張德綢，王廷帆綜述，葛建華審校

（西南醫(yī)科大學(xué)：1附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦內(nèi)科；2附屬醫(yī)院骨與關(guān)節(jié)外科，四川瀘州 646000）

骨肉瘤（Osteosarcoma）在原發(fā)性惡性骨腫瘤中最常見(jiàn)，發(fā)病率約2～3/100萬(wàn)/年，而15歲～19歲青少年高達(dá)到8-11/100萬(wàn)/年，占實(shí)體性腫瘤20%以上，男:女約1.4∶1[1]。骨肉瘤起源于間葉組織，惡性程度強(qiáng)，長(zhǎng)骨干骺端由于血運(yùn)豐富，最為好發(fā)，臨床上以股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端最為多見(jiàn)，其次多見(jiàn)肱骨近端，常見(jiàn)的肺轉(zhuǎn)移通過(guò)血行轉(zhuǎn)移的發(fā)生率達(dá)85%以上且進(jìn)展迅速[2]。早期的醫(yī)學(xué)發(fā)展限制，骨肉瘤的截肢保命為主流，5年生存率僅約20%，但肢體離斷后殘肢外觀及功能影響大，造成患者心理傷害。隨著醫(yī)療科學(xué)及技術(shù)的飛速發(fā)展，骨肉瘤保肢治療成為可能，并逐漸在臨床取代大部分的截肢術(shù)，保肢治療達(dá)到80%以上，5年總體生存率提到65%～70%[3]。新輔助化療及生物醫(yī)學(xué)治療技術(shù)的發(fā)展也為骨肉瘤的治療開(kāi)辟新道路、帶來(lái)新希望。本文針對(duì)骨肉瘤治療的臨床治療及研究進(jìn)展綜述如下。

1 化 療

1.1 骨肉瘤化療的發(fā)展

骨肉瘤的化療始于20世紀(jì)60年代，Evans最早將絲裂霉素C用于治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，1963年Sullivan等報(bào)道苯丙氨酸氮芥對(duì)骨肉瘤有一定療效，1968年美國(guó)學(xué)者Andson用長(zhǎng)春新堿、放線菌素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療骨肉瘤，獲取一定療效，1972年報(bào)道阿霉素、甲氨喋呤和四氫葉酸治療骨肉瘤的臨床病例，開(kāi)啟骨肉瘤化療的歷史先河。

1.2 骨肉瘤化療現(xiàn)狀。

1.2.1 化療藥物選擇

多柔比星、甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺，號(hào)稱骨肉瘤化療的“四大經(jīng)典”藥物。多柔比星是最早臨床使用化療藥物，療效肯定，其致命的副作用是心臟毒性；表柔比星的心臟毒性明顯降低，臨床上有學(xué)者將其聯(lián)合順鉑和異環(huán)磷酰胺治療骨肉瘤，但表柔比星和多柔比星的研究結(jié)果并未證實(shí)其應(yīng)有的優(yōu)勢(shì)，故不推薦用于骨肉瘤的常規(guī)化療[4]。大劑量甲氨蝶呤的療效確切，但需人體藥物濃度檢測(cè)，術(shù)后單獨(dú)甲氨蝶呤治療生存率40%，聯(lián)合用藥則可將生存率提至65%～75%，甚至有學(xué)者建議采用甲氨蝶呤治療作為評(píng)估預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一[5]。順鉑是1965年美國(guó)科學(xué)家B.Rosenborg等[6]首次研究報(bào)道，抑制癌細(xì)胞DNA的復(fù)制、破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)為其主要機(jī)制，后期被廣泛應(yīng)用于臨床，并且局部治療效果確切，但腎毒性、聽(tīng)神經(jīng)毒性及骨髓抑制等副作用明顯，有學(xué)者嘗試用卡鉑替代順鉑，減少副作用，但其臨床療效卻明顯不如順鉑。異環(huán)磷酰胺治療骨肉瘤的臨床療效確切，并且聯(lián)合用藥可提高骨肉瘤的治療效果，目前基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)仍在研究、探索及論證中，藥物種類、劑量及配伍副作用的疊加等都是關(guān)注的焦點(diǎn)，但目的是提高療效、提高生存率及生存質(zhì)量、降低治療副作用給人體帶來(lái)的傷害等[7-8]。

自70年代年新輔助化療的問(wèn)世以來(lái)已廣泛應(yīng)用于臨床，依據(jù)不同的劑量、配伍及順序等，臨床上可以衍生多種化療方案[6]。臨床應(yīng)用有：①T方案（T4/T5、T7、T10、T12、T19），依據(jù)術(shù)前化療敏感度與化療后TNR（tumor necrosis rate）指標(biāo)修正或更改化療方案;②Bacci方案（IOR/OS2、IOR/OS3、IOR/OS4），術(shù)前甲氨蝶呤靜脈滴注，48 h后阿霉素滴注，根據(jù)TNR調(diào)整，動(dòng)、靜脈聯(lián)合給藥可提高病人的保肢率及5年生存率;③COSS方案，順鉑靜脈滴注，增加瘤體局部用藥，提高患者保肢率及生存率;④TIOS方案，術(shù)前順鉑靜脈滴注，術(shù)后再用大劑量甲氨蝶呤靜脈滴注，可明顯提高患者臨床療效。最有效的評(píng)價(jià)是保肢成功率、TNR、患者生存時(shí)間及生存率率、患者生存質(zhì)量等。

1.2.2 化療藥物的毒副反應(yīng)

化療藥物的毒副作用不容忽視，肝腎功能損害、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)等[9]。臨床上使用大劑量化療藥物，需注意水化、堿化尿液。針對(duì)大劑量化療藥物的骨髓抑制，可自體骨髓或造血干細(xì)胞移植用以改善患者預(yù)后，當(dāng)然骨髓移植雖可解決骨髓抑制，但大劑量化療藥物對(duì)肝、腎等多臟器的毒性如何解除，仍有待研究的進(jìn)一步深入探索。

2 放 療

骨肉瘤細(xì)胞對(duì)于放療相對(duì)耐受，臨床上僅瘤體無(wú)法完全切除病人，高劑量放療有用一定作用，術(shù)前、術(shù)后給予輔助放療處理，并選擇高能量射線放療，也能取得較好的臨床療效[10-11]。由于放療對(duì)骨肉瘤的敏感性相對(duì)較差，臨床上多建議用于減輕患者的疼痛和應(yīng)用于無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)的患者[12]。

3 基因治療

將目的基因插入到個(gè)體的細(xì)胞或組織，達(dá)到治療或預(yù)防個(gè)體疾病的一種生物醫(yī)學(xué)方法，即“基因治療”，這種技術(shù)不是用傳統(tǒng)的藥物或手術(shù)作為手段，其應(yīng)用前景及價(jià)值無(wú)法估量，但目前大多仍處于科研基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，僅少部分應(yīng)用于臨床觀察。針對(duì)骨肉瘤治療可能開(kāi)展的基因治療方法，主要包含：①反義基因治療：指通過(guò)構(gòu)建反義核酸技術(shù)阻斷骨肉瘤相關(guān)癌基因或細(xì)胞因子表達(dá)，抑制瘤體生長(zhǎng)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。有反義DNA、反義RNA和核酶。反義基因不僅能抑制癌基因及突變抑癌基因的過(guò)表達(dá)，還能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[13];②抑癌基因治療：通過(guò)正常腫瘤細(xì)胞的抑制基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療作用。目前嘗試的腫瘤抑制基因有p16、p53、p21和Rb，諸多還是處于科研階段[14];③自殺基因治療：遺傳學(xué)中細(xì)胞通過(guò)凋亡殺死自己，以此為理論基礎(chǔ)，在腫瘤細(xì)胞中插入一種自殺基因，通過(guò)激活啟動(dòng)自殺程序，選擇性攻擊腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的醫(yī)學(xué)策略。目前兩大研究熱點(diǎn)是胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶和單純皰疹病毒/丙氧鳥(niǎo)苷。理想的自殺基因在健康的器官不大量表達(dá)，能被“藥物”明確與有效催化等，很顯然研究合適的自殺基因及其誘導(dǎo)策略選擇是關(guān)鍵和重中之重[15-16];④聯(lián)合基因治療：聯(lián)合基因治療起源于血液惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤基因組的不穩(wěn)定是其一個(gè)重要標(biāo)志，應(yīng)用不同目的基因之間的協(xié)同效應(yīng)，針對(duì)惡性腫瘤不同基因靶位進(jìn)行攻擊或調(diào)控，尋找最佳的腫瘤治療新模式[17]。目前研究最多的是自殺基因與細(xì)胞因子的聯(lián)合治療，既避免單個(gè)基因的缺陷，又能增強(qiáng)療效，當(dāng)然，大部分工作仍處于科研階段，很多基因治療缺乏特異性靶向，如何更好地實(shí)現(xiàn)基因特異性調(diào)控，提高載體的靶向性和轉(zhuǎn)染率，實(shí)現(xiàn)基因聯(lián)合治療等諸多問(wèn)題，還有待進(jìn)一步深入探索。

4 免疫治療

骨肉瘤的腫瘤細(xì)胞可憑借復(fù)雜的逃逸機(jī)制免除機(jī)體免疫殺傷，以患者正常細(xì)胞與惡性細(xì)胞間的抗原差異為基本理論導(dǎo)向，針對(duì)該瘤細(xì)胞免疫機(jī)制，研究其特有的免疫治療方法，也稱生物療法，一直被認(rèn)為是癌癥患者一種特定和有效的方法，特別對(duì)晚期、轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性骨肉瘤提供新的有效的治療方法。惡性腫瘤細(xì)胞的免疫原性低，不能提供足夠的免疫信號(hào)給機(jī)體免疫系統(tǒng)，如果把免疫原相關(guān)分子導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞并使其表達(dá)，增強(qiáng)瘤細(xì)胞的免疫原性，可對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫刺激，激活體內(nèi)CTL（cytotoxic lymphocyte）細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗腫瘤作用，達(dá)到治療的目的[18]。目前體外研究較多有IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18。

骨肉瘤的免疫治療包括非特異免疫治療、特異性免疫治療、過(guò)繼免疫治療和導(dǎo)向治療等，但主要包括兩方面：增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫識(shí)別能力和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能。通過(guò)激發(fā)、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答能力，抑制腫瘤的增長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能。自然殺傷細(xì)胞及T細(xì)胞活性增強(qiáng)必然會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成影響，對(duì)術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)防作用[19]?；谧罱鼘?duì)骨肉瘤的生物學(xué)和免疫學(xué)的深入了解，利用人體的免疫系統(tǒng)，特別是通過(guò)ATCT來(lái)加強(qiáng)骨原性肉瘤的治療，成為一個(gè)越來(lái)越有吸引力的選擇和研究熱點(diǎn)[20-21]。

5 分子靶向治療

分子靶向治療是用具有高選擇性及高親和性的小分子藥物或單克隆抗體，特異性地針對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的不同階段的變化，干擾腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的特定的目標(biāo)分子從而阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而不是簡(jiǎn)單地干擾所有快速分裂的細(xì)胞，這是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)[22]。

目前靶向治療的焦點(diǎn)是HER2（human epidermal growth factor receptor 2），HER2的高表達(dá)與骨肉瘤生存率降低相關(guān)，HER2單克隆抗體曲妥單抗可以提高HER2陽(yáng)性患者的生存率[23]。目前對(duì)骨肉瘤分子靶點(diǎn)的研究也成為一大熱點(diǎn)，Geller等[24]利用放射免疫療進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)記靶點(diǎn)治療，療效確切，表明IGF2R可能是治療骨肉瘤的一新的治療靶點(diǎn)。Li等[25]對(duì)骨肉瘤靶點(diǎn)lncRNAs也進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)的研究意思及靶點(diǎn)生物治療的開(kāi)闊研究前景。

6 手術(shù)治療

隨著化療、免疫治療等療效的不斷提高、手術(shù)技術(shù)的快速進(jìn)步，影像學(xué)的飛速發(fā)展等多學(xué)科的共同繁榮，骨肉瘤保肢手術(shù)日趨成熟，已成為骨肉瘤外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。骨肉瘤保肢適應(yīng)癥[1-3]：Enneking分期I A-ⅡA、化療敏感的ⅡB，主要神經(jīng)血管未累及；全身情況和局部軟組織條件良好，手術(shù)能達(dá)到邊界根治性或廣泛性切除；有良好的重建技術(shù)與條件，重建肢體的功能優(yōu)于或不低于截肢后安裝假肢；無(wú)轉(zhuǎn)移灶或單發(fā)轉(zhuǎn)移灶經(jīng)全身化療后可以廣泛切除治愈者；患者要求保肢，并有良好是依從性。手術(shù)目的是挽救生命的同時(shí)盡可能保留患肢功能，當(dāng)然需要有高層次的基礎(chǔ)設(shè)施：豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科及腫瘤科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)，良好的組織移植庫(kù)、血庫(kù)和血液制品設(shè)施，完備的重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施等[26]。

6.1 原發(fā)病灶的切除

骨肉瘤原發(fā)病灶的完整、徹底切除，是避免復(fù)發(fā)的決定性條件。切除包括腫瘤骨及周圍一切病理改變的組織，切除平面以骨肉瘤兩端5 cm～7 cm，術(shù)前可以結(jié)合X片、MRI及骨掃描等確定手術(shù)切除平面及范圍。因此手術(shù)切除邊界是骨肉瘤手術(shù)治療的重點(diǎn)，也是保肢手術(shù)的關(guān)鍵，未徹底切除病灶，患者局部復(fù)發(fā)達(dá)1/4，甚至更高[27]。

6.2 肢體重建技術(shù)

骨肉瘤手術(shù)切除病灶后會(huì)遺留較多的骨及軟組織缺損，如何進(jìn)行修復(fù)重建，是臨床醫(yī)師面臨的又一挑戰(zhàn)。目前常用方法：①關(guān)節(jié)融合術(shù)：是一種簡(jiǎn)單、有效方法之一。減輕患處疼痛、穩(wěn)定肢體關(guān)節(jié)，但關(guān)節(jié)喪失功能，當(dāng)今社會(huì)個(gè)體要求及生活質(zhì)量不斷提高，目前該治療方法應(yīng)用較少;②骨移植：有自體骨移植、異體骨移植。前者可取自體腓骨、鎖骨等，必要時(shí)連帶血管或其他組織結(jié)構(gòu)一起對(duì)缺損區(qū)域進(jìn)行修復(fù)重建；異體骨目前臨床比較有價(jià)值的是同種異體結(jié)構(gòu)性骨移植，提供移植骨局部骨結(jié)構(gòu)完整性，但需要有骨庫(kù)基礎(chǔ)條件方可實(shí)施[28]。臨床上自體骨聯(lián)合異體骨移植，也取得較好的療效;③瘤段骨滅活：瘤段骨切除后，酒精、微波、蒸餾水等方法滅活，再用于重建骨缺損，手術(shù)操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低、骨組織匹配度好等優(yōu)點(diǎn)[29]，但骨不愈合及病理性骨折等一定程度上限制臨床推廣使用;④Masquelet膜誘導(dǎo)技術(shù)：在臨床治療骨感染及慢性骨髓炎應(yīng)用較多，該技術(shù)較為成熟，為瘤段切除骨缺損區(qū)域通過(guò)膜誘導(dǎo)成骨提供可能，與當(dāng)今人工假體技術(shù)相結(jié)合，有望在今后科研或臨床中出成果[30];⑤腫瘤假體：人工假體優(yōu)良材質(zhì)、個(gè)性化設(shè)計(jì)及3D打印技術(shù)的飛速發(fā)展，為臨床治療骨肉瘤切除后骨及關(guān)節(jié)缺損患者提供全新機(jī)遇，術(shù)前規(guī)劃切取范圍、CT數(shù)據(jù)輸入、數(shù)字化模擬、個(gè)性化3D打印產(chǎn)品、消毒及配送等一系列規(guī)范流程已經(jīng)在臨床運(yùn)用，假體置換最大優(yōu)點(diǎn)：早期穩(wěn)定、早期活動(dòng)和早期承重，即刻恢復(fù)患肢功能，對(duì)髖和膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)最為明顯，并發(fā)癥少，當(dāng)然仍然存在遠(yuǎn)期假體松動(dòng)及感染等問(wèn)題[31-32]。⑥旋轉(zhuǎn)成形術(shù)：主要用于兒童膝關(guān)節(jié)干骺端病變，踝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)180°，功能相當(dāng)于膝下截肢，由于外觀差、患者心理負(fù)擔(dān)重，目前臨床極少運(yùn)用。

6.3 肺部轉(zhuǎn)移灶的處理。

骨肉瘤血行轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)部位為肺，所以骨肉瘤患者術(shù)后隨訪胸部影像學(xué)檢查極其重要。一旦發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差，生存率遠(yuǎn)低。但即便如此，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移患者，目前仍主張手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)前、術(shù)后同樣需要常規(guī)化療[33]。手術(shù)指征：①原發(fā)灶已切除或可以一并切除，②僅見(jiàn)肺轉(zhuǎn)移，③影像學(xué)提示轉(zhuǎn)移灶大小較一致，④患者一般情況允許，可耐受手術(shù)。發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移的5年生存率19%～30%，雖然臨床治療骨肉瘤的科學(xué)研究及臨床方法的不斷革新與發(fā)展，但近些年來(lái)，臨床治療骨肉瘤的生存率及復(fù)發(fā)后的生存率并沒(méi)有太大的提高[3]。Okiror等[34]研究報(bào)道即使發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，有手術(shù)條件仍建議做肺部轉(zhuǎn)移病灶切除，安全和有效，可以提高患者生存率及生存質(zhì)量，但該術(shù)后再發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。

7 骨肉瘤治療的展望

骨肉瘤篩查率低，臨床有部分患者就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移等，治療困難、病死率高，針對(duì)惡性腫瘤的標(biāo)記物篩查缺少相應(yīng)有效研究。盡管骨肉瘤的治療取得了巨大的進(jìn)展，但治療中仍然存在諸多關(guān)鍵問(wèn)題，如復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨腫瘤缺乏有效靶向治療藥物等。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，針對(duì)腫瘤基因的研究逐漸增多，免疫治療、基因治療、分子靶向治療為骨肉瘤的治療提供更多機(jī)會(huì)及可能,不同治療方法的最佳組合及策略也是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，相信不久的將來(lái)，骨肉瘤會(huì)被攻克。