田志良，秦春宏

肝纖維化由許多慢性損傷引起，逐步發(fā)展為肝硬化、肝癌，俗稱肝病三部曲。近年來(lái)研究[1]發(fā)現(xiàn),干預(yù)肝纖維化的進(jìn)程可以使得肝纖維化得到有效逆轉(zhuǎn)，因此早期發(fā)現(xiàn)肝纖維化對(duì)于預(yù)防肝硬化、肝癌極為重要。目前，肝組織穿刺活檢仍是診斷肝纖維化的標(biāo)準(zhǔn)方法[2]，但存在眾多缺點(diǎn)：如為有創(chuàng)檢查，存在并發(fā)癥多、取樣局限、難以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、病人抵觸、觀察者水平等缺點(diǎn)，限制了肝臟活檢在臨床工作中的發(fā)展[3]。近年來(lái)，隨著多種血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)的出現(xiàn)及影像技術(shù)的進(jìn)步，各種無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷方法用于臨床，顯著提高了肝纖維化的診斷率。現(xiàn)就近年來(lái)肝纖維化的診斷研究進(jìn)展綜述如下。

1 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)及血清數(shù)字模型

1.1 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 考慮到肝臟活組織檢查的局限性，必須引入一些可靠的非侵入性血清標(biāo)志物來(lái)代替肝臟組織活檢去診斷肝纖維化。理想的血清指標(biāo)需具有肝臟特異性、可以自由獲得、易于測(cè)量、不受炎癥影響、不受排泄影響、能夠識(shí)別纖維化階段，并與纖維發(fā)生和纖維分解的動(dòng)態(tài)變化相關(guān)聯(lián)[4]。目前世界上常用的肝纖維化血清標(biāo)志物分為直接和間接兩種,即間接指標(biāo)體現(xiàn)了肝臟功能的變化,而直接指標(biāo)則表現(xiàn)出細(xì)胞外基質(zhì)改變情況。前者包括血小板計(jì)數(shù)，凝血因子和轉(zhuǎn)氨酶等；后者包括III型前膠原(PIIINP)、α-2巨球蛋白(α2M)、透明質(zhì)酸(HA)、載脂蛋白A1、觸珠蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-1組織抑制劑(TIMP-1)等[5]，

1.2 肝纖維化血清數(shù)字模型 單一血清學(xué)指標(biāo)評(píng)估肝纖維化具有一定的局限性，因此組合血清學(xué)指標(biāo)的纖維化測(cè)定——肝纖維化數(shù)字模型應(yīng)運(yùn)而生。其數(shù)字模型主要有FibroTest、FibroSpectII、ELFG、Hepascore、Fibrometer等。FibroTest是通過(guò)檢測(cè)血清中觸珠蛋白、總膽紅素(TBil)、α-2巨球蛋白、載脂蛋白A1和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)，結(jié)合患者的性別和年齡，并根據(jù)FT公式計(jì)算出FT值，該值可反應(yīng)肝纖維化的進(jìn)程，顯著提高診斷的準(zhǔn)確性[6]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，隨著肝纖維化程度的加深，F(xiàn)T的檢測(cè)準(zhǔn)確率越高[7]。FibroSpectII診斷模型主要是檢測(cè)α2巨球蛋白、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP1)和透明質(zhì)酸(HA)[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)ibroSpectII診斷模型在用于診斷慢性丙肝肝纖維化的實(shí)驗(yàn)中，工作特征曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)0.879，可見(jiàn)其具有良好的診斷肝纖維化價(jià)值，同時(shí)文章還指出，如果結(jié)合谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板比指數(shù)(APRI)，ROC曲線的AUC顯著改善至0.931[9]。ELFG主要是檢測(cè)血清中：HA、PIIINP和TIMP1[4]；Hepascore需要測(cè)量血清間接膽紅素(IBil)、γGT活性、α-2巨球蛋白和HA水平[4]；而Fibrometer則需要檢測(cè)血小板、凝血酶原時(shí)間(PT)指數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、α-2巨球蛋白、透明質(zhì)酸(HA)和尿素[4]。肝纖維化血清數(shù)字模型在近幾年得到空前的發(fā)展，甚至有作者提出肝纖維化數(shù)字模型在特定的條件下可以代替肝組織活檢[10]。

2 超聲技術(shù)

超聲技術(shù)以其簡(jiǎn)單快捷、無(wú)創(chuàng)無(wú)損、無(wú)輻射、實(shí)時(shí)性和成本低等諸多特有優(yōu)勢(shì)，被許多研究者應(yīng)用于評(píng)價(jià)肝纖維化的研究中，隨著科技的發(fā)展，使得新技術(shù)可以在超聲設(shè)備上實(shí)現(xiàn)，超聲技術(shù)成為評(píng)價(jià)肝纖維化的研究熱點(diǎn)。

2.1 普通彩超 傳統(tǒng)超聲通過(guò)觀察肝臟形態(tài)學(xué)、結(jié)構(gòu)及實(shí)質(zhì)回聲的變化，可用于肝纖維化的定性診斷，當(dāng)然也可以通過(guò)觀察門(mén)靜脈系統(tǒng)的管徑、膽囊壁厚度、脾臟大小及腹水情況來(lái)間接反映肝纖維化程度。但是，傳統(tǒng)超聲對(duì)肝纖維化診斷的觀察指標(biāo)存在較大的主觀性，且缺乏特異性，因此不能單純依靠傳統(tǒng)超聲來(lái)評(píng)估肝纖維化程度[11]。

2.2 超聲瞬間彈性成像(Transientelastography，TE)TE技術(shù)主要是通過(guò)測(cè)定肝臟瞬時(shí)彈性圖譜來(lái)測(cè)量肝臟硬度值(liverstiffnessmeasurement，LSM)，進(jìn)而判斷肝臟纖維化的程度。所以敏感程度與被檢查的肝纖維化程度成正比，其肝纖維化越嚴(yán)重，檢測(cè)的診斷率就越高，有文獻(xiàn)報(bào)道TE擁有94.25%的準(zhǔn)確率[12]，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道其準(zhǔn)確率高于肝臟穿刺活檢，可以明顯減少肝臟穿刺，減輕患者的痛苦，而不影響肝纖維化的診斷，是目前最廣泛用于評(píng)估肝纖維化的影像學(xué)方法[13]，同時(shí)被我國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南推薦使用[14]。而Echosens公司研制的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)(FibroScan)是最早用于臨床的TE技術(shù)，檢測(cè)慢性肝炎患者的肝臟硬度值和評(píng)估肝纖維化進(jìn)展的有效性已得到臨床實(shí)踐的證實(shí)，且為各國(guó)相關(guān)臨床指南所推薦[15]。而我國(guó)自主研發(fā)的第三代FibroTouch也已開(kāi)始用于臨床，并取得了較滿意的效果[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道FibroTouch擁有和FibroScan相當(dāng)?shù)臋z測(cè)準(zhǔn)確率[16]。當(dāng)然，TE技術(shù)也有一定的制約因素，比如心衰、肋間隙過(guò)窄、肥胖、膽汁淤積、肝臟淤血、肝臟感染、肝萎縮、腹水、酗酒、進(jìn)食等將影響TE技術(shù)對(duì)肝臟硬度的檢測(cè)，進(jìn)而導(dǎo)致該技術(shù)對(duì)肝纖維化分級(jí)判斷的準(zhǔn)確性降低[13,17]。

2.3 實(shí)時(shí)彈性成像(RealTimeElastography，RTE)RTE是準(zhǔn)靜態(tài)(壓迫式)彈性成像技術(shù)，原理是檢測(cè)外在壓力(心臟搏動(dòng))使肝臟組織變形的程度，反應(yīng)的是肝臟的相對(duì)硬度，RTE用自相關(guān)法收集目標(biāo)區(qū)域內(nèi)部不同部位的位移信號(hào)并進(jìn)行整理，計(jì)算出肝臟組織的形變等級(jí)，再采用顏色編碼的形式成像，以所得成像中顏色分布的差異體現(xiàn)被檢測(cè)肝臟組織的硬度區(qū)別[18]。對(duì)比TE技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)，RTE測(cè)量的是肝臟的相對(duì)硬度，因此不易受急性炎癥的影響，并且能應(yīng)用于合并有腹水的患者，因此RTE可彌補(bǔ)TE的部分不足，擴(kuò)大彈性成像技術(shù)的使用范圍[18]。然而RTE的成像技術(shù)主要依靠病人自身心臟跳動(dòng)而產(chǎn)生彈性圖像，因此合并有心臟病變的患者不宜使用，同時(shí)若患者的心臟搏動(dòng)頻率，也使得RTE的結(jié)果受到一定的影響。

2.4 超聲脈沖輻射力成像(AcousticRadiationForceImpulseImaging，ARFI)ARFI是基于聲輻射力脈沖激勵(lì)組織內(nèi)產(chǎn)生剪切波的振動(dòng)性彈性成像技術(shù)，肝臟組織硬度越大，剪切波速度快；目前最常用于肝纖維化的檢測(cè)與評(píng)估，同時(shí)也用于非酒精性脂肪肝病的評(píng)估、腫瘤良惡性(肝癌、乳腺癌、甲狀腺癌等)的評(píng)估[11]。有文獻(xiàn)報(bào)道，ARFI彈性成像可以預(yù)測(cè)不同等級(jí)的肝纖維化，且具有較高的敏感性和特異性(早期的纖維化，87%的敏感性和87%特異性)[19]。也有作者認(rèn)為在評(píng)估肝纖維化方面，ARFI彈性成像比TE更準(zhǔn)確可靠，能比較準(zhǔn)確地反映組織硬度，且操作更為簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性和重復(fù)性都均較好[21]。然而ARFI也有不足之處，比如，對(duì)于高齡或身體條件欠佳的病人，成像結(jié)果及所測(cè)值的準(zhǔn)確性存在較大的偏差；而且實(shí)踐過(guò)程中易受腹腔氣體、高脂肪含量、粗血管跳動(dòng)等影響；受技術(shù)限制，ARFI的量程范圍也較TE要小[21]，所以限制了ARFI的廣泛應(yīng)用。

2.5 超聲剪切波彈性成像(ShearWaveElastography，SWE)SWE是一種基于剪切波技術(shù)的實(shí)時(shí)彈性成像，在臨床中的應(yīng)用范圍較廣，而更多的研究是用于肝臟纖維化的無(wú)創(chuàng)性定量評(píng)估。陳雪梅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，單純ARFI對(duì)于檢測(cè)肝纖維化的水平要好于SWE，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)ARFI、SWE聯(lián)合診斷肝纖維化程度的價(jià)值較單獨(dú)ARFI、SWE好。當(dāng)在臨床工作中，對(duì)于單用ARFI或SWE診斷肝纖維化結(jié)果不明確或?qū)Y(jié)果有所懷疑時(shí)，可以選擇兩者聯(lián)合，以提高對(duì)肝纖維化診斷的正確率。

3 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)(computed tomography，CT)

CT只有當(dāng)肝臟形態(tài)發(fā)生改變后才能診斷出肝纖維化，所以在早期診斷肝纖維化的應(yīng)用中缺乏實(shí)用價(jià)值。但是隨著CT技術(shù)的不斷發(fā)展，近年來(lái)研究的CT灌注成像(CTPerfusion，CTP)通過(guò)實(shí)時(shí)了解肝臟血供，間接反應(yīng)肝纖維化的程度[23]，在診斷肝纖維化的臨床工作中的占有一定的地位。然而，電離輻射、對(duì)比劑的使用量、灌注參數(shù)設(shè)置的重疊限制CTP在肝病中應(yīng)用[24]。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，CTP在診斷肝纖維化的應(yīng)用中不斷減少。

4 MRI技術(shù)磁共振成像技術(shù)(magnetic resonance imaging，MRI)

目前用于臨床診斷肝纖維化的磁共振技術(shù)包括磁共振彈力成像(MRE)與擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)，彭令榮[25]等通過(guò)對(duì)比兩者在慢性乙型病毒性肝炎(CBH)纖維化程度分級(jí)的價(jià)值發(fā)現(xiàn)，MRE比DWI的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度及AUC更高。然而，MRE較超聲彈性成像技術(shù)未表現(xiàn)出明顯的準(zhǔn)確性。

5 小 結(jié)

雖然各種無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷手段發(fā)展迅速，并取得不錯(cuò)的研究成果，但是就目前而言，肝組織活檢仍然是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而肝組織活檢的局限性很明顯，因此，靈活運(yùn)用目前已經(jīng)掌握的肝纖維化無(wú)創(chuàng)手段，明確肝組織穿刺活檢指征，顯得尤為重要。同時(shí)，在今后的臨床工作中，需研究探索更先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)，提高肝纖維化的檢測(cè)率，為早期阻斷肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展提供診斷依據(jù)。

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