預(yù)防，耐藥結(jié)核病管理，國家結(jié)核病防治規(guī)劃的實施和管理等方面給出了28條建議，對于推動當(dāng)前兒童結(jié)核病的管理具有非常重要的意義。同年還出版了《兒童結(jié)核病培訓(xùn)手冊》[7]，也為有效提高兒童結(jié)核病的患者發(fā)現(xiàn)、管理，兒童結(jié)核病接觸者篩查和預(yù)防性治療，以及為國家兒童結(jié)核病的監(jiān)測和評估提供準(zhǔn)確數(shù)據(jù)提出了規(guī)范和流程(表1)。

WHO指南和建議中關(guān)于兒童結(jié)核病防控的策略

一、兒童潛伏性結(jié)核感染的篩查和管理

(一)兒童潛伏性結(jié)核感染篩查的實驗室方法

2015年，WHO頒布了《潛伏性結(jié)核感染的管理指南》[16]，其主要適用于結(jié)核病發(fā)病率低于100/10萬的高收入及中上收入國家。該指南指出，具有肺結(jié)核接觸史的兒童應(yīng)進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染的篩查，可采用γ干擾素釋放試驗(IGRA)或PPD皮膚試驗。同時強(qiáng)調(diào)高收入及中上收入國家可使用IGRA或PPD皮膚試驗進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染的檢測，低收入及其他中等收入國家不推薦IGRA取代PPD皮膚試驗。

(二)需要進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染篩查的人群

明確潛伏性結(jié)核感染高危人群，對高危人群優(yōu)先進(jìn)行檢測和治療是結(jié)核病控制的策略之一?！稘撆c傳染性結(jié)核病患者密切接觸是發(fā)生潛伏性結(jié)核感染的重要原因。因此，2012年WHO頒布了《中低收入國家傳染性結(jié)核病接觸人群的篩查建議》[17]，針對中低收入國家的結(jié)核病接觸人群的篩查和管理提出了推薦意見。其中在兒童接觸者的管理建議中，強(qiáng)烈推薦對年齡<5歲、具有密切接觸史的兒童，進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染篩查及評估是否存在活動性結(jié)核病。由于兒童發(fā)展為活動性結(jié)核病的比例較高，因此，在潛伏性結(jié)核感染篩查的同時，應(yīng)重視對兒童結(jié)核病的監(jiān)測。由于兒童結(jié)核病臨床癥狀不典型，很少以咳嗽作為最主要的臨床癥狀，指南建議應(yīng)重點監(jiān)測發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量降低等全身癥狀及局部癥狀和體征(如淋巴結(jié)腫大等)。

表1 不同年份WHO頒布的關(guān)于兒童結(jié)核病的指南和建議

伏性結(jié)核感染的管理指南》[16]指出：有結(jié)核病接觸史的成人及兒童，以及并發(fā)HIV感染、腫瘤壞死因子治療、透析、器官骨髓移植、塵肺等的人群作為高危人群，是潛伏性結(jié)核感染篩選的重點。該部分人群不僅潛伏性結(jié)核感染發(fā)病率增加，而且由潛伏性結(jié)核感染進(jìn)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險均明顯增加。

(三)兒童潛伏性結(jié)核感染的預(yù)防性治療

《中低收入國家傳染性結(jié)核病接觸人群的篩查建議》[17]中指出，<5歲的結(jié)核病密切接觸兒童，如果經(jīng)臨床評估后未確診為活動性結(jié)核病，則應(yīng)按照潛伏性結(jié)核感染者給予預(yù)防性治療。目前，尚無針對潛伏性結(jié)核感染兒童制定的預(yù)防性治療方案，《潛伏性結(jié)核感染的管理指南》[16]提出了成人和兒童共用的方案，包括：6個月或9個月口服異煙肼，3～4個月口服利福平，3～4個月聯(lián)合口服異煙肼和利福平，3個月直接督導(dǎo)治療下每周聯(lián)合口服異煙肼和利福噴丁。

隨著耐藥結(jié)核病患者的逐年增加，針對耐多藥結(jié)核病接觸者尤其是5歲以下接觸者，《潛伏性結(jié)核感染的管理指南》[16]推薦對此類人群進(jìn)行密切的臨床觀察及監(jiān)測，在權(quán)衡利弊的情況下，建議給予2年以上的預(yù)防性治療，其治療方案可根據(jù)傳染源患者的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果制定。

二、新型分子生物學(xué)診斷技術(shù)在兒童結(jié)核病診斷中的應(yīng)用

兒童結(jié)核病的診斷主要基于綜合性診斷，包括詳細(xì)的病史(如密切接觸史、臨床癥狀和體征等)、臨床檢查，以及輔助檢查(PPD皮膚試驗、影像學(xué)檢查、病原學(xué)檢查)等。針對近年來研發(fā)的新型診斷方法，WHO頒布了關(guān)于新方法的使用指南，以期推動兒童結(jié)核病的早期診斷。

(一)GeneXpert MTB/RIF方法在兒童結(jié)核病中的應(yīng)用

2010年，NewEnglandJournalofMedicine首次評價了新型全自動半巢式PCR擴(kuò)增技術(shù)——GeneXpert MTB/RIF試驗在結(jié)核病診斷中的價值[18]。該方法通過全自動化的實時定量PCR技術(shù)檢測結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群DNA。2011年WHO推薦使用該技術(shù)用于結(jié)核病的快速診斷。但該技術(shù)在兒童結(jié)核病診斷中的應(yīng)用數(shù)據(jù)較少，故未提出相關(guān)建議。2014年WHO出版的第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]中，對GeneXpert MTB/RIF技術(shù)在兒童結(jié)核病中的臨床應(yīng)用給出了較為明確的建議：包括對疑似兒童結(jié)核病、耐多藥結(jié)核病患兒，以及疑似結(jié)核性腦膜炎兒童的腦脊液檢測時，GeneXpert MTB/RIF可先于抗酸染色法或細(xì)菌培養(yǎng)法作為初篩方法；對疑似肺外結(jié)核患兒的非呼吸道標(biāo)本進(jìn)行檢測時，GeneXpert MTB/RIF可以作為抗酸染色、細(xì)菌培養(yǎng)和(或)組織病理學(xué)等常規(guī)診斷方法的替代或補(bǔ)充。同時指南也強(qiáng)調(diào)，病原學(xué)陽性結(jié)果對于疑似結(jié)核病或耐藥結(jié)核病、HIV感染、疾病鑒別診斷、有抗結(jié)核藥物治療史的兒童結(jié)核病診斷具有重要價值。故應(yīng)盡一切可能，收集臨床標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢測。

(二)其他診斷新方法的應(yīng)用報告

2015年WHO發(fā)布了《橫向流動尿液甘露聚糖試驗(LF-LAM)在HIV感染者中篩查和診斷活動性結(jié)核病的應(yīng)用報告》[19]。該方法在0～4歲兒童中的敏感度為47%，特異度為82%；缺乏5～14歲兒童的相關(guān)數(shù)據(jù)。該報告推薦，HIV陽性或重癥HIV感染患者，伴有結(jié)核病癥狀和體征，而CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)≤100個/μl時，LF-LAM技術(shù)可作為結(jié)核病的輔助診斷方法；除此之外，該技術(shù)不能用于活動性結(jié)核病的篩查及輔助診斷。

2016年WHO發(fā)布了《環(huán)介導(dǎo)等溫擴(kuò)增反應(yīng)(TB-LAMP)在肺結(jié)核診斷應(yīng)用的指導(dǎo)文件》[20]，通過對全球7個國家5年內(nèi)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和評估后，建議對于臨床疑似肺結(jié)核患者，TB-LAMP技術(shù)可替代或作為痰涂片鏡檢的補(bǔ)充方法，特別是在痰涂片鏡檢陰性時。同年《分子線性探針技術(shù)(LPAs)在異煙肼和利福平耐藥檢測中的應(yīng)用》[21]和《分子探針技術(shù)(SL-LPA)在二線抗結(jié)核藥物耐藥檢測中的應(yīng)用報告》發(fā)表[22]。但由于未納入兒童相關(guān)數(shù)據(jù)，故報告中關(guān)于兒童的應(yīng)用建議均來自成人的研究數(shù)據(jù)。兩項報告的建議包括，在痰涂片或培養(yǎng)陽性的患者中，LPAs可替代異煙肼和利福平藥敏試驗作為早期耐藥檢測方法；在確診的對利福平耐藥或耐多藥結(jié)核病患者中，SL-LPA可替代常規(guī)藥敏試驗，快速檢測氟喹諾酮類及二線注射類抗結(jié)核藥物的耐藥情況。

三、兒童結(jié)核病的治療

(一)兒童敏感結(jié)核病的治療

WHO于2010年出版《兒童結(jié)核病的治療(快速建議)》[11]，頒布了異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4種一線抗結(jié)核藥物治療兒童結(jié)核病的劑量及相關(guān)治療方案(表2)。推薦的藥物劑量分別為：異煙肼10 mg/kg(10～15 mg/kg)，最高300 mg/d；利福平15 mg/kg(10～20 mg/kg)，最高600 mg/d；吡嗪酰胺35 mg/kg(30～40 mg/kg)；乙胺丁醇20 mg/kg(15～25 mg/kg)。此外，強(qiáng)調(diào)鏈霉素不再作為肺結(jié)核或淋巴結(jié)結(jié)核患兒的一線抗結(jié)核藥物。

2014年第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]推薦藥物劑量與2010年版基本相同，僅異煙肼調(diào)整為10 mg/kg(7～15 mg/kg)；該指南對結(jié)核病的類型描述進(jìn)一步細(xì)化(表3)。

(二)兒童耐藥結(jié)核病的治療

2014年WHO頒布的第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]中指出，兒童耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病的治療原則與成人相同。

單耐藥兒童結(jié)核病治療建議：(1)異煙肼單耐藥：疑似異煙肼單耐藥，或患兒所在地區(qū)異煙肼耐藥率較高，建議強(qiáng)化治療階段在異煙肼、利福平和吡嗪酰胺治療的基礎(chǔ)上添加乙胺丁醇。若病變比較廣泛，建議加用一種氟喹諾酮類藥物，同時延長治療時間至9個月以上。(2)利福平單耐藥：建議給予異煙肼、乙胺丁醇和一種氟喹諾酮類藥物治療12～18個月，且至少在治療起始的2個月加用吡嗪酰胺。

對于耐多藥結(jié)核病患兒，廣泛性肺結(jié)核或播散性肺外結(jié)核應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，在治療方案中至少包含4～6種抗結(jié)核藥物，具體的藥物劑量及藥物分組見表4。

表2 2010年《兒童結(jié)核病的治療(快速建議)》[11]中兒童結(jié)核病的治療方案

注H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

表3 2014年第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]中有關(guān)敏感兒童結(jié)核病的治療方案

注H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇

表4 2014年第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]耐藥結(jié)核病治療中用到的藥物分組匯總

注第五組：療效不確定的三線藥物，WHO不推薦其作為耐多藥結(jié)核病患者的常規(guī)用藥；同時該組藥物未給出兒童的用藥劑量，因此未予列出。該指南未明確吡嗪酰胺的兒童日劑量；“-”表示指南未列出。a：除乙胺丁醇外，建議其他藥物在兒童中的使用劑量接近推薦劑量的上限。由于兒童視神經(jīng)炎的監(jiān)測非常困難，因此乙胺丁醇推薦用量為15 mg/kg；b：乙胺丁醇和吡嗪酰胺的藥敏試驗結(jié)果可信度不高，因此未做藥敏試驗或結(jié)果為敏感時，均可考慮加用其他一種藥物；c：可從每組中選取一種藥物；在兒童中優(yōu)先推薦阿米卡星靜脈注射；d：可以從這些藥物中選取一種或多種來組成4種新藥的治療方案；e：對氨基水楊酸(包括對氨基水楊酸鈉)與酸性溶液(如酸奶或橙汁)同時服用可促進(jìn)吸收

2016年WHO相關(guān)專家依據(jù)當(dāng)前的研究數(shù)據(jù)，將《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療指南(更新版)》[23]發(fā)表在EuropeanRespiratoryJournal。主要變化包括增加了耐多藥短療程治療方案，提高了氟喹諾酮類藥物的地位，二線口服藥物組中由利奈唑胺和氯法齊明替代了對氨基水楊酸。關(guān)于兒童在內(nèi)的耐藥和耐多藥結(jié)核病的治療建議有：(1)利福平單耐藥或非耐多藥患者：建議采用耐多藥結(jié)核病的治療方案，如短程耐多藥治療方案(包含7種抗結(jié)核藥物，即4～6個月卡那霉素、莫西沙星、丙硫異煙胺、氯法齊明、吡嗪酰胺、高劑量異煙肼和乙胺丁醇加5個月莫西沙星、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，總療程為9～12個月)，或者應(yīng)用包含異煙肼的長療程方案(表5)。(2)關(guān)于短療程方案：耐多藥或者利福平單耐藥患者，首選9～12個月的短程耐多藥治療方案。如患者對方案中的任何藥物耐藥(異煙肼除外)，需要更換為長療程方案治療。(3)關(guān)于長療程方案(8個月強(qiáng)化期加12個月鞏固期)：藥物選擇的原則與之前的指南相同。

(三)新型抗結(jié)核藥物的應(yīng)用

2017年WHO和全球結(jié)核病聯(lián)盟發(fā)布了《使用適合兒童的復(fù)方抗結(jié)核藥物制劑治療兒童結(jié)核病的聲明》[15]。該藥物主要適用于體質(zhì)量為25 kg以下的兒童。強(qiáng)化期為三藥合一劑型(利福平75 mg+異煙肼50 mg+吡嗪酰胺150 mg)，鞏固期為兩藥合一劑型(利福平75 mg+異煙肼50 mg)；兩種劑型的服用劑量均為1片(4～7 kg)、2片(8～11 kg)、3片(12～15 kg)、4片(16～24 kg)。此外，針對病變廣泛、HIV高流行或異煙肼高耐藥率地區(qū)的兒童，應(yīng)在強(qiáng)化期加用乙胺丁醇。該制劑為水分散片，口味好，易于被兒童接受，簡化了治療方案，可提高治療的依從性和完成率，防止耐藥結(jié)核病的發(fā)生。WHO和聯(lián)合國兒童基金會強(qiáng)烈建議針對兒童結(jié)核病的治療，應(yīng)停止使用成人劑型藥物，全球共同努力推動該藥在兒童結(jié)核病治療中的應(yīng)用。

關(guān)于治療兒童耐多藥結(jié)核病的新藥，目前也在研發(fā)和推廣中。2016年WHO發(fā)布了《德拉馬尼在兒童和青少年(6～17歲)耐多藥結(jié)核病治療的應(yīng)用指導(dǎo)》[14]，提出在兒童和青少年耐多藥而又無法應(yīng)用短程耐多藥治療方案的特殊情況下，可在長療程方案中加用德拉馬尼。

表5 《世界衛(wèi)生組織耐藥結(jié)核病治療指南(2016更新版)》[23]中耐多藥結(jié)核病長療程方案的藥物分組及方案

四、兒童卡介苗接種

目前認(rèn)為，卡介苗對結(jié)核病的保護(hù)作用差別較大，但有證據(jù)表明其可以有效預(yù)防新生兒的重癥結(jié)核病[24]。第2版《國家結(jié)核病規(guī)劃關(guān)于兒童結(jié)核病處理指南》[6]推薦，在結(jié)核病高發(fā)區(qū)或結(jié)核病暴露程度較高的地區(qū)，所有新生兒均需進(jìn)行卡介苗接種；而HIV陽性的兒童不應(yīng)進(jìn)行接種，因接種可能會導(dǎo)致疾病加重或者引發(fā)嚴(yán)重的卡介菌播散。由于當(dāng)前暫無證據(jù)表明卡介苗二次接種可加強(qiáng)疫苗保護(hù)作用，不推薦進(jìn)行卡介苗二次接種[25]。

卡介苗引起的相關(guān)疾病的治療也有一定的特殊性。牛分枝桿菌對吡嗪酰胺耐藥，治療需要使用大劑量的其他一線抗結(jié)核藥物。例如，專家推薦治療卡介苗接種引起的疾病需要用20 mg/kg(最大劑量300 mg)的異煙肼和20 mg/kg(最大劑量600 mg)的利福平，連續(xù)服用9個月，并對藥物毒性和治療反應(yīng)及時監(jiān)測[26]。

結(jié) 語

兒童結(jié)核病指南和建議等的不斷更新，體現(xiàn)了當(dāng)前兒童結(jié)核病防控政策的演變。隨著全球?qū)和Y(jié)核病防控的重視，以及針對兒童結(jié)核病的指南和建議等陸續(xù)出臺和更新，為當(dāng)前兒童結(jié)核病的診斷、治療、管理等給出了明確的推薦意見和操作流程，為推動全球兒童結(jié)核病行動提供了保障。

需要指出的是，雖然關(guān)于兒童結(jié)核病研究數(shù)據(jù)逐漸增多，為當(dāng)前兒童結(jié)核病診治指南和建議等策略的制定提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，但是目前仍然缺乏來自兒童的大樣本、多中心研究。此外，由于兒童結(jié)核病的管理在不同國家和地區(qū)之間仍存在較大的差異，因此各國在參考WHO指南和建議時應(yīng)結(jié)合本國的國情制定具體實施細(xì)則。WHO指南和建議等策略往往是根據(jù)已發(fā)表的研究數(shù)據(jù)對推薦意見進(jìn)行量化，如通過利益評估分為強(qiáng)烈推薦或有條件推薦等，根據(jù)證據(jù)等級分類評估為高中低等不同等級，并建議各國針對指南的部分細(xì)則可根據(jù)實際情況進(jìn)行調(diào)整。因此，針對具體的推薦意見是否符合我國國情，需要通過具體的研究數(shù)據(jù)、臨床實踐進(jìn)一步評估。

盡管如此，對WHO的指南和建議等內(nèi)容進(jìn)行梳理非常有助于我們了解當(dāng)前兒童結(jié)核病面臨的問題、關(guān)注的重心，以及管理策略的演變。對于我國兒童結(jié)核病的防控具有非常重要的引領(lǐng)作用。兒童結(jié)核病的防控任重而道遠(yuǎn)，控制兒童結(jié)核病，提高兒童生存質(zhì)量，需要全世界聯(lián)合起來共同行動。

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