江孝蓉,王正根

胃癌是全球第四大常見(jiàn)癌癥[1]，也是全球第二大癌癥死亡原因[2]。胃癌在我國(guó)各種惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率均居首位，每年新發(fā)病例約40萬(wàn)例,占世界總發(fā)病例數(shù)的42%[3]。根治術(shù)后早期胃癌預(yù)后良好，中晚期胃癌的生存期令人沮喪，而大多數(shù)胃癌被診斷時(shí)已為晚期。胃癌遷移能力高，預(yù)后差，5年生存率20%，因此，胃癌的治療極具挑戰(zhàn)性[4]。

許多研究表明PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在介導(dǎo)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、代謝、生存和血管生成中起著至關(guān)重要的作用[5]。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)該通路關(guān)鍵靶點(diǎn)的抑制劑能夠抑制胃癌細(xì)胞增殖[6-8]，PI3K途徑的靶向治療成為抗腫瘤熱點(diǎn),現(xiàn)多種藥物如PI3K，AKT或mTOR激酶抑制劑正處于臨床研發(fā)階段，依維莫司(mTOR的特異性抑制劑)活性高、有效性及安全性好，已在胃癌的Ⅱ期臨床研究中，并在準(zhǔn)備全球Ⅲ期臨床研究[9]，然而，目前除了曲妥珠單抗，在胃癌領(lǐng)域幾乎沒(méi)有任何有效的靶向治療。考慮到HER-2陽(yáng)性表達(dá)率僅為4%-28%，只有少部分胃癌患者受益。且許多單靶點(diǎn)抑制劑效果不理想，為了尋找胃癌治療的新靶點(diǎn)藥物，越來(lái)越多的雙重靶點(diǎn)抑制劑PI3K/mTOR被研發(fā)。該文在分子水平上總結(jié)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路及PI3K/mTOR雙重抑制劑在胃癌中的研究進(jìn)展，為胃癌的靶向治療提供新思路。

1 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的組成與功能

PI3K/AKT/mTOR通路是已證明其在胃腸道等多系統(tǒng)惡性腫瘤中具有活性，且該通路狀態(tài)與疾病分期、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和化療敏感性有顯著的相關(guān)性[10]。PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，根據(jù)一級(jí)結(jié)構(gòu)分為Ⅰ類，Ⅱ類和Ⅲ類。目前，只有Ⅰ類嚴(yán)格參與調(diào)控這條途徑，并被證明與癌癥相關(guān)。1A類PI3K是由p110催化亞基和p85調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體，研究最廣泛?，F(xiàn)已知有6種調(diào)節(jié)亞基及4種催化亞基，催化亞基即p110α,β,δ,γ，前3種分別由PIK3CA，PIK3CB和PIK3CD編碼[11],δ僅限于白細(xì)胞，其余的廣泛分布于各種細(xì)胞。PI3K具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶及磷脂酰肌醇激酶的活性，其活性的增加常與多種癌癥有關(guān)。

AKT亦稱為蛋白激酶B(PKB)，分為AKT1、AKT2、AKT3或PKBα,PKBβ,PKBγ3種亞型，Akt1分布于眾多組織中，Akt2主要分布在肌肉和脂肪細(xì)胞中，而Akt3在睪丸和大腦中表達(dá)，各亞型的功能可有重疊。Akt主要由三個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：PleckstrinHomology(PH)結(jié)構(gòu)域，中央激酶催化結(jié)構(gòu)域(CAT)和含有調(diào)節(jié)性疏水基序(HM)的C端延伸(EXT)。催化后兩者結(jié)構(gòu)域是PI3K信號(hào)下游Akt完全激活所必需的。PDK1(phosphoinositidedependentkinase-1)選擇性磷酸化Akt的CAT結(jié)構(gòu)域上的Thr(308)，而負(fù)責(zé)AktEXT結(jié)構(gòu)域上Ser(473)磷酸化的激酶仍然是未知的。因此，Akt上Ser(473)和Thr(308)殘基的磷酸化是其完全活化所必需的[12]。

mTOR是一種保守的絲氨酸-蘇氨酸激酶[13]，為AKT下游通路的主要靶點(diǎn)，能增加蛋白質(zhì)的生成，刺激細(xì)胞的關(guān)鍵過(guò)程[14]，是介導(dǎo)Ser/Thr蛋白激酶營(yíng)養(yǎng)依賴的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化[15]。mTOR作為細(xì)胞生長(zhǎng)的中央調(diào)節(jié)因子，通過(guò)與rictor或raptor兩個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)器結(jié)合形成不同的蛋白復(fù)合體：TORC1(mTOR/raptor復(fù)合體)和TORC2(mTOR/rictor復(fù)合體)[16]。mTORC1通過(guò)磷酸化核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)和翻譯真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP-1)等關(guān)鍵翻譯調(diào)控因子刺激蛋白質(zhì)合成從而支持細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，細(xì)胞代謝和血管生成[17]。mTORC2磷酸化Akt和SGK1，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，凋亡和細(xì)胞骨架組織[18]。在正常情況下，PI3K/AKT介導(dǎo)的TSC2的失活導(dǎo)致TSC1/TSC2蛋白復(fù)合物的蛋白酶體降解，從而mTOR激活，同樣PTEN功能的喪失、PI3K的突變或擴(kuò)增、Akt的擴(kuò)增以及Akt相關(guān)的mTOR-調(diào)控蛋白的失活或突變都亦可激活mTOR[16,19]。

總而言之，PI3K為信號(hào)通路的起始，在致癌細(xì)胞中可被激素、生長(zhǎng)因子及其他刺激因素激活從而產(chǎn)生信使PIP3，從而使失活的Akt經(jīng)歷構(gòu)象變化，Ser124 /Thr450和Thr308 /Ser473位點(diǎn)被連續(xù)磷酸化，導(dǎo)致Akt信號(hào)的激活，從而進(jìn)一步觸發(fā)mTOR的磷酸化[10]。當(dāng)細(xì)胞處于致癌狀態(tài)時(shí)，PI3K/AKT信號(hào)的增加，TSC1和TSC2蛋白介導(dǎo)的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)激活mTOR，TSC1和TSC2形成二聚體(TSC1 /TSC2)間接調(diào)節(jié)mTOR活性。當(dāng)上游信號(hào)被激活時(shí)，TSC1 /TSC2被AKT抑制，允許mTOR(mTORC1)激活。P70S6K1和mTOR復(fù)合物2(mTORC2)似乎作為負(fù)反饋機(jī)制來(lái)阻止AKT和其他蛋白質(zhì)在mTORC1上的活性，故PI3K/AKT活性增加，從而激活mTOR復(fù)合物1(mTORC1)磷酸化并降低P70S6K1-mTORC2的反饋活性。這些變化致線粒體過(guò)程失控，增加血管新生及核糖體生物合成以獲得更大的蛋白質(zhì)合成，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及血管生成[5,10]。

2 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路與胃癌

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞增殖和存活的驅(qū)動(dòng)器，涉及胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝、存活、轉(zhuǎn)移和對(duì)化學(xué)療法的抗性[20]。有研究表明，PI3K、AKT和mTOR在胃癌組織中異常表達(dá)且表達(dá)陽(yáng)性的患者更可能處于胃癌晚期，胃癌組織中磷酸化Akt水平高于周圍非腫瘤組織，且水平與腫瘤深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移階段顯著相關(guān)，預(yù)后差[21]。根據(jù)癌癥基因組圖譜研究，激活PI3K突變可能存在于Epstein-Barr病毒相關(guān)的胃癌。YingJ在胃切除術(shù)后I期至IV期的59個(gè)原發(fā)病灶樣品行免疫組化結(jié)果顯示陽(yáng)性PI3K、p-AKT和p-mTOR的百分比分別為49%，58%和56%[22]。Murakami[23]等研究發(fā)現(xiàn)癌組織中PI3K和AKT的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。SasakiT等研究表明AKT在胃癌發(fā)生和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，證實(shí)了AKT磷酸化、TERT表達(dá)與端粒酶活性之間的關(guān)聯(lián)，高水平pAKT或pAKT和hTERT水平高的患者的生存率更低，pAKT和pAKT/hTERT水平是胃癌可靠的預(yù)后因素。AKT有多種不同的功能，AKT1被認(rèn)為是促進(jìn)癌癥進(jìn)展的凋亡抑制劑。通過(guò)AKT催化的磷酸化使Bcl-2拮抗劑的細(xì)胞死亡，導(dǎo)致啟動(dòng)子從Bcl-2解離。AKT激活核因子κB，導(dǎo)致許多生存基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。AKT還通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子1依賴性和獨(dú)立機(jī)制增加上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)促進(jìn)血管生成。AKT是連接炎癥和腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵蛋白，AKT的表達(dá)和激活促進(jìn)胃癌發(fā)生，也是預(yù)測(cè)人胃腸癌轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物，故AKT可作為治療胃癌的有效分子靶點(diǎn)[24-25]。雷帕霉素(mTOR)調(diào)節(jié)許多致癌和代謝事件(包括自噬)的功能的關(guān)鍵點(diǎn)，mTOR抑制誘導(dǎo)分解代謝過(guò)程，其包括自噬和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。研究已表明哺乳動(dòng)物中mTOR的激活受PI3K/AKT激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控，或者通過(guò)降低一些蛋白激酶如p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)1 / 2和c-JunN端激酶(JNK)。mTOR的磷酸化促進(jìn)下游靶點(diǎn)如p70-S6激酶(p70S6K)和真核起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)多種細(xì)胞進(jìn)展[26]。細(xì)胞外基質(zhì)降解是癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的必要步驟?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)能降解細(xì)胞外基質(zhì)并破壞基底膜，尤其是MMP-2和MMP-9已經(jīng)證明涉及癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移。有研究表明人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞系中激活mTOR來(lái)增強(qiáng)MMP-2分泌促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。XiongJ等[20,27]證明激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移。mTOR是AKT下游重要靶點(diǎn)，我們猜測(cè)在胃癌中亦可通過(guò)激活mTOR來(lái)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

3 PI3K/mTOR雙重抑制劑與胃癌

由于胃癌起病較隱匿，我國(guó)約有40%的胃癌患者在確診時(shí)已為晚期，晚期胃癌患者的5年生存率僅為5%，傳統(tǒng)的化療藥物毒副作用大，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。隨著對(duì)胃癌PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的深入研究，分子靶向治療成為熱點(diǎn)，具有特異性高、毒性小、療效較好等優(yōu)勢(shì)。PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑分四類：PI3K抑制劑(LY294002，MK2206)、AKT抑制劑(MLN1117)、mTOR抑制劑(依托莫司，現(xiàn)唯一進(jìn)入晚期胃癌患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物)、PI3K/mTOR抑制劑(PF-04691502、VS-5584)。mTOR抑制劑未能改善晚期胃癌的GRANITE-1III期臨床試驗(yàn)的存活，可能是因?yàn)閙TOR抑制劑可通過(guò)負(fù)反饋激活PI3K/AKT和MAPK通路，減弱其抗癌作用，使單藥靶向抑制劑的療效有限。新的臨床研究表明同多靶點(diǎn)的聯(lián)合抑制可進(jìn)一步改善治療功效[22]。PI3K/mTOR雙重抑制劑通過(guò)結(jié)合這些酶的ATP結(jié)合裂解來(lái)抑制PI3K和下游mTOR激酶活性。相對(duì)于單一抑制劑，這些藥物有利于抑制mTORC1和mTOCR2以及所有PI3K的異構(gòu)體[28]。因此，為了發(fā)現(xiàn)低毒性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物,越來(lái)越多的PI3K/mTOR雙重抑制劑被研發(fā)，比如VS-5584、PF-04691502、PI103、NVPBEZ235等。

VS-5584，由SB2343更名而來(lái)，是一種低分子量的mTOR和PI3K雙重抑制劑，抑制PI3K和兩種mTOR復(fù)合物(mTORC1和mTORC2)的所有同種型，在體外對(duì)一組癌細(xì)胞系具有納摩爾抑制濃度，并且增加對(duì)帶有PIK3CA突變的細(xì)胞系的敏感性，并且還表現(xiàn)出有利的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征。VS5884在HER2過(guò)表達(dá)的胃癌異種移植物模型(NCIN87)和小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的抑制。并且在這些異種移植模型中也表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，吉非替尼是EGFR抑制劑(EGFRi)，目前正在進(jìn)行GC(GastricCancer)治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。由于這種藥物在胃許多癌細(xì)胞類型和在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示出了很好的抗腫瘤生長(zhǎng)效果，為胃癌異種移植模型中已被證明具有單一療法和聯(lián)合療法的功效，在包括胃癌在內(nèi)的患者早期臨床試驗(yàn)中的VS5884檢測(cè)提供了可靠的依據(jù)[22,28]。

費(fèi)德榮等[6]研究表明PF-04691502能夠抑制SGC-7901胃癌細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞停滯于G1期，PF-04691502能激活caspases的活性從而誘導(dǎo)SGC-7901細(xì)胞凋亡，這為PF-04691502應(yīng)用于胃癌的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

PI103是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性PI3K和mTOR抑制劑，對(duì)納摩爾濃度的p110和mTOR的不同同種型具有不同的敏感性。最近在5FU處理中評(píng)估了它在體外和體內(nèi)增強(qiáng)GC的抗腫瘤反應(yīng)的協(xié)同效應(yīng)。曾有研究表明PI103用于增強(qiáng)GC的5FU化療，使用5FU來(lái)治療GC患者時(shí)，由于這些患者的應(yīng)答率的變異性而表現(xiàn)出局限性。PI103與5FU的這種協(xié)同效應(yīng)還與PIK3CA突變和PI3K/Akt/mTOR途徑的下游效應(yīng)子和胸苷酸合酶(一種在vitr產(chǎn)生用于DNA合成的胸苷酸前體的酶)的減少有關(guān)。兩項(xiàng)臨床前研究評(píng)估了mTOR/PI3K抑制劑對(duì)胃癌細(xì)胞的體內(nèi)抗腫瘤活性。在異種移植小鼠模型中，BEZ235僅在NCI-N87異種移植物中顯示出顯著的劑量依賴性抗腫瘤反應(yīng)。在其他異種移植小鼠模型中，盡管mTOR/PI3K靶標(biāo)調(diào)節(jié)，但BEZ235不損害腫瘤生長(zhǎng)。在五個(gè)胃癌細(xì)胞系中的三個(gè)中鑒定了PI103增強(qiáng)的5-FU敏感性，并且PIK3CA突變被鑒定為用于預(yù)測(cè)協(xié)同作用的潛在有用的生物標(biāo)志物[29]。

NVPBEZ235是一種新型PI3K和mTOR雙重抑制劑，在納摩爾范圍內(nèi)具有抑制劑量，最開(kāi)始于乳腺癌的階段性試驗(yàn)。最近有項(xiàng)研究顯示，在NCIN87，AGS和SNU16GC細(xì)胞中，單用BEZ235或聯(lián)合nab-paclitaxel，體外PIK3CA突變狀態(tài)和體內(nèi)SNU16異種移植模型的抗腫瘤反應(yīng)增加。因此，隨著NVPBEZ235用于胃癌靶向治療的臨床前研究越來(lái)越多，NVPBEZ235可能成為用于胃癌等實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)的潛在候選藥物[28]。

4 總 結(jié)

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與胃癌的進(jìn)展關(guān)系十分密切，由于胃癌通路的復(fù)雜性，單一靶點(diǎn)抑制劑的療效尚欠佳，未來(lái)胃癌治療研究趨勢(shì)是針對(duì)通路的多靶點(diǎn)。目前，一些PI3K/mTOR雙重抑制劑正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗(yàn)研究，為胃癌患者特別是晚期胃癌患者帶來(lái)了新的曙光。我們應(yīng)進(jìn)一步深入研究PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路與胃癌的關(guān)系，爭(zhēng)取研發(fā)更多高效的多靶點(diǎn)藥物并探索合理的聯(lián)合用藥方案，努力為胃癌患者提供更加精確有效的個(gè)體化治療方案，大幅度提高胃癌患者的生活質(zhì)量。

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