王 琪程兆忠王鏡鑾韓偉忠李 國(guó)王麗君

（1、青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 青島266000；2、青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島266000）

目前，隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，肺動(dòng)脈高壓這一疾病的診斷率逐漸升高，伴隨著醫(yī)學(xué)分子水平和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的不斷拓展，內(nèi)皮素已被證實(shí)在肺血管阻力增高和肺血管重塑起著不可或缺的作用。在機(jī)體正常生理情況下，肺血管的收縮與舒張存在一定的平衡，當(dāng)這種平衡一旦被被打破時(shí)便會(huì)增加患肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)這種平衡的紊亂與機(jī)體中的一些內(nèi)分泌因子失調(diào)有關(guān)，內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）在其中扮演著重要角色。新型肺血管擴(kuò)張劑的不斷問世延長(zhǎng)肺動(dòng)脈高壓患者的中位生存期，讓更多經(jīng)右心漂浮導(dǎo)管試驗(yàn)證實(shí)的急性肺血管反應(yīng)陰性的肺動(dòng)脈高壓患者從中獲益。

1 ET-1生物學(xué)特征

上世紀(jì)90年代，日本學(xué)者Yanagizawa[1]等從動(dòng)物血管內(nèi)皮中分離提純出一種具有收縮血管的活性多肽，首次命名其為內(nèi)皮素（endothelin，ET），它由21個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，并初次對(duì)其特征進(jìn)行描述。研究至今，內(nèi)皮素（endothelin，ET）家族有3種同分異構(gòu)體，依次命名為內(nèi)皮素-1（ET-1）、內(nèi)皮素-2（ET-2）、內(nèi)皮素-3（ET-3），三者源自不同的內(nèi)皮素基因。這3種同分異構(gòu)體均具有肺血管收縮的生物學(xué)活性，然而這一作用又有伯仲之分，其中ET-1的作用最強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)，ET-1在心血管系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用。ET家族的前體是以由203個(gè)氨基酸構(gòu)成的前內(nèi)皮素原的形式存在，在裂解酶及羧化酶的作用下逐步裂解為分子量較大的內(nèi)皮素片段，最終在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶（endothelin-converting enzyme，ECE）的作用下進(jìn)一步分解、代謝成為具有21個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的生物活性多肽，即內(nèi)皮素。ET-1的釋放主要依賴于基因轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控，這一過程受許多因素包括c-fos、c-jun、急性時(shí)相反應(yīng)調(diào)控元件、核因子AP-1和GATA-2的調(diào)節(jié)[2-4]。肺血管內(nèi)皮有較多內(nèi)皮素表達(dá)，國(guó)內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)血量流經(jīng)的器官如心、腎等血管內(nèi)皮也有不同程度的內(nèi)皮素表達(dá)。另外，白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等也存在少量的內(nèi)皮素表達(dá)[5]。到目前為止，ET-1的促肺血管收縮作用最為顯著。除此此外，ET-1還具有促進(jìn)血管內(nèi)皮生成、誘導(dǎo)細(xì)胞分化成熟、刺激細(xì)胞有絲分裂和類細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用。據(jù)報(bào)道，ET-1與肺血管疾病、心源性休克、慢性心力衰竭、尿毒癥、炎癥性腸病、良惡性腫瘤等疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[6]。

2 內(nèi)皮素-1、受體與肺動(dòng)脈高壓

2.1 內(nèi)皮素受體

由內(nèi)皮素受體（Endothelin receptors，ETR）介導(dǎo)的生物學(xué)活性大部分是通過G-蛋白偶聯(lián)受體傳導(dǎo)通路來完成，研究表明，內(nèi)皮素受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族體系。目前為止，經(jīng)驗(yàn)證具有生物學(xué)效能且能夠介導(dǎo)肺血管收縮的內(nèi)皮素受體有兩種，即內(nèi)皮素受體-A和內(nèi)皮素受體-B。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)ET-3具有高度親和力和選擇性的內(nèi)皮素受體，部分學(xué)者命名為內(nèi)皮素受體-C(ETC），然而至今人體組織中仍尚未發(fā)現(xiàn)[7]。內(nèi)皮素受體-A和內(nèi)皮素受體-B對(duì)不同的內(nèi)皮素具有相對(duì)不同的選擇性和親和力，肺血管平滑肌細(xì)胞中具有較多的ETA表達(dá)，它對(duì)內(nèi)皮素具有高選擇性。研究表明，ETA對(duì)ET-1和ET-2的選擇性和親和力均強(qiáng)于ET-3。不但肺血管平滑肌細(xì)胞中可表達(dá)ETB，而且肺血管內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)ETB，因此它是一種非選擇性內(nèi)皮素受體，然而它對(duì)上述三種內(nèi)皮素在選擇性和親和力方面均無顯著差異。當(dāng)ETA與內(nèi)皮素結(jié)合生物學(xué)活性被激活時(shí)能夠介導(dǎo)肺血管收縮，較多研究支持，內(nèi)皮素受體與內(nèi)皮素結(jié)合后是通過激活G-蛋白偶聯(lián)受體通路來介導(dǎo)肺血管收縮效能[8]。另有一些研究表明，ETA發(fā)揮生物學(xué)活性首先激活鈣離子通道，繼而引起細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，從而介導(dǎo)肺血管平滑肌收縮[9]，這種鈣離子通道是一種非選擇性離子通道，它存在于肺血管平滑肌表面。然而，ETB介導(dǎo)肺血管舒張的機(jī)制主要通過肺血管內(nèi)皮生成一氧化氮和前列環(huán)素來完成[10]，后者可通過抑制前內(nèi)皮素原-1的轉(zhuǎn)錄過程對(duì)ET-1生成發(fā)揮負(fù)反饋?zhàn)饔茫虼诉@一過程有助于部分ET-1的清除[11]。

2.2 內(nèi)皮素-1與肺動(dòng)脈高壓

目前，全球公認(rèn)的肺動(dòng)脈高壓發(fā)生及發(fā)展的兩大病理生理是肺血管阻力增加（pulmonary vascular resistance，PVR）和肺血管重塑（pulmonary artery remodelling，PAR），然而內(nèi)皮功能障礙又會(huì)加速這一進(jìn)程。肺組織中過飽和的ET-1能夠?qū)е翬T家族對(duì)生物學(xué)介質(zhì)的親和力和敏感性降低，同樣ET-1也是肺血管阻力增加和肺血管重塑發(fā)生、發(fā)展的觸發(fā)因素。相比不合并肺動(dòng)脈高壓的患者而言，除了肺血管內(nèi)皮外，內(nèi)皮素-1和前內(nèi)皮素原-1亦被證實(shí)在肌性動(dòng)脈存在不同水平的表達(dá)[12]。據(jù)報(bào)道，ET-1表達(dá)水平的高低與PVR的增加以及與遠(yuǎn)端肺血管損害的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[13]。通過各種途徑進(jìn)入肺循環(huán)的內(nèi)皮素-1數(shù)量增多及內(nèi)皮素-1的清除障礙能夠解釋為何合并肺動(dòng)脈高壓的患者中循環(huán)血液中內(nèi)皮素-1處于較高水平[14]。已被證實(shí)，一些與PAH相關(guān)的疾病，如結(jié)締組織疾病，先天性心臟病等均存在較高水平的血漿ET-1[15-20]。ET-1能夠作為骨形成蛋白受體-2（BMPR2）的配體，并與之緊密結(jié)合，繼而產(chǎn)生生物學(xué)反應(yīng)。已被證實(shí)，骨形成蛋白受體-2（BMPR2）的突變與PVR的增加具有相關(guān)性。突變的BMPR-2多種多樣，其能夠截?cái)嗟鞍谆蚋淖儽Ｊ貐^(qū)域，繼而干擾配體與BMPR-2相結(jié)合或影響激酶活性[21-24]。BMPR2的配體、BMP7以及部分BMP4能夠調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張，這一過程是通過抑制平滑肌細(xì)胞ET-1的釋放和抑制血管壁的收縮反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。在小鼠試驗(yàn)中，過度表達(dá)的BMPR2已被證實(shí)能夠減弱肺動(dòng)脈高壓對(duì)低氧的反應(yīng)性。

3 ETR拮抗劑與肺動(dòng)脈高壓

目前，內(nèi)皮素受體拮抗劑（ETR）主要適用于經(jīng)右心漂浮導(dǎo)管驗(yàn)證的急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性的肺動(dòng)脈高壓患者。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果都已經(jīng)證實(shí)，應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑的肺動(dòng)脈高壓實(shí)驗(yàn)組較安慰劑組能夠明顯改善患者的主觀癥狀，客觀講，亦能顯著改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，較多肺動(dòng)脈高壓的患者能夠從中受益。此外，內(nèi)皮細(xì)胞ETB受體還能發(fā)揮潛在的生物學(xué)活性，即一氧化氮、前列環(huán)素的釋放和清除循環(huán)中過飽和的內(nèi)皮素[25-26]。同內(nèi)皮素受體一樣，內(nèi)皮素受體拮抗劑也有兩種，即選擇性ETR拮抗劑和非選擇性拮抗劑。ETB受體一旦被激活即可引起肺血管舒張，這樣能夠中和ETA受體介導(dǎo)的肺血管阻力增高的生物學(xué)作用，繼而延緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。然而非選擇性受體拮抗劑不但能夠抑制ETA，亦能抑制ETB，因此它能夠抑制ETB激活后的舒張肺血管作用，這是為何非選擇性ETR拮抗劑研制過程受限制的原因。相反，選擇性ETR受體拮抗劑具有ETB受體激活后的肺血管舒張作用，同時(shí)又能抑制ETA受體介導(dǎo)的肺血管收縮，因此目前市場(chǎng)上多數(shù)內(nèi)皮素受體拮抗劑緊緊圍繞ETA而設(shè)計(jì)研發(fā)。

3.1 波生坦

本世紀(jì)初，波生坦（Bosentan）被FDA批準(zhǔn)用于肺動(dòng)脈高壓患者的臨床治療，其不但可以抑制ETA亦能抑制ETB，因此被稱為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。波生坦對(duì)ETA受體較ETB受體具有較高的受體親和力，其半衰期約為7小時(shí)，而其生物利用度較低，約為50%[27]。波生坦的分解代謝主要由CYP2C9及3A4兩種同功酶來完成，這兩種同工酶屬于細(xì)胞色素P450酶系。由于華法林、地高辛的代謝同樣需要細(xì)胞色素P450來完成，因此波生坦與華法令、地高辛重疊使用時(shí)會(huì)發(fā)生相互作用。盡管他們之間在應(yīng)用上并無明顯禁忌，由于細(xì)胞色素P450在肝臟細(xì)胞中高度表達(dá)，因此密切監(jiān)測(cè)肝功能仍予以重視[28-32]。目前，國(guó)內(nèi)外一致公認(rèn)的波生坦口服劑量為250mg分兩次應(yīng)用。肺動(dòng)脈高壓患者初始劑量為62.5mg，每日2次（連用1個(gè)月），若此后無有明顯的肝功能異常（通常轉(zhuǎn)氨酶小于正常上限的3倍）可逐漸加量至125mg，每日2次。波生坦主要的副作用為肝功能異常，此外還包括血紅蛋白降低、血壓下降及外周水腫等[33-35]。

3.2 馬西替坦

除了波生坦具有雙重內(nèi)皮素受體拮作用外，另一種應(yīng)用于臨床肺動(dòng)脈高壓治療的雙重受體拮抗劑為馬西替坦（Macitentan），其于2013年被批準(zhǔn)使用，每日的口服劑量為10mg。馬西替坦是通過調(diào)整波生坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)使磺胺叔丁基苯磺酰胺部分的初始化來完成，調(diào)整后的化學(xué)結(jié)構(gòu)再被一系列簡(jiǎn)單烷基磺酰胺基團(tuán)所取代。在藥理學(xué)方面，較波生坦更為顯著的是該藥增加了自身到達(dá)肺組織滲透性和高親和力。SERAPHIN實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用馬西替坦治療的肺動(dòng)脈高壓實(shí)驗(yàn)組較安慰劑組支間相比，明顯的降低了疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。此外，馬西替坦對(duì)6分鐘試驗(yàn)、WHO功能分級(jí)和降低肺血管阻力都具有重要意義[36]。

3.3 安立生坦

安立生坦（Ambrisentan）能夠選擇性抑制ETA，與波生坦代謝不同的是其主要通過肝臟中的葡糖醛酸化途徑代謝分解，因此與華法林重疊時(shí)不存在相互作用的發(fā)生。通過對(duì)特發(fā)性PAH、結(jié)締組織相關(guān)PAH、厭食抑制癥和感染人類免疫缺陷病毒（HIV）的患者進(jìn)行為期12周的觀察研究，安立生坦在6分鐘步行試驗(yàn)、呼吸功能評(píng)分及WHO功能分級(jí)均有不同程度的提高，更為重要的是其能夠顯著降低肺循環(huán)阻力以及改善心臟射血功能[37]，繼而改善肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后，目前該藥我國(guó)已上市。

3.4 西他生坦

西他生坦（sitaxsentan）對(duì)ETA受體具有較高的選擇性，較ETB而言，其對(duì)ETA具有更為顯著的親和力，約為6500倍，半衰期為2-7小時(shí)。國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)應(yīng)用西他生坦會(huì)減少華法林約80%的劑量才能維持理想的INR目標(biāo)值[38]。據(jù)報(bào)道，西他生坦嚴(yán)重副作用為肝功能損傷，甚至?xí)猩ｋU(xiǎn)，2010年12月美國(guó)輝瑞制藥有限公司宣布將該藥從市場(chǎng)中緊急撤出，并叫停該藥的所有臨床試驗(yàn)。

3.5 替唑生坦

以上所述藥物均為選擇性受體拮抗劑，而替唑生坦（tezosentan）具有非選擇性，其為極性較強(qiáng)的親水性內(nèi)皮素受體拮抗劑，以往該藥的臨床試驗(yàn)主要針對(duì)充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure，CHF）患者，由于其對(duì)CHF的各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改善[39]，于2005年11月該藥研究被迫終止。目前該藥仍處于研發(fā)中。

3.6 聯(lián)合用藥

肺動(dòng)脈高壓除了應(yīng)用單一內(nèi)皮素受體拮抗劑治療外，另有一些新型肺血管擴(kuò)張劑聯(lián)合治療PAH的療效。研究發(fā)現(xiàn)，盡管波生坦會(huì)導(dǎo)致5型磷酸二酷酶抑制劑的生物利用度下降[39]，波生坦聯(lián)合西地非應(yīng)用于PAH的效果可觀。謝艷麗等[39]對(duì)90名合并先天性心臟病的肺動(dòng)脈高壓的患兒進(jìn)行為期180天的研究發(fā)現(xiàn)，波生坦聯(lián)合西地那非的總體有效率為95.56%。此外，聯(lián)合應(yīng)用波生坦與前列環(huán)素類藥物也被證明是安全有效的，并且后者會(huì)增強(qiáng)波生坦的療效[40-41]。據(jù)報(bào)道，一名患有進(jìn)展性右心衰竭及重度PAH的女性患者在經(jīng)過波生坦、他達(dá)拉非和貝前列素的三者聯(lián)合治療6個(gè)月后痊愈。然而，最近的freedom-c試驗(yàn)對(duì)350例患者進(jìn)行為期4個(gè)月的觀察研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用波生坦/或西地那非的基礎(chǔ)上加用曲前列環(huán)素在6分鐘步行試驗(yàn)和Borg呼吸困難評(píng)分上均不能讓肺動(dòng)脈高壓患者明顯獲益[40]。

4展 望

目前，肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率正逐年升高，但隨著對(duì)該病發(fā)病機(jī)制的不斷探索和對(duì)肺血管疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷拓展，讓肺動(dòng)脈高壓患者從靶向藥物尤其ETR拮抗劑的不斷問世中獲益，即便如此，部分藥物仍缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。期待不久的將來，ETR拮抗劑的研究領(lǐng)域逐步拓寬，讓更多肺動(dòng)脈高壓患者從中受益。

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