楊 林 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

男性和女性體內腫瘤的生長環(huán)境是不同的。最近2篇在《Cancer Research》上發(fā)表的文章提示腫瘤的發(fā)病率、進展、分子表型和對治療的反應在不同性別中存在顯著差異(LOPES-RAMOS CM,KUIJJER ML,OGINO S,et al.Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism，2018，78(19):5538-5547; ARNOLD AP,DISTECHE CM.Sexual Inequality in the Cancer Cell，2018,78(19):5504-5505)。LOPES-RAMOS及其同事綜合了轉錄因子對基因調控，蛋白質-蛋白質相互作用網(wǎng)絡和轉錄組分析等信息，獲得了一個很有意義的結果：確定基因調控中的性別差異有助于預測結腸癌的臨床預后。值得注意的是，轉錄因子靶向基因與藥物代謝通路密切相關，可預測化療婦女的生存率，但無法預測男性化療生存率。LI及其同事發(fā)現(xiàn)了體細胞突變的模式存在性別差異，包括點突變和拷貝數(shù)變化，與多種類型的癌癥相關，這可能與DNA錯配修復中的性別偏倚及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(LI C,HAIDER S，SHIAH Y-I，et al.Sex difference in cancer driver genes and biomarkers,Canur Res,2018,In press.)。這種性別偏倚的突變負荷在不同腫瘤類型之間存在差異，在某些情況下導致單一性別的特定基因失活。這兩項研究證實了癌癥類型的全基因組存在顯著的性別差異。

如果要理解這些腫瘤的性別差異的關鍵在于找出性別差異的原因，而且這將有助于優(yōu)化性別相關的治療，揭示可能的保護性或者有害的性別因子，并提出新的治療策略。盡管一些腫瘤的性別差異源于高度性別化的環(huán)境(職業(yè)、吸毒等)，這使得男性和女性暴露于不同的疾病風險，但還可以尋找在細胞內關鍵的性別差異，從而降低腫瘤生長的可能性。性激素是主導性別差異的原因，但在這篇文章中，作者更關注細胞內基因組中的性別差異。

在兩性中超過95%的人類基因組是相同的，但是男性和女性的細胞在性染色體上的基因量是不同的。較大的X染色體(X)和較小的Y染色體(Y)是從祖先的一對常染色體進化而來。在一個常染色體上獲得了一個優(yōu)勢基因——睪丸決定基因proto-Y，在幾億年的時間里引發(fā)了一系列戲劇性的進化，將其與其姐妹染色體proto-X區(qū)分開來。除了與男性特異性功能相關的基因，Y染色體逐漸失去了大部分基因。因此，在X染色體上，基因數(shù)量的優(yōu)勢是腫瘤性別差異的一個主要原因，因為一些X基因可以控制細胞功能基因網(wǎng)絡中的某個關鍵節(jié)點。為了減少整個基因組在性別之間的不平衡，在進化過程中補償機制啟動，包括X滅活，隨機關閉每個XX細胞中的一個X染色體，以及從兩個性別的X染色體中選擇性基因表達上調以匹配二倍體常染色體基因的表達水平。常染色體也可以調整其表達模式和基因內容，以適應在XX和XY細胞中正常工作。這些基因組中的劑量調整將使XX和XY細胞更相似，但仍有幾個固有的、不平等的基因影響包括癌癥在內的疾病過程。

對于某些基因來說，性別偏差的表達受它們所在Y或X染色體上的影響。如果這些基因中的任何一個是腫瘤發(fā)生通路的組成部分，它們可能導致癌癥發(fā)病率和治療反應的性別偏差。首先，Y基因僅在男性中發(fā)現(xiàn)，盡管這些基因中的多數(shù)是睪丸特異性的，但某些基因也在其他細胞類型中表達。其次，位于X染色體上的致癌基因或腫瘤抑制基因的突變在男性中占優(yōu)勢，而女性則受到一些保護，特別是當突變等位基因受到隨機X失活時。第三，X失活是選擇性的和不完整的，大約25%的人X基因逃避失活，因此從XX細胞中的兩個等位基因同時表達，因此它們在女性中的表達通常高于男性?！澳[瘤抑制因子X-失活逃避”(EXITS)，基因的雙等位基因表達可以解釋一些女性癌癥發(fā)病率的降低。第四，X滅活似乎溢出到假常染色體區(qū)域，因此該區(qū)域中基因的表達在女性中低于男性。除了X和Y基因的這些直接影響導致的性別差異外，其他一些更微妙的性別偏差也可能會起到作用。

兩種性別基因表達平衡的不斷進化，導致表型的性別均衡，掩蓋了細胞機制的性別偏差。平衡可能是由選擇壓力驅動的，該選擇壓力確保化學計量的X：A比例在男性、女性的相似性，使得XX和XY細胞均在適當?shù)募毎δ艿南薅葍裙ぷ鳌５魏伪硇偷男詣e均等僅僅是可能的，因為XX和XY細胞各自執(zhí)行不同的功能，即，用不同的分子機制來調整其基因組的差異。XX細胞必須調整其基因組/表觀基因組系統(tǒng)，使之可以與XY細胞以不同的方式正常工作。這使得性別平衡是暫時的，因為細胞環(huán)境中的任何擾動(例如由年齡、環(huán)境毒素和產(chǎn)生腫瘤的突變引起)可以影響這一平衡，導致疾病的性別差異，而這在健康細胞中不存在。

脆弱和多變的男女平衡可能會受到各種因素的干擾。最主要的是表觀遺傳的變化，破壞了劑量補償機制(例如X失活)。在一些腫瘤中觀察到X連鎖基因的異常再激活，并且血細胞中長非編碼RNA，Xist的消除，導致血液腫瘤?？截悢?shù)變化，例如X或Y染色體的丟失，一個腫瘤中常見的與年齡相關的異常，在兩種性別中對核結構和異染色區(qū)的改變是不同的。X或Y染色體上或相互作用的常染色體上的片段的任何重復/缺失，在兩性中對致癌基因通路平衡的破壞是不同的，結果導致腫瘤進展的性別差異。有趣的是一組劑量敏感的X/Y基因對，它們保留了相似的功能，即使它們是獨立進化的。這些基因通常具有作為RNA剪接和翻譯的轉錄因子和調節(jié)因子的基本功能，其中一些是經(jīng)常在腫瘤中突變的EXITS基因?；蚪M中性別不平等的潛在影響是Lopes-Ramos及其同事發(fā)現(xiàn)的，結腸癌在兩性中具有相似的轉錄譜，但當測量轉錄因子對轉錄因子的影響時會出現(xiàn)性別差異。轉錄因子結合模式中的性別差異可以反映性別特異性平衡器的顯著性，這些平衡器通過細胞的腫瘤轉化而失去平衡。

特定的基因通路受到性染色體的不平衡效應及其平衡作用的彈性加載，因此，任何對這些途徑的破壞都會引發(fā)性別偏差的細胞反應。近年來，對性別偏倚因子靶向的基因和基因組區(qū)域的理解迅速提高。新的研究揭示了關于組織和單細胞類型基因表達中性別偏倚的主要結論和細節(jié)，并且出現(xiàn)劑量敏感基因的特征，這些基因需要平衡在XX和XY細胞中正常工作。我們知道一些重要的組蛋白修飾的X基因，如KDM5C和KDM6A(又名UTX)，可逃避失活，因此在XX中比XY細胞表達更高，相比Y伴侶基因(KDM5D和KDM5D和UTY)。這些組蛋白修飾物的靶標是全基因組的，但在不同類型的正常組織和腫瘤中是可發(fā)現(xiàn)的。結合特定基因中激素反應元素的知識，這些信息將有助于建立我們對性別組的認識，這是對生物體內多種組織中基因網(wǎng)絡的性別偏倚效應的總和。

點評：某些腫瘤在不同性別之間是存在差異的，之前的研究認為這是因為男性和女性所處的環(huán)境、職業(yè)以及性激素等的不同造成的，但本研究認為腫瘤在細胞層面是存在性別差異的，這種差異的基礎在于性染色體的不同，例如X和Y染色體的在基因數(shù)量、表觀遺傳學上存在不同。