郭琰 朱渝 孫琳 祁雪 萬雪夢 劉小榮

兒童由于免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)生血行播散的風險高，容易進展為嚴重的肺外結(jié)核。北京兒童醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)顯示，1212例住院兒童結(jié)核病患者中肺外結(jié)核占54.0%，其中以結(jié)核性腦膜炎最為常見[1]。而泌尿系統(tǒng)結(jié)核在兒童結(jié)核病患者中的比例較低，據(jù)文獻報道泌尿系統(tǒng)結(jié)核占兒童肺外結(jié)核不足5%[1-2]。由于兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)核起病隱匿、早期癥狀不典型，往往難以早期診斷；此外，尿沉渣和尿液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)的陽性率低，導(dǎo)致該病的確診率更低。目前，國內(nèi)外對兒童泌尿系統(tǒng)結(jié)核的研究報道較少。筆者對2009—2014年期間北京兒童醫(yī)院和四川大學(xué)華西第二醫(yī)院收治的腎結(jié)核患兒的臨床資料進行回顧性分析，以期為兒童結(jié)核病的臨床診治提供一定的幫助。

資料和方法

1.研究對象：搜集 2009年1月至2014年12月于北京兒童醫(yī)院和四川大學(xué)華西第二醫(yī)院住院治療且最終診斷為腎結(jié)核的14例患兒，對患兒的臨床資料進行回顧性分析。一般資料包括住院日期、性別、年齡、現(xiàn)住址、籍貫、首診日期、確診日期等；臨床相關(guān)資料包括現(xiàn)病史、臨床表現(xiàn)、出院診斷、治療藥物、治療效果、卡介苗接種史、卡痕、結(jié)核病接觸史、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗結(jié)果、γ干擾素釋放試驗(IGRA)結(jié)果、出現(xiàn)臨床癥狀至就診時間、出現(xiàn)臨床癥狀至確診時間、影像學(xué)檢查結(jié)果、尿液、痰液或胃液抗酸染色涂片及培養(yǎng)等。

2.診斷標準：參考《諸福棠實用兒科學(xué)》(第8版)[3]，以尿沉渣或尿液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性者為確診標準。臨床診斷腎結(jié)核患兒依據(jù)：(1)具有泌尿系統(tǒng)炎癥相關(guān)的臨床癥狀和體征；(2)PPD試驗或IGRA陽性；(3)既往有結(jié)核病病史或并發(fā)其他部位的活動性結(jié)核??；(4)出現(xiàn)血尿、膿尿或蛋白尿等尿液改變；(5)影像學(xué)檢查陽性發(fā)現(xiàn)。按照上述結(jié)果進行綜合判斷，臨床資料不全者未納入分析。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 19.0軟件進行分析。計量資料經(jīng)檢驗均為偏態(tài)分布，采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”表示。

結(jié) 果

1.一般資料：14例腎結(jié)核患兒，男10例，女4例；年齡范圍為2個月至14歲，年齡[M(Q1，Q3)]為9.5(9.3，12.7)歲；其中9例年齡>6歲。單純腎結(jié)核3例，年齡均>9歲，同時并發(fā)肺結(jié)核和其他部位肺外結(jié)核者10例，腎結(jié)核并發(fā)肺結(jié)核者1例；左腎結(jié)核2例，右腎結(jié)核2例，雙腎結(jié)核10例；12例患兒接種了卡介苗，5例具有明確的結(jié)核病密切接觸史；11例來自農(nóng)村，3例來自城市。

2.臨床特點：14例患兒自出現(xiàn)癥狀至來院就診時間的間隔[M(Q1，Q3)]為2.0(1.0，7.0)個月，其中11例患兒出現(xiàn)癥狀5個月內(nèi)來院就診，3例患兒出現(xiàn)癥狀至來院就診時間間隔為1～4年。就診前14例患兒均于當?shù)蒯t(yī)院進行過診治，院外分別診斷為：5例臨床診斷為肺結(jié)核，2例診斷為肺外結(jié)核，2例診斷為腎結(jié)核；3例診斷為肺炎、2例診斷為泌尿系感染，并分別給予抗生素治療。2例患兒分別于1年前和4年前診斷為腎結(jié)核，經(jīng)抗結(jié)核藥物治療效果不佳，行腎切除術(shù)?；純鹤猿霈F(xiàn)癥狀至明確診斷并給予抗結(jié)核藥物治療時間為0.5個月至3.5年，病程[M(Q1，Q3)]為2.0(0.6，3.0)個月。

14例患兒入院時，臨床癥狀以低熱最為常見(11例)；出現(xiàn)咳嗽胸悶等呼吸系癥狀者5例，出現(xiàn)盜汗、納差、體質(zhì)量下降者3例；出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染癥狀者5例，其中3例患兒出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿道刺激征表現(xiàn)，3例存在肉眼血尿，腰痛1例；2例有腎區(qū)叩痛。

11例患兒進行了抗酸染色涂片檢查，4例陽性，包括胃液陽性2例、痰液陽性1例、尿液陽性1例。10例患兒進行了PPD試驗，9例為陽性，其中，硬結(jié)平均直徑為10～15 mm者8例，>20 mm者1例。1例患兒硬結(jié)平均直徑為4 mm， 1周后仍可見色素沉著。6例行結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)的患兒，檢測結(jié)果均為陽性。尿常規(guī)檢查顯示，5例患兒尿液潛血陽性，5例患兒尿蛋白陽性。腎功能檢查顯示，尿素氮均正常；肌酐>84 μmol/L者1例，尿酸>416 μmol/L者1例。

12例患兒行腎臟B超，其中2例行腎盂造影檢查。發(fā)現(xiàn)腎盂積液4例、輸尿管擴張1例，腎實質(zhì)回聲增強3例，腎實質(zhì)損傷4例，囊性膿腫樣改變者2例，腎髓質(zhì)發(fā)現(xiàn)鈣化者4例。其中，病史4年的1例患兒腹部B超檢查顯示同時存在膀胱病變，顯示膀胱壁增厚，呈豎立狀。

3.治療及預(yù)后：4例于北京兒童醫(yī)院和四川大學(xué)華西第二醫(yī)院就診前已診斷結(jié)核病的患兒，院外給予抗結(jié)核藥物治療(具體方案劑量不詳)；10例患兒住院確診腎結(jié)核并給予抗結(jié)核藥物治療，其中8例采用異煙肼(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起頓服)、利福平(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起頓服)、吡嗪酰胺(20～30 mg·kg-1·d-1，分3次服用)三聯(lián)治療方案，2例采用異煙肼(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起頓服)、利福平(10～15 mg·kg-1·d-1，晨起頓服)、吡嗪酰胺(20～30 mg·kg-1·d-1，分3次服用)、乙胺丁醇(15 mg·kg-1·d-1，晨起頓服)四聯(lián)治療。14例患兒中2例患兒行腎切除術(shù)。14例患兒均經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)至當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

討 論

泌尿系統(tǒng)結(jié)核起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，很少出現(xiàn)典型的結(jié)核中毒癥狀，早期往往難以發(fā)現(xiàn)，進而導(dǎo)致病情延誤。本研究中14例腎結(jié)核患者臨床癥狀以低熱最為常見，而結(jié)核中毒癥狀、泌尿系統(tǒng)感染癥狀并不典型。納入患兒從發(fā)病到確診的病程為2.0(0.6，3.0)個月，在確診前多于當?shù)蒯t(yī)院就診，5例因考慮肺炎或泌尿系感染給予抗生素治療；最嚴重的1例單純腎結(jié)核患兒因肉眼血尿誤診為泌尿系統(tǒng)感染進行抗感染治療3年，治療效果不佳、病情反復(fù)發(fā)作，多次就醫(yī)未見其他部位病變，直至腎臟B超顯示出現(xiàn)腎實質(zhì)及腎盂腎盞不同程度破壞、膀胱形態(tài)改變才確診腎結(jié)核。腎結(jié)核患者最先受侵犯的部位是腎皮質(zhì)，隨后逐步侵犯至髓質(zhì)。病灶擴大、融合，發(fā)生干酪樣壞死及空洞后，可在腎乳頭處破潰入腎盞與腎盂，進而蔓延至輸尿管和膀胱時，可出現(xiàn)尿急、尿頻、尿痛等膀胱炎癥狀，或因血塊、干酪樣物質(zhì)等阻塞輸尿管出現(xiàn)腰部疼痛等癥狀。因此，單純腎結(jié)核患兒往往在出現(xiàn)尿急、尿頻、尿痛等癥狀后就診，早期癥狀較輕時容易被忽視。周南和沈穎[5]報告的泌尿內(nèi)科收治的5例腎結(jié)核患兒中4例以尿急、尿頻、尿痛就診，無發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等癥狀。而并發(fā)肺結(jié)核或其他肺外結(jié)核患兒往往因發(fā)熱、咳嗽等其他系統(tǒng)疾病癥狀就診。兒童腎結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型且復(fù)雜多樣，在缺乏有效的實驗室檢查手段或者臨床醫(yī)師認識不足時，往往導(dǎo)致診斷的延誤。此外，本次研究的14例患兒中，尿常規(guī)檢查顯示5例患兒尿液潛血陽性，5例患兒尿蛋白陽性。雖然肺結(jié)核患兒中并發(fā)腎結(jié)核的比例較低，如果疑似結(jié)核病患兒出現(xiàn)尿急、尿頻、尿痛、血尿等泌尿系癥狀或者尿常規(guī)出現(xiàn)異常且抗感染治療無效時，需考慮腎結(jié)核的可能，以早期明確診斷。由于未經(jīng)治療的腎結(jié)核可逐步進展侵襲和破壞雙側(cè)腎臟[6]，威脅患兒生命，因此加強兒童腎結(jié)核的早期診斷十分重要。

腎結(jié)核是泌尿系統(tǒng)結(jié)核最為常見的類型，本研究納入的14例腎結(jié)核患兒以雙腎病變?yōu)橹?。腎結(jié)核多由原發(fā)病灶血行播散而來，是肺結(jié)核的晚期并發(fā)癥。腎結(jié)核多為全身播散性結(jié)核病的一部分，單獨感染者少見。本組患兒中單純腎結(jié)核3例，同時并發(fā)肺結(jié)核和其他部位的肺外結(jié)核者10例，腎結(jié)核并發(fā)肺結(jié)核1例。研究顯示，腎結(jié)核多發(fā)現(xiàn)于原發(fā)感染后的6～10年[7]，因此，多發(fā)于學(xué)齡期兒童和青少年。周南和沈穎[5]報告的5例腎結(jié)核患兒平均年齡為10歲；Nerli等[4]報道的17例泌尿系統(tǒng)結(jié)核患兒的平均年齡為11歲。本研究納入患兒年齡為9.5(9.3，12.7)歲，其中9例年齡>6歲，3例單純腎結(jié)核患兒年齡均>9歲，由此可見單純的腎結(jié)核可能多見于年長兒童。

由于臨床癥狀不典型，實驗室檢查成為了臨床診斷腎結(jié)核的重要方法。尿沉渣及尿培養(yǎng)檢出結(jié)核分枝桿菌是診斷的金標準，但是其陽性率較低。本研究中尿液抗酸染色涂片陽性患兒僅1例。目前，關(guān)于兒童腎結(jié)核的研究顯示尿液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性率均較低[5,8]。周南和沈穎[5]報告的5例腎結(jié)核患兒培養(yǎng)均為陰性，涂片抗酸染色陽性率約為31%。1例腎結(jié)核患兒的病例報告也顯示其尿培養(yǎng)或涂片抗酸染色結(jié)果均為陰性[8]。為克服傳統(tǒng)病原學(xué)檢測方法的缺陷，分子生物學(xué)檢測技術(shù)越來越多的應(yīng)用于臨床診斷。由于其檢測敏感度更高，更加適合含菌量少的標本，因此，更加適合兒童結(jié)核病的診斷。同時，新頒布的《WS 196—2017 結(jié)核病分類》和《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》標準[9-10]中，也將分子生物學(xué)檢查陽性作為結(jié)核病確診的依據(jù)。由于尿液采樣更為方便，具有無創(chuàng)性，因此，尿液作為兒童結(jié)核病的診斷標本具有非常大的潛力。已有研究評價了一系列分子生物學(xué)新方法在結(jié)核病患兒尿液檢測中的準確性。Samuel 等[11]認為由于GeneXpert MTB/RIF方法診斷腎結(jié)核的敏感度和特異度分別為69.09%和100.00%，因此，采用晨起第1份尿液標本進行檢測可有效替代痰涂片鏡檢，并能有效提高檢出率。LaCourse等[12]發(fā)現(xiàn)胃液或痰液GeneXpert MTB/RIF方法診斷低年齡兒童結(jié)核病的敏感度為60%；采用糞便檢測的敏感度為63%。尿液游離DNA(cfDNA)作為一項近年來發(fā)展起來的新技術(shù)，也逐漸應(yīng)用于成人結(jié)核病的診斷，但目前該方法在肺結(jié)核和肺外結(jié)核診斷的準確性差異較大，不同研究報道的敏感度在29%～79%之間[13]。但目前關(guān)于上述方法在兒童腎結(jié)核診斷的應(yīng)用價值仍然需要大樣本量的驗證。此外，本研究納入患兒的就診時間為2009—2014年，這期間北京兒童醫(yī)院和四川大學(xué)華西第二醫(yī)院均未開展兒童結(jié)核病的分子生物學(xué)檢測，故該部分患兒無相關(guān)檢測數(shù)據(jù)。后續(xù)筆者將對分子生物學(xué)方法在兒童泌尿系結(jié)核診斷中的應(yīng)用進行評價，以輔助指導(dǎo)臨床早期診斷。

免疫學(xué)方法在兒童結(jié)核病診斷中也具有一定的臨床應(yīng)用價值。本研究中6例行IGRA檢測的患兒均為陽性。Meta分析研究顯示，在結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)確診的結(jié)核病患兒中，IGRA檢測的敏感度為88%，具有較好的診斷效能[14]。《WS 196—2017 結(jié)核病分類》和《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》標準[9-10]中，也提出將該方法用于兒童結(jié)核病的輔助診斷。但由于該方法檢測的標本為外周靜脈血，無法準確區(qū)分肺結(jié)核和肺外結(jié)核。因此，IGRA檢測陽性患兒如存在結(jié)核病疑似癥狀時應(yīng)考慮結(jié)核病可能，并需要結(jié)合泌尿系統(tǒng)癥狀、體征或其他檢查以明確是否存在泌尿系統(tǒng)感染的可能。

影像學(xué)檢查結(jié)果對診斷腎結(jié)核有很大的指導(dǎo)意義。輕癥者X線靜脈腎盂造影和腎臟B超僅見腎盞呈蟲蝕狀缺損，病情進展可見腎盂不規(guī)則擴大，腎盞移位，輸尿管增大扭曲、僵直等形態(tài)。當輸尿管和膀胱因黏膜潰瘍和纖維性變出現(xiàn)管口狹窄和膀胱痙攣時，均可致尿液回流，影像學(xué)檢查可見腎盂積液等表現(xiàn)[3]。本研究14例患兒中，除2例在收入院時已診斷腎結(jié)核外，其余12例均為行B超檢查、其中2例行腎盂造影發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)改變，進而診斷腎結(jié)核。其中病史4年的1例患兒同時存在膀胱病變，顯示膀胱壁增厚，呈豎立狀。由此可見，對結(jié)核病患兒應(yīng)高度重視腹部或泌尿系B超的檢查，其對于早期檢出腎結(jié)核具有非常重要的意義。

世界衛(wèi)生組織(WHO)于2010年出版的Rapidadvice:treatmentoftuberculosisinchildren[15]中，未對結(jié)核病類型進行細化，僅對結(jié)核性腦膜炎和骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療方案進行了說明。針對除結(jié)核性腦膜炎及骨結(jié)核外的其他肺外結(jié)核，2014年WHO發(fā)布的Guidancefornationaltuberculosisprogrammesonthemanagementoftuberculosisinchildren[16]中，推薦的敏感兒童結(jié)核病治療方案主要為2個月強化期異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯(lián)用藥，加4個月鞏固期異煙肼和利福平的維持治療。但由于兒童是一個處于生長發(fā)育期的個體，不同年齡兒童對藥物的代謝能力存在差異。給予同樣劑量的情況下，小年齡兒童的血藥濃度低于年長兒，且兒童的病情更為復(fù)雜，往往并發(fā)肺外結(jié)核，因此治療上應(yīng)更為謹慎，并需要定期監(jiān)測藥物不良反應(yīng)和療效。由于本研究納入的14例患兒經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后均轉(zhuǎn)至當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，筆者未再進行后續(xù)隨訪。因此，對于患兒的最終治療療程和治療效果未進行隨訪調(diào)查，這也是本研究的局限性。

綜上所述，兒童腎結(jié)核起病隱匿，難以早期診斷，往往造成病情的延誤；影像學(xué)和實驗室檢查對于早期診斷疾病具有重要意義；當結(jié)核病患兒出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀或者尿常規(guī)出現(xiàn)異常且抗感染治療無效時，需考慮腎結(jié)核的可能，并及早檢查以明確診斷。