劉 連 綜述,孫鴻燕 審校

（西南醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院,四川瀘州 646000）

多重耐藥菌(multi-drug resistant organism,MDRO)是指對(duì)3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥的細(xì)菌。近年來,隨著抗菌藥物濫用,多重耐藥菌甚至泛耐藥菌檢測(cè)率顯著上升。常見的革蘭陰性MDRO包括耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、多重耐藥肺炎克雷伯菌、多重耐藥銅綠假單胞菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌等；革蘭陽(yáng)性MDRO主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、多重耐藥凝固酶陰性葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌等[1]。細(xì)菌耐藥分為固有耐藥和獲得性耐藥兩大類,固有耐藥主要由基因突變、染色體缺失等原因引起,獲得性耐藥的產(chǎn)生與抗菌藥物濫用相關(guān)[2]。

醫(yī)院感染是指住院病人在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染,包括在住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染,但不包括入院前已開始或者入院時(shí)已處于潛伏期的感染。ICU是危重患者搶救和治療的重點(diǎn)部門,醫(yī)院感染率比普通病房患者高5～10倍[3]。暴發(fā)性MDRO醫(yī)院感染主要來源于ICU,原因?yàn)镮CU患者多為老年患者,各器官功能退行性改變,免疫功能低下,定植菌易位或菌群失調(diào),且大量使用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素及碳青霉烯類抗生素,其它感染危險(xiǎn)因素還包括侵襲性操作增加、病區(qū)環(huán)境及醫(yī)療設(shè)備未消毒到位,醫(yī)護(hù)人員存在手衛(wèi)生依從性差且防控意識(shí)薄弱的問題[4]。MDRO耐藥與感染嚴(yán)重性日趨凸顯。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(CDC)報(bào)道,美國(guó)的醫(yī)療重癥監(jiān)護(hù)病房MDRO感覺率達(dá)到了41.7%,其中多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染占58.3%；每年約有2.3萬(wàn)人死于MDRO感染,社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失超過35億美元,且MDRO感染導(dǎo)致抗菌藥物治療效果下降,延長(zhǎng)患者住院時(shí)間,且可造成暴發(fā)流行、患者死亡[5]。目前MDRO院內(nèi)感染防控現(xiàn)狀分為幾大類：①主動(dòng)監(jiān)測(cè)培養(yǎng)(active surveillance cultures,ASCs)；②去定植(Decolonization),包括選擇性消化道去污(selective digestive tract decontamination,SDD)和選擇性口咽去污(selective oropharyngeal decontamination,SOD)；③環(huán)境清潔(environmental cleaning,EC)；④手衛(wèi)生(hand hygiene,HH)；⑤接觸隔離(contact isolation,CI)；⑥抗菌藥物管理(antimicrobial stewardship programs,ASPs)

1 主動(dòng)監(jiān)測(cè)培養(yǎng)(active surveillance cultures,ASCs)

傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)多重耐藥菌的方法,如單純的生物學(xué)觀察、一份一份病例地抽查、患者送檢標(biāo)本陽(yáng)性結(jié)果的記錄以及追蹤觀察等,不能適應(yīng)目前MDRO感染種類增多的新形勢(shì)[6]。ASCs是指醫(yī)院感染管理部門確定重點(diǎn)MDRO種類后,主動(dòng)開展MDRO目標(biāo)性監(jiān)測(cè),建立監(jiān)測(cè)組織體系,明確分工職責(zé),規(guī)范目標(biāo)性監(jiān)測(cè)程序,加強(qiáng)多學(xué)科的合作,尤其是微生物室、臨床部門和感染控制部門之間的合作,以預(yù)防和控制MDRO感染[7]。Holzmann-Pazgal等[8]的研究發(fā)現(xiàn)ASCs可減少M(fèi)RSA在ICU中傳播,德國(guó)和國(guó)際指南推薦入院時(shí)MRSA潛在陽(yáng)性患者ASCs。West等[9]的研究發(fā)現(xiàn)ASCs可以為防止醫(yī)院內(nèi)MRSA感染節(jié)約1545762美元。荷蘭鹿特丹伊拉茲馬斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心[10]實(shí)施5年對(duì)MRSA感染實(shí)施主動(dòng)篩查,控制了MRSA感染暴發(fā)。Karchmer TB[11]的研究表明ASCs產(chǎn)生的成本比ICU爆發(fā)性多重耐藥菌感染產(chǎn)生的醫(yī)療成本(1306600美元)小19到27倍。由此可見：ASCs對(duì)防控,MDRO感染有明顯的臨床效果,然而目前國(guó)內(nèi)存在MDRO感染監(jiān)測(cè)定義和判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,標(biāo)本送檢不規(guī)范,缺乏對(duì)MDRO醫(yī)院感染防控措施的依從性監(jiān)測(cè)等問題。馬文暉等[12]采用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)直接收集、統(tǒng)計(jì)及反饋醫(yī)院感染病例監(jiān)測(cè)資料,提高了報(bào)告的及時(shí)性和準(zhǔn)確性,實(shí)現(xiàn)MDRO感染的實(shí)時(shí)監(jiān)控,改變了傳統(tǒng)的監(jiān)測(cè)模式,提高了工作效率。喻曉芬等[13]在分析數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的基礎(chǔ)上,對(duì)醫(yī)院信息系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行理解、準(zhǔn)備、挖掘,并在手術(shù)室醫(yī)院感染管理領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估與應(yīng)用,均取得了良好的監(jiān)測(cè)效果。

2 去定植(Decolonization)

開放的上呼吸道病原體定植和呼吸道MDRO感染有因果關(guān)系。局部抗菌藥物預(yù)防是預(yù)防ICU MDRO感染的一種非常有效的策略。去定植包括SDD和SOD,是對(duì)攜帶某特定MDRO的患者,口咽局部預(yù)防性地應(yīng)用非吸收性抗生素,清除其攜帶的病原體,以減少交叉?zhèn)鞑14]。外用非吸收性抗生素選擇性消化道去污染已被證實(shí)可預(yù)防機(jī)械通氣患者醫(yī)院感染,在歐洲已被廣泛使用[15],各前瞻性RCT實(shí)驗(yàn)用的藥物各不相同：包括使用給氣管切開的患者給予慶大霉素[16],或使用多粘菌素、妥布霉素、兩性霉素B[17]以清除口咽部定植菌以及口服腸道抗生素劑,或者使用多粘菌素B、硫酸新霉素、鹽酸萬(wàn)古霉素[18],或者妥布霉素、硫酸粘菌素、兩性霉素B[19]等。C Camus等[20]在法國(guó)的研究還證實(shí)：局部給藥多粘菌素+妥布霉素和氯己定洗浴+鼻莫匹羅星使獲得性MDRO感染大幅減少。美國(guó)密歇根安娜堡退伍軍人事務(wù)處擴(kuò)展護(hù)理中心和美國(guó)辛辛那提基督醫(yī)院均用鼻莫匹羅星軟膏減少了定植感染[21]。泰國(guó)曼谷三級(jí)護(hù)理大學(xué)醫(yī)院和荷蘭阿姆斯特丹醫(yī)學(xué)中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析表明：2%洗必泰溶液口腔消毒是預(yù)防機(jī)械通氣患者VAP的一種安全有效的方法[22]。然而,法國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的研究表明：選擇性消化道去污并不能改善ICU機(jī)械通氣患者的存活率,盡管這大大增加了他們的護(hù)理費(fèi)用。同時(shí)，Cerra FB等[23]的研究也證明了：選擇性腸道凈化(諾氟沙星+制霉菌素)可降低外科ICU患者的院內(nèi)感染和住院時(shí)間,但不能降低器官功能衰竭的發(fā)生率或死亡率。Korinek AM等[24]的研究表明：由于一些抗生素的成本高昂,而SDD或SOD作用有限,因此這種技術(shù)應(yīng)該只在特定的人群中使用。

3 環(huán)境清潔(environmental cleaning,EC)

大量研究證實(shí),患者周圍環(huán)境表面會(huì)被耐萬(wàn)古霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等MFRO污染。良好的環(huán)境清潔衛(wèi)生對(duì)預(yù)防MDRO感染與蔓延有重要意義。通過加強(qiáng)對(duì)ICU內(nèi)環(huán)境清潔的監(jiān)測(cè)與干預(yù),有效改進(jìn)環(huán)境衛(wèi)生清潔質(zhì)量,可有效防控MDRO感染[25]。因此在MDRO預(yù)控工作中,環(huán)境的清潔消毒至關(guān)重要。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明：ICU高頻接觸表面,如床單元、床旁物品、窗簾等,即使采用含氯消毒劑進(jìn)行兩次終末消毒,仍然有52%的MDRO檢出率,常規(guī)的環(huán)境清潔并未達(dá)到期待的消滅MDRO的效果[26]。因此全球各醫(yī)院均在積極開展有效ICU環(huán)境清潔的研究,美國(guó)休斯敦圣安東尼奧軍事醫(yī)療中心的研究證明：便攜式脈沖氙紫外線消毒可以有效減少M(fèi)DRO,特別是革蘭氏陰性桿菌引起的感染[27]。兩個(gè)老年醫(yī)學(xué)病房的一項(xiàng)交叉研究則表明次氯酸鈉消毒劑清洗比用中性洗滌劑更能降低艱難梭菌感染[28]。《美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)報(bào)》的研究表明:使用2%或4%洗必泰葡萄糖酸鹽清潔環(huán)境與普通清潔布和/或肥皂和水進(jìn)行比較,MDRO明顯減少[29]。有學(xué)者推薦使用過氧化氫蒸汽技術(shù),但作為一種在醫(yī)療環(huán)境中凈化環(huán)境的方法值得進(jìn)一步評(píng)價(jià)[30].Philip C等[31]還建議應(yīng)該使用一種新的目標(biāo)化合物來客觀評(píng)估各種衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的清潔/消毒活動(dòng)。我國(guó)尚晨陽(yáng)等[32]多位學(xué)者用ATP生物熒光法對(duì)ICU環(huán)境物體表面衛(wèi)生清潔質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測(cè),使環(huán)境衛(wèi)生清潔質(zhì)量保持在較高的水平,有效防控了ICU多重耐藥菌醫(yī)院感染。

4 手衛(wèi)生(hand hygiene,HH)

手衛(wèi)生為醫(yī)務(wù)人員洗手、衛(wèi)生手消毒和外科手消毒的總稱。醫(yī)務(wù)人員雙手細(xì)菌種類、數(shù)量均遠(yuǎn)高于普通人群,手衛(wèi)生因此成為切斷感染途徑進(jìn)而控制醫(yī)院感染最簡(jiǎn)單、最重要的方法。馬里蘭醫(yī)學(xué)中心2001至2006年研究數(shù)據(jù)表明：由于醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生做得不到位而導(dǎo)致MDRO感染率增至31%[33],Doebbeling BN等[34]的一項(xiàng)前瞻性多交叉試驗(yàn)證明有效洗手可以大大預(yù)防高危地區(qū)的MDRO感染。衛(wèi)生部于2008年6月頒發(fā)了《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于加強(qiáng)MDRO醫(yī)院感染控制工作的通知》,把醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生列為重要的控制措施之一。但遺憾的是我國(guó)醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生執(zhí)行率約為40%～70%,且不同地區(qū)、不同規(guī)模、不同專業(yè)人員、不同指征手衛(wèi)生依從性存在較大差別[33]。針對(duì)這一嚴(yán)峻問題,全球各醫(yī)院均在開展提高手衛(wèi)生依從性的活動(dòng)與科研。澳大利亞新南威爾士各地的公立醫(yī)院、比利時(shí)多個(gè)醫(yī)院、美國(guó)波士頓塔夫醫(yī)療中心等均開展了“干凈的手拯救生命”手衛(wèi)生運(yùn)動(dòng)[34]。研究表明：多模式干預(yù)策略可提高ICU手衛(wèi)生依從性,內(nèi)容包括教育、海報(bào)宣傳、口頭提醒、手衛(wèi)生劑產(chǎn)品的易得性等[35]。英國(guó)威爾士的一項(xiàng)研究表明：除了對(duì)手衛(wèi)生的宣傳、教育和提倡,高效的手部清潔劑也相當(dāng)重要[36]。Mathai AS等[37]的研究證明了70%乙醇和10%聚維酮碘可能是最有效的去除鮑曼不動(dòng)桿菌的清洗劑。布里斯班皇家婦女醫(yī)院ICU則使用了三氯生,使手衛(wèi)生的有效性大大提高,抗生素處方和MDRO醫(yī)院感染率均有所降低[38]。

5 接觸隔離(Contact Isolation,CI)

接觸隔離是指接觸MDRO感染/定植患者或可能受到污染的環(huán)境物體表面時(shí),給予單間隔離或同種MDRO菌感染的患者的集中隔離等,以防止MDRO通過直接或間接接觸患者及患者周圍環(huán)境而流行傳播[39]。單間隔離是首選的接觸隔離措施,當(dāng)單間隔離不能實(shí)現(xiàn)時(shí),可將同種MDRO感染患者集中隔離。盡管有Zahar JR等[40]的研究認(rèn)為接觸隔離與一些醫(yī)療差錯(cuò)和不良事件的增加相關(guān),如低血糖或高血糖、血栓栓塞、出血、多重耐藥菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)。Cooper BS等[41]的文獻(xiàn)綜述表明醫(yī)院管理MRSA的隔離措施是總體來說是非常有效的,即使在流行爆發(fā)環(huán)境下也能減少M(fèi)RSA感染。法國(guó)貝桑松大學(xué)醫(yī)院、英國(guó)格拉斯哥三級(jí)醫(yī)院的研究以及Ben-Abraham R等[42]的研究也表明隔離室大大減少ICU醫(yī)院感染的發(fā)生率。Jernigan JA等[43]發(fā)現(xiàn),新生兒ICU的接觸隔離可使MRSA醫(yī)院傳播的風(fēng)險(xiǎn)減少16倍。然而不是所有MDRO患者都能實(shí)現(xiàn)單間隔離,目前我國(guó)ICU單間病房少,主要用于嚴(yán)重MDRO感染患者的接觸隔離。國(guó)外同樣存在醫(yī)療資源的匱乏而導(dǎo)致不能及時(shí)有效地隔離MDRO感染患者的情況,德國(guó)ICU醫(yī)院感染監(jiān)控系統(tǒng)的數(shù)據(jù)表明,34.4%的德國(guó)ICU MRSA感染未隔離[44]。

6 抗菌藥物管理(AntimicrobialStewardshipPrograms,ASPs)

抗菌藥物濫用是MDRO感染的根本因素。Cai Y等[45]回顧了2 084種抗生素療程,其中24%例使用不當(dāng),美羅培南最常見(31%),不恰當(dāng)使用的最常見的原因是錯(cuò)誤的選擇(51%)和錯(cuò)誤的持續(xù)時(shí)間(21.4%)。多項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究表明：ASPs是優(yōu)化抗菌藥物使用所需的核心元素之一,實(shí)施ASPs后,抗菌藥物消耗量減少了39.5%,限制抗菌藥物的使用減少了26.6%,使用廣譜抗生素和碳青霉烯類,整體抗菌成本,和住院時(shí)間都有所下降[46]。泰國(guó)的ASPs干預(yù)包括教育,抗菌譜的介紹,控制抗生素處方,干預(yù)后抗生素處方率下降了24%,抗生素使用不當(dāng)?shù)陌l(fā)生率顯著降低(42%～20%),持續(xù)抗生素使用減少,使三代頭孢菌素的耐藥率均顯著降低,使用頭孢唑啉和氟喹諾酮類藥物增加,MDRO感染的發(fā)生率顯著降低,節(jié)省總費(fèi)用超過32231美元[47]。新加坡綜合醫(yī)院研究了ASPs對(duì)病人安全的影響,結(jié)果表明,ASPs干預(yù)并不能改變患者死亡率,但在醫(yī)生拒絕ASPs干預(yù)的患者中,MDRO感染相關(guān)再入院率和14 d內(nèi)再感染率較高。因此,ASPs可安全地減少患者ICU住院時(shí)間[48]。同時(shí)在日本國(guó)立病院機(jī)構(gòu)栃木縣醫(yī)學(xué)中心,日本大阪大學(xué)醫(yī)院、臺(tái)灣彰化基督教醫(yī)院、臺(tái)灣社區(qū)公共教學(xué)醫(yī)院、香港伊麗莎白女王醫(yī)院以及在新加坡的一所三級(jí)醫(yī)院實(shí)施則采用多學(xué)科的ASPs,結(jié)果表明：多學(xué)科合作的ASPs導(dǎo)致更短的抗生素使用時(shí)間,而不會(huì)危及患者的安全[49]。澳大利亞墨爾本的一所三級(jí)轉(zhuǎn)診教學(xué)醫(yī)院、韓國(guó)750張床位的大學(xué)醫(yī)院、臺(tái)灣的一家大型醫(yī)學(xué)中心實(shí)施了電子ASPs-在醫(yī)院環(huán)境中使用計(jì)算機(jī)輔助抗菌系統(tǒng)減少了廣譜抗生素的使用,增加了廣譜青霉素的使用,并觀察到金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林敏感性增加,銅綠假單孢菌對(duì)多種抗生素的敏感性增加[50]。

以上六大措施均有系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析已證明抗菌藥物管理的有效性和可行性,除以上防控措施外,還有減少和改良侵襲性操作、教育、主動(dòng)報(bào)告、合理配置護(hù)理人員等措施,但這些措施缺乏足夠的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或高質(zhì)量前瞻性的研究。同時(shí),國(guó)外防控與國(guó)內(nèi)防控有諸多不同,國(guó)外防控重視以上六大方面的前瞻性、多中心研究。我國(guó)則從法律層面制定了MDRO感染相關(guān)的報(bào)告、防控制制度和規(guī)范的消毒隔離制度,全國(guó)多家醫(yī)院實(shí)行了多部門合作,但抗菌藥物的管理長(zhǎng)期不足,抗菌藥物應(yīng)用極不規(guī)范,可能與各醫(yī)院注重經(jīng)濟(jì)效益等原因相關(guān),且我國(guó)的多學(xué)科合作機(jī)制有效性有待提高,建議對(duì)存在的這些問題提出持續(xù)性改進(jìn)意見[51]。針對(duì)我國(guó)防控制度不健全、醫(yī)務(wù)人員對(duì)MDRO認(rèn)知不足、防控知識(shí)掌握不全面、消毒隔離不到位、手衛(wèi)生執(zhí)行力低、抗生素濫用等情況,各種先進(jìn)的管理體系未成達(dá)到一致的標(biāo)準(zhǔn),較分散單一，在研究方面,國(guó)內(nèi)高質(zhì)量的前瞻性、多中心研究做得不足,多屬于回顧性調(diào)查或病例對(duì)照研究,但多家醫(yī)院均開展并應(yīng)用了先進(jìn)的管理體系。薛海榮等[52]建立了的MDRO感染防控?zé)o縫隙管理系統(tǒng)。黃學(xué)忠等[53]應(yīng)用了PDCA循環(huán)法(計(jì)劃-實(shí)施-檢查-處理)來管理MDRO醫(yī)院感染防控中的薄弱環(huán)節(jié)。黃樂群等[54]采取個(gè)案追蹤法,即采取國(guó)際醫(yī)療認(rèn)證聯(lián)合委員會(huì)(Joint Commission International,JCI)評(píng)估醫(yī)院質(zhì)量過程中采用的追蹤方法學(xué),沿患者診療環(huán)節(jié)全程追蹤。王虹等[55]學(xué)者積極推行了多學(xué)科合作MDRO管理模式。李鳳容等[56]則實(shí)行精細(xì)化管理模式,朱穎霞等[57]采用標(biāo)準(zhǔn)化護(hù)理培訓(xùn)模式、關(guān)口前移管理模式。袁海燕等[58]觀察應(yīng)用了知信行模式,馬媛等[59]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用品管圈管理方法。都曉燕[60]采取綜合干預(yù)措施,何旗群等[61]在實(shí)施醫(yī)院感染三級(jí)管理體系基礎(chǔ)上,加強(qiáng)ICU臨床感染管理小組一級(jí)管理。李梅玲等[62]實(shí)施組合式降階梯集束化防控措施。四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科中心ICU設(shè)計(jì)了《多重耐藥危急值報(bào)告登記本》[63]。劉敏等[64]成立多重耐藥菌感控專職小組。榮麗娟[65]探討了持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)(Continuous Quality Improvement,CQI)方法。李嬌等[66]構(gòu)建醫(yī)院感染logistic回歸模型,對(duì)ICU患者發(fā)生MDRO醫(yī)院感染的概率進(jìn)行估計(jì),提前進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)。盡管這些綜合措施的共同特點(diǎn)是缺乏高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或前瞻性多中心的RCT實(shí)驗(yàn)的證據(jù),未對(duì)納入的措施進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。一系列措施的綜合組成過程缺少足夠的循證支持且沒有應(yīng)用循證證據(jù)分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià),但這些先進(jìn)的管理方法均證明可在一定程度上降低ICU MDRO感染率。因此大可鼓勵(lì)我國(guó)醫(yī)務(wù)人員在MDRO的防控管理上大膽創(chuàng)新,開發(fā)應(yīng)用多種先進(jìn)的管理體系,同時(shí)開展大樣本前瞻性多中心的RCT研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。同時(shí),應(yīng)根據(jù)我國(guó)醫(yī)院感染防控工作的發(fā)展歷史、國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀,以及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)綜合評(píng)估結(jié)果進(jìn)行調(diào)整和改進(jìn)。

7 結(jié) 語(yǔ)

多重耐藥菌院內(nèi)感染危險(xiǎn)因素眾多[67-68],目前全球防控現(xiàn)狀仍不容樂觀。世界各地均在采取一些干預(yù)措施以控制多重耐藥菌的感染。國(guó)外已有多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和高質(zhì)量的前瞻性多中心研究在開展,在國(guó)內(nèi)目前還缺乏前瞻性的研究,多為各種先進(jìn)護(hù)理模式的嘗試,也取得了一定的效果,期待我國(guó)能開展更多高質(zhì)量、前瞻性、多中心的干預(yù)研究以控制多重耐藥菌的感染。